Improving the screening method for preeclampsia among pregnant women

• Fatima В. Kazanchi
• Margarita D. Andreeva

Abstract

The aim of the study by determining the correlation links between qualitative and quantitative predictors of preeclampsia (PE), to develop a mathematical model of forecasting.

Material and methods. A prospective study of the correlation links between 1^st group (n=44) of pregnant women at high risk of developing PE and 2^nd (n=45), which included pregnant women at low risk of developing PE. The study of correlation links between linear features. The general reproductive history was studied, the body mass index was calculated, and the concentration ratio of Placenta Growth Factor (PLGF) receptor to vascular endothelial Growth Factor 1 (VEGFR1) was determined, which was performed from weeks 11 to 13 and from weeks 20 to 22 of gestation. The presence of protein in urine was determined in a single serving on a Belur analyzer with reagent (pyrogallol red).

Results. Correlations between quantitative and qualitative features in both groups were considered. In 1^st group, a correlation was found between age and progesterone support before 34 weeks of pregnancy (r=0.39), a history of PE and height (r=0.38), and a negative correlation between proteinuria during pregnancy and the presence of VEGFR1 in the I trimester (r=-0.46). In 2^nd group, a correlation was established between the presence of gestational diabetes mellitus and the presence of VEGFR1 in the first trimester (r=0.32), a history of PE and VEGFR1 in the II trimester (r=0.31), VEGFR1 in the II trimester and the administration of aspirin before 13 weeks of pregnancy (r=0.36), and between overweight and thyroid disorders (r=0.34). The presence of moderate correlations with certain predictors allowed for the development of a neural network model. The role of the predictors that contributed the most to the model construction was studied.

Conclusion. The obtained results allowed us to predict the development of PE in the I trimester. The data was evaluated using the calculation of accuracy, sensitivity, and specificity. Using the ROC analysis method, the area under the curve and the threshold for deciding on the high risk of PE were calculated. When selecting the optimal model, attention was paid to the explanation of the prediction from the point of view of pathophysiology. The conducted correlation analysis allowed us to build two variants of neural network models for predicting PE for their use in the work of women’s consultations and obstetric hospitals.

Keywords: preeclampsia forecast; neural networks

В своей практической деятельности cовременная медицина все чаще обращается к искусственному интеллекту. Работы в этом направлении ведутся во многих областях медицины, в том числе в акушерстве и гинекологии [1, 2], а в последнее время появились работы по разработке нейросетей, применяемых в диагностике преэклампсии (ПЭ) [3].

Учитывая, что преэклампсия (ПЭ) является полипатогенетическим заболеванием, осложняющим течение беременности, а ее частота не снижается, варьируя от 2 до 8%, приводя у 15% пациенток к развитию преждевременной родовой деятельности, а у 9-26% к летальным исходам [4-7], поиск предикторов ее развития остается актуальной задачей. Как известно, разработанный скрининг I триместра включает сбор анамнеза, оценку отягощающих факторов, определение среднего артериального давления, а также скорости кровотока в маточных артериях [8-10].

Цифровые технологии и коммуникации с использованием мобильных телефонов все чаще используются в медицинской практике. Конечно же, говорить о том, что мобильные устройства решат все проблемы в диагностике, в том числе при прогнозировании ПЭ, нельзя. Однако проведенный анализ и представленный синтез разработанных программ является еще одним важным шагом в прогнозировании такого осложнения беременности, как ПЭ [11]. В связи с вышеизложенным нами предпринята попытка создания нейросетевой модели прогнозирования.

Цель исследования - путем определения корреляционных связей между качественными и количественными предикторами ПЭ разработать математическую модель прогнозирования.

Материал и методы

Проведено проспективное изучение корреляционных связей в 1-й группе (n=44) беременных высокого риска по развитию ПЭ и во 2-й группе - сравнения (n=45) - беременных низкого риска развития ПЭ. Все беременные наблюдались в условиях женских консультаций перинатальных центров Краснодара на базах ГБУЗ ККБ № 2 и ГБУЗ ДККБ Минздрава Краснодарского края.

Проведенное исследование одобрено независимым комитетом по этике при ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, протокол № 81 от 11 октября 2019 г. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.

Критерии включения: возраст - 18-42 года, одноплодная беременность, подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: возраст моложе 18 и старше 42 лет, многоплодная беременность; для группы сравнения - наличие преждевременных родов, мертворождений в анамнезе.

Критерии исключения: отсутствие информации о беременной, отзыв информированного согласия, значимое отклонение от протокола исследования.

Изучали корреляционные связи между линейными признаками, собирали общий репродуктивный анамнез, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ, кг/м²), по результатам биохимического анализа крови определяли отношения концентрации плацентарного фактора роста (Placenta Growth Factor, PLGF) и фактора роста рецептора к васкулярно-эндотелиальному фактору роста 1 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1, VEGFR1).

Определение ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (Pregnancy-Associated Plasma Protein-A, PAPP-A), PIGF и VEGFR1 проводили дважды за беременность: с 11-й по 13-ю и с 20-й по 22-ю неделю гестации. Исследование проводили путем забора венозной крови утром, натощак, с 08:00 до 09:00 при помощи тест-систем для иммуноферментного анализа (Cloud-Clone Corp, КНР) согласно инструкции. Использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в "сэндвич"-модификации. Полученные результаты оценивали по оптической плотности на микропланшетном мультидетекторе "FilterMax F5" (Molecular Devices, США) при длине волны 450 нм. Калибровочную кривую строили с использованием клинических стандартов, а уровни исследуемых аналитов были определены на основании полученного графика.

На анализаторе "Белур" с реагентом (пирогаллоловый красный) определяли показатели наличия белка в разовой порции мочи.

Статистический анализ. Разработка математической модели прогноза ПЭ у беременных, построенная на оценке клинических, анамнестических и лабораторных данных, была проведена в среде R 4.3.0, свободно распространяемой программной средой с открытым кодом и языком программирования для статистической обработки данных.

Так как обследование проводилось в I и II триместрах, использовали разработанные две последовательно применяемые модели с учетом клинико-анамнестических данных и результатов лабораторного исследования. Так, в I триместре для предварительного расчета риска использовали анамнестические данные, антропометрические показатели, а также показатели PIGF и VEGFR1. Во II триместре проводили повторную оценку уровней PIGF и VEGFR1, учитывали данные о назначении прогестерона до 34 нед беременности и наличие протеинурии.

Отбор переменных проходил после расчета коэффициента инфляции дисперсии (variance inflation factor, VIF), который отражает степень мультиколлинеарности для каждой переменной. При построении моделей использовали переменные с VIF <5. Модели прогноза ПЭ в I и II три­местрах разрабатывали с использованием логистической регрессии с регуляризацией Elastic Net - модели линейной регрессии, которая находит оптимальные значения коэффициентов регрессии, минимизируя функцию потерь. Оптимальный λ-гиперпараметр определяли путем кросс-валидации методом k-Fold кросс-валидации: делением исходной выборки на k частей и проверкой качества классификации на каждой из них. С учетом небольшого числа пациенток k взято равным 3.

Методика расчета вероятности наступления ПЭ в I и II триместрах следующая.

1. Рассчитываются значения функции (D):

где b₀ - интерсепт (константа) модели; - сумма произведений значений ковариат, вошедших в модель.

2. Рассчитывается вероятность наступления события при помощи функции обратного логит-преобразования:

где Prob - рассчитываемая вероятность; D - значение функции.

Для анализа взаимосвязей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Исходили из положения, что если r≤0,25, то корреляция слабая, если 0,25<r<0,75 - корреляция умеренная, r>0,75 - корреляция сильная. Если r≠0, говорят, что переменные коррелируют [12].

Результаты

Рассмотрены корреляционные связи между количественными признаками в обеих группах. В 1-й группе обнаружены умеренные корреляции между ИМТ и массой тела (r=0,74), между VEGFR1 в I и II триместрах (r=0,50). При этом во 2-й группе (группе сравнения) выявлена умеренная связь между ИМТ и возрастом (r=0,54), высокая между ИМТ и массой тела (r=0,84), умеренная между массой тела и VEGFR1 в I триместре (r=0,32) и VEGFR1 в I триместре и ИМТ (r=0,33), а также между VEGFR1 в I и II триместрах (r=0,37).

При анализе категориальных признаков установлено, что в 1-й группе имеется умеренная отрицательная корреляционная связь между применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и ПЭ в анамнезе (r=-0,45), умеренная положительная ВРТ и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=0,39), а также умеренные отрицательные связи между протеинурией до 28 нед и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=-0,28) и между протеинурией, развившейся во время беременности, и после беременности, закончившейся родами (r=-0,35).

Во 2-й группе выявлена умеренная корреляция между проведением ВРТ и прогестероновой поддержкой до 34 нед беременности (r=0,54), ПЭ в анамнезе и заболеваниями щитовидной железы (r=-0,50), заболеваниями щитовидной железы и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=0,35), между артериальной гипертензией в анамнезе и развившейся при беременности, которая закончилась родами (r=-0,33).

Также проведен анализ между количественными и качественными признаками в обеих группах. Оказалось, что в 1-й группе выявлена умеренная корреляция между возрастом и прогестероновой поддержкой до 34 нед беременности (r=0,39), ПЭ в анамнезе (r=0,38) и отрицательная связь между протеинурией во время беременности и VEGFR1 в I триместре (r= -0,46).

Во 2-й группе была установлена умеренная корреляция между наличием гестационного сахарного диабета и VEGFR1 в I триместре (r=0,32), ПЭ в анамнезе и VEGFR1 во II триместре (r=0,31), VEGFR1 во II триместре и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=0,36), а также между избыточной массой тела и заболеваниями щитовидной железы (r=0,34).

Наличие умеренных корреляционных связей с некоторыми предикторами позволило разработать нейросетевую модель. Рандомно все пациентки были разделены на обучающую выборку (n=56), контрольную (n=12) и тестовую (n=12). В каждой выборке беременные 1-й и 2-й групп составили соответственно 24 и 32; 8 и 4; 7 и 5. Именно тестовая выборка является основной для оценки модели. Была определена невысокая производительность сети при изучении обучающей и контрольной выборки (76,8 и 75,0% соответственно). При этом получена высокая производительность на тестовой выборке, которая составила 91,7%. Мы получили результаты программирования, представленные в табл. 1.

Анализ полученных результатов табл. 1: 19 (79,2%) пациенток 1-й группы правильно предсказаны сетью как больные этой группы, но 5 (20,8%) из 1-й группы классифицированы ошибочно как больные 2-й группы. Также 24 (75,0%) пациентки 2-й группы правильно предсказаны сетью как больные этой группы, но 8 (25,0%) больных 2 группы классифицированы ошибочно как больные 1-й группы. Чувствительность и специфичность модели на обучающей выборке составили 79,2 и 75,0%.

Результаты прогнозирования изучены на контрольной выборке (табл. 2).

Анализ полученных результатов табл. 2: 6 (75,0%) пациенток 1-й группы правильно предсказаны сетью как больные этой группы, но 2 (25,0%) из 1-й группы классифицированы ошибочно как больные 2-й группы. 3 (75,0%) пациентки 2-й группы правильно предсказаны сетью как беременные этой группы, но 1 (25,0%) больная 2-й группы классифицирована ошибочно как больная 1-й группы. Чувствительность и специфичность модели на обучающей выборке составили по 75,0%.

Проведен анализ тестовой выборки (табл. 3), который показал, что 6 (85,7%) беременных из 1-й группы правильно предсказаны сетью как принадлежащие к 1-й группе, но 1 (14,3%) пациент был классифицирован ошибочно и представлен как относящийся ко 2-й группе. Из 2-й группы 5 (100%) пациенток правильно предсказаны сетью как относящиеся к этой группе. Чувствительность и специфичность математической модели составили соответственно 85,7 и 100%.

Построена ROC-кривая для анализа тестовой выборки (рис. 1).

Данная кривая описывает имеющийся характер взаимосвязи между частями ложно и истинно положительных результатов. Площадь под кривой равна 0,914. Мы знаем, чем ближе площадь к максимальному значению, которое равно 1, тем более правильной является предлагаемая модель (см. рис. 1).

Также изучена роль предикторов, которые внесли наибольший вклад в построение модели (табл. 4).

Полученные данные легли в основу написания программы, на рис. 2 приведен расчет программного приложения, которое легко использовать на персональном компьютере или на мобильном устройстве.

На рис. 2 приведен пример для больной под номером 1, для анализа взяты исходные данные.

Полученные результаты позволили нам спрогнозировать развитие ПЭ в I триместре. Работа оценивалась путем расчета показателей точности, чувствительности и специфичности. С помощью ROC-анализа рассчитывали площадь под кривой (как показатель качества классификации) и порог принятия решения об установлении высокого риска ПЭ (методом расчета J-Юдена). При выборе оптимальной модели внимание уделяли объяснимости прогноза с точки зрения патофизилогии (табл. 5).

Проведенный корреляционный анализ позволил построить 2 варианта нейросетевых моделей ПЭ для их использования в работе женских консультаций и акушерских стационаров. Проводимая в настоящее время работа по использованию предлагаемых моделей на практике поможет их усовершенствовать для повышения чувствительности и специфичности.

References

1. Karakhalis L.Yu., Papova N.S., Khalafyan A.A., Akin’shina V.A. Prediction of disease stage in patients with adenomyosis using classification tree. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2018; 25 (4): 37–42. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-4-37-42 (in Russian)
2. Khalafyan A.A., Karakhalis L.Yu., Popova N.S., Akin’shina V.A., Koshkarov A.A. Prediction of the stage of disease progression in patients suffering from adenomyosis using neural networks. Vrach i informatsionnye tekhnologii [Physician and Information Technologies]. 2018; (4): 67–74. (in Russian)
3. Kazanchi F.B., Andreeva M.D., Verevkin A.A. Morphological and immunohistochemical features of the placenta in groups at risk of developing preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2025; (2): 38–43. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-2-38-43 (in Russian)
4. Andreeva M.D., Baloyan I.S., Karakhalis L.Yu. Early prediction of preeclampsia: the reality of today. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (1): 19–27. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-1-19-27 (in Russian)
5. Boris D.A., Shmakov R.G. Preeclampsia: modern concepts of pathogenesis. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2022; (12): 12–7. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2022.213 (in Russian)
6. Tapil’skaya N.I., Mel’nikov K.N., Kuznetsova I.A., Glushakov R.I. Placental insufficiency and fetal growth delay syndrome: etiology, prevention, and treatment. Meditsinskiy alfavit [Medical Alphabet]. 2020; (4): 6–10. DOI: https://doi.org/10.33667/2078-5631-2020-4-6-10 (in Russian)
7. Giorgione V., Ridder A., Kalafat E., Khalil A. Thilaganathan B. Incidence of postpartum hypertension within 2 years of a pregnancy complicated by pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2021; 128 (3): 495–503. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16545
8. Kazantseva V.D., Aylarova I.M., Mel’nikov A.P. Markers of preeclampsia. Rossiyskiy vestnik akushera-ginecologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2022; 22 (4): 31–8. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20222204131 (in Russian)
9. Al-Khulaifi A., Khatib M., Sayed G., Doi S.A., Danjuma M.I. Sensitive objective markers for measuring aspirin responsiveness in pregnancy: an explorative scoping review. J Reprod Immunol. 2024; 166: 104320. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2024.104320
10. Margioula-Siarkou G., Margioula-Siarkou C., Petousis S., Margaritis K., Alexandratou M., Dinas K., et al. Soluble endoglin concentration in maternal blood as a diagnostic biomarker of preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021; 258: 366–81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.01.039
11. Ryan R., Hill S. Qualitative evidence synthesis informing our understanding of people’s perceptions and experiences of targeted digital communication. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 10 (10): ED000141. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.ED000141
12. Khalafyan A.A. Artificial intelligence methods in medical classification and regression tasks: a textbook for universities. Krasnodar: Kubanskiy gosudarstvenniy universitet, 2003: 352 p. (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)