Совершенствование метода скринингового исследования преэклампсии беременных

• Казанчи Фатима Байзетовна
• Андреева Маргарита Дарчоевна

Резюме

Цель исследования - путем определения корреляционных связей между качественными и количественными предикторами преэклампсии (ПЭ) разработать математическую модель прогнозирования.

Материал и методы. Проведено проспективное изучение корреляционных связей между 1-й группой (n=44) беременных высокого риска по развитию ПЭ и 2-й (n=45), в которую вошли беременные низкого риска развития ПЭ. Изучены корреляционные связи между линейными признаками, а также общий репродуктивный анамнез, рассчитан индекс массы тела, определено отношение концентрации плацентарного фактора роста (Placenta Growth Factor, PLGF), рецептора к васкулярно-эндотелиальному фактору роста 1 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1, VEGFR1). Все исследования проводили с 11-й по 13-ю и с 20-й по 22-ю неделю гестации. Определяли наличие белка в моче в разовой порции на анализаторе "Белур" с реагентом (пирогаллоловый красный).

Результаты. Рассмотрены корреляционные связи между количественными и качественными признаками в обеих группах. В 1-й группе выявлена корреляция между возрастом и прогестероновой поддержкой до 34 нед беременности (r=0,39), ПЭ в анамнезе (r=0,38), отрицательная между протеинурией во время беременности и наличием VEGFR1 в I триместре (r=-0,46). Во 2-й группе установлена корреляция между наличием гестационного сахарного диабета и VEGFR1 в I триместре (r=0,32), ПЭ в анамнезе и VEGFR1 во II триместре (r=0,31), VEGFR1 во II триместре и назначением аспирина на сроках до 13 нед беременности (r=0,36), между избыточной массой тела и заболеваниями щитовидной железы (r=0,34). Наличие умеренных корреляционных связей с некоторыми предикторами позволило разработать нейросетевую модель. Изучена роль предикторов, которые внесли наибольший вклад в построение модели.

Ключевые слова: преэклампсия; прогноз; нейросети

В своей практической деятельности cовременная медицина все чаще обращается к искусственному интеллекту. Работы в этом направлении ведутся во многих областях медицины, в том числе в акушерстве и гинекологии [1, 2], а в последнее время появились работы по разработке нейросетей, применяемых в диагностике преэклампсии (ПЭ) [3].

Учитывая, что преэклампсия (ПЭ) является полипатогенетическим заболеванием, осложняющим течение беременности, а ее частота не снижается, варьируя от 2 до 8%, приводя у 15% пациенток к развитию преждевременной родовой деятельности, а у 9-26% к летальным исходам [4-7], поиск предикторов ее развития остается актуальной задачей. Как известно, разработанный скрининг I триместра включает сбор анамнеза, оценку отягощающих факторов, определение среднего артериального давления, а также скорости кровотока в маточных артериях [8-10].

Цифровые технологии и коммуникации с использованием мобильных телефонов все чаще используются в медицинской практике. Конечно же, говорить о том, что мобильные устройства решат все проблемы в диагностике, в том числе при прогнозировании ПЭ, нельзя. Однако проведенный анализ и представленный синтез разработанных программ является еще одним важным шагом в прогнозировании такого осложнения беременности, как ПЭ [11]. В связи с вышеизложенным нами предпринята попытка создания нейросетевой модели прогнозирования.

Цель исследования - путем определения корреляционных связей между качественными и количественными предикторами ПЭ разработать математическую модель прогнозирования.

Материал и методы

Проведено проспективное изучение корреляционных связей в 1-й группе (n=44) беременных высокого риска по развитию ПЭ и во 2-й группе - сравнения (n=45) - беременных низкого риска развития ПЭ. Все беременные наблюдались в условиях женских консультаций перинатальных центров Краснодара на базах ГБУЗ ККБ № 2 и ГБУЗ ДККБ Минздрава Краснодарского края.

Проведенное исследование одобрено независимым комитетом по этике при ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, протокол № 81 от 11 октября 2019 г. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.

Критерии включения: возраст - 18-42 года, одноплодная беременность, подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: возраст моложе 18 и старше 42 лет, многоплодная беременность; для группы сравнения - наличие преждевременных родов, мертворождений в анамнезе.

Критерии исключения: отсутствие информации о беременной, отзыв информированного согласия, значимое отклонение от протокола исследования.

Изучали корреляционные связи между линейными признаками, собирали общий репродуктивный анамнез, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ, кг/м²), по результатам биохимического анализа крови определяли отношения концентрации плацентарного фактора роста (Placenta Growth Factor, PLGF) и фактора роста рецептора к васкулярно-эндотелиальному фактору роста 1 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1, VEGFR1).

Определение ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (Pregnancy-Associated Plasma Protein-A, PAPP-A), PIGF и VEGFR1 проводили дважды за беременность: с 11-й по 13-ю и с 20-й по 22-ю неделю гестации. Исследование проводили путем забора венозной крови утром, натощак, с 08:00 до 09:00 при помощи тест-систем для иммуноферментного анализа (Cloud-Clone Corp, КНР) согласно инструкции. Использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) в "сэндвич"-модификации. Полученные результаты оценивали по оптической плотности на микропланшетном мультидетекторе "FilterMax F5" (Molecular Devices, США) при длине волны 450 нм. Калибровочную кривую строили с использованием клинических стандартов, а уровни исследуемых аналитов были определены на основании полученного графика.

На анализаторе "Белур" с реагентом (пирогаллоловый красный) определяли показатели наличия белка в разовой порции мочи.

Статистический анализ. Разработка математической модели прогноза ПЭ у беременных, построенная на оценке клинических, анамнестических и лабораторных данных, была проведена в среде R 4.3.0, свободно распространяемой программной средой с открытым кодом и языком программирования для статистической обработки данных.

Так как обследование проводилось в I и II триместрах, использовали разработанные две последовательно применяемые модели с учетом клинико-анамнестических данных и результатов лабораторного исследования. Так, в I триместре для предварительного расчета риска использовали анамнестические данные, антропометрические показатели, а также показатели PIGF и VEGFR1. Во II триместре проводили повторную оценку уровней PIGF и VEGFR1, учитывали данные о назначении прогестерона до 34 нед беременности и наличие протеинурии.

Отбор переменных проходил после расчета коэффициента инфляции дисперсии (variance inflation factor, VIF), который отражает степень мультиколлинеарности для каждой переменной. При построении моделей использовали переменные с VIF <5. Модели прогноза ПЭ в I и II три­местрах разрабатывали с использованием логистической регрессии с регуляризацией Elastic Net - модели линейной регрессии, которая находит оптимальные значения коэффициентов регрессии, минимизируя функцию потерь. Оптимальный λ-гиперпараметр определяли путем кросс-валидации методом k-Fold кросс-валидации: делением исходной выборки на k частей и проверкой качества классификации на каждой из них. С учетом небольшого числа пациенток k взято равным 3.

Методика расчета вероятности наступления ПЭ в I и II триместрах следующая.

1. Рассчитываются значения функции (D):

где b₀ - интерсепт (константа) модели; - сумма произведений значений ковариат, вошедших в модель.

2. Рассчитывается вероятность наступления события при помощи функции обратного логит-преобразования:

где Prob - рассчитываемая вероятность; D - значение функции.

Для анализа взаимосвязей использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Исходили из положения, что если r≤0,25, то корреляция слабая, если 0,25<r<0,75 - корреляция умеренная, r>0,75 - корреляция сильная. Если r≠0, говорят, что переменные коррелируют [12].

Результаты

Рассмотрены корреляционные связи между количественными признаками в обеих группах. В 1-й группе обнаружены умеренные корреляции между ИМТ и массой тела (r=0,74), между VEGFR1 в I и II триместрах (r=0,50). При этом во 2-й группе (группе сравнения) выявлена умеренная связь между ИМТ и возрастом (r=0,54), высокая между ИМТ и массой тела (r=0,84), умеренная между массой тела и VEGFR1 в I триместре (r=0,32) и VEGFR1 в I триместре и ИМТ (r=0,33), а также между VEGFR1 в I и II триместрах (r=0,37).

При анализе категориальных признаков установлено, что в 1-й группе имеется умеренная отрицательная корреляционная связь между применением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и ПЭ в анамнезе (r=-0,45), умеренная положительная ВРТ и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=0,39), а также умеренные отрицательные связи между протеинурией до 28 нед и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=-0,28) и между протеинурией, развившейся во время беременности, и после беременности, закончившейся родами (r=-0,35).

Во 2-й группе выявлена умеренная корреляция между проведением ВРТ и прогестероновой поддержкой до 34 нед беременности (r=0,54), ПЭ в анамнезе и заболеваниями щитовидной железы (r=-0,50), заболеваниями щитовидной железы и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=0,35), между артериальной гипертензией в анамнезе и развившейся при беременности, которая закончилась родами (r=-0,33).

Также проведен анализ между количественными и качественными признаками в обеих группах. Оказалось, что в 1-й группе выявлена умеренная корреляция между возрастом и прогестероновой поддержкой до 34 нед беременности (r=0,39), ПЭ в анамнезе (r=0,38) и отрицательная связь между протеинурией во время беременности и VEGFR1 в I триместре (r= -0,46).

Во 2-й группе была установлена умеренная корреляция между наличием гестационного сахарного диабета и VEGFR1 в I триместре (r=0,32), ПЭ в анамнезе и VEGFR1 во II триместре (r=0,31), VEGFR1 во II триместре и назначением аспирина до 13 нед беременности (r=0,36), а также между избыточной массой тела и заболеваниями щитовидной железы (r=0,34).

Наличие умеренных корреляционных связей с некоторыми предикторами позволило разработать нейросетевую модель. Рандомно все пациентки были разделены на обучающую выборку (n=56), контрольную (n=12) и тестовую (n=12). В каждой выборке беременные 1-й и 2-й групп составили соответственно 24 и 32; 8 и 4; 7 и 5. Именно тестовая выборка является основной для оценки модели. Была определена невысокая производительность сети при изучении обучающей и контрольной выборки (76,8 и 75,0% соответственно). При этом получена высокая производительность на тестовой выборке, которая составила 91,7%. Мы получили результаты программирования, представленные в табл. 1.

Анализ полученных результатов табл. 1: 19 (79,2%) пациенток 1-й группы правильно предсказаны сетью как больные этой группы, но 5 (20,8%) из 1-й группы классифицированы ошибочно как больные 2-й группы. Также 24 (75,0%) пациентки 2-й группы правильно предсказаны сетью как больные этой группы, но 8 (25,0%) больных 2 группы классифицированы ошибочно как больные 1-й группы. Чувствительность и специфичность модели на обучающей выборке составили 79,2 и 75,0%.

Результаты прогнозирования изучены на контрольной выборке (табл. 2).

Анализ полученных результатов табл. 2: 6 (75,0%) пациенток 1-й группы правильно предсказаны сетью как больные этой группы, но 2 (25,0%) из 1-й группы классифицированы ошибочно как больные 2-й группы. 3 (75,0%) пациентки 2-й группы правильно предсказаны сетью как беременные этой группы, но 1 (25,0%) больная 2-й группы классифицирована ошибочно как больная 1-й группы. Чувствительность и специфичность модели на обучающей выборке составили по 75,0%.

Проведен анализ тестовой выборки (табл. 3), который показал, что 6 (85,7%) беременных из 1-й группы правильно предсказаны сетью как принадлежащие к 1-й группе, но 1 (14,3%) пациент был классифицирован ошибочно и представлен как относящийся ко 2-й группе. Из 2-й группы 5 (100%) пациенток правильно предсказаны сетью как относящиеся к этой группе. Чувствительность и специфичность математической модели составили соответственно 85,7 и 100%.

Построена ROC-кривая для анализа тестовой выборки (рис. 1).

Данная кривая описывает имеющийся характер взаимосвязи между частями ложно и истинно положительных результатов. Площадь под кривой равна 0,914. Мы знаем, чем ближе площадь к максимальному значению, которое равно 1, тем более правильной является предлагаемая модель (см. рис. 1).

Также изучена роль предикторов, которые внесли наибольший вклад в построение модели (табл. 4).

Полученные данные легли в основу написания программы, на рис. 2 приведен расчет программного приложения, которое легко использовать на персональном компьютере или на мобильном устройстве.

На рис. 2 приведен пример для больной под номером 1, для анализа взяты исходные данные.

Полученные результаты позволили нам спрогнозировать развитие ПЭ в I триместре. Работа оценивалась путем расчета показателей точности, чувствительности и специфичности. С помощью ROC-анализа рассчитывали площадь под кривой (как показатель качества классификации) и порог принятия решения об установлении высокого риска ПЭ (методом расчета J-Юдена). При выборе оптимальной модели внимание уделяли объяснимости прогноза с точки зрения патофизилогии (табл. 5).

Проведенный корреляционный анализ позволил построить 2 варианта нейросетевых моделей ПЭ для их использования в работе женских консультаций и акушерских стационаров. Проводимая в настоящее время работа по использованию предлагаемых моделей на практике поможет их усовершенствовать для повышения чувствительности и специфичности.

Литература

1. Карахалис Л.Ю., Папова Н.С., Халафян А.А., Акиньшина В.А. Прогнозирование стадии заболевания у больных аденомиозом при помощи деревьев классификации // Кубанский научный медицинский вестник. 2018. Т. 25, № 4. С. 37-42. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2018-25-4-37-42
2. Халафян А.А., Карахалис Л.Ю., Папова Н.С., Акиньшина В.А., Кошкаров А.А. Прогнозирование стадии распространения заболевания у пациентов, страдающих аденомиозом, нейронными сетями // Врач и информационные технологии. 2018. № 4. С. 67-74.
3. Казанчи Ф.Б., Андреева М.Д., Веревкин А.А. Морфологические и иммуногистохимические особенности плаценты в группах риска развития преэклампсии // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2025. № 2. С. 38-43. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-2-38-43
4. Андреева М.Д., Балоян И.С., Карахалис Л.Ю. Раннее прогнозирование преэклампсии: реальность сегодняшнего дня // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 19-27. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-1-19-27
5. Борис Д.А., Шмаков Р.Г. Преэклампсия: современные концепции патогенеза // Акушерство и гинекология. 2022. № 12. С. 12-17. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2022.213
6. Тапильская Н.И., Мельников К.Н., Кузнецова И.А., Глушаков Р.И. Плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода: этиология, профилактика, лечение // Медицинский алфавит. 2020. № 4. С. 6-10. DOI: https://doi.org/10.33667/2078-5631-2020-4-6-10
7. Giorgione V., Ridder A., Kalafat E., Khalil A. Thilaganathan B. Incidence of postpartum hypertension within 2 years of a pregnancy complicated by pre-eclampsia: a systematic review and meta-analysis // BJOG. 2021. Vol. 128, N 3. P. 495-503. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16545
8. Казанцева В.Д., Айларова И.М., Мельников А.П. Маркеры преэклампсии // Российский вестник акушера-гинеколога. 2022. Т. 22, № 4. С. 31-38. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20222204131
9. Al-Khulaifi A., Khatib M., Sayed G., Doi S.A., Danjuma M.I. Sensitive objective markers for measuring aspirin responsiveness in pregnancy: an explorative scoping review // J. Reprod. Immunol. 2024. Vol. 166. Article ID 104320. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jri.2024.104320
10. Margioula-Siarkou G., Margioula-Siarkou C., Petousis S., Margaritis K., Alexandratou M., Dinas K. et al. Soluble endoglin concentration in maternal blood as a diagnostic biomarker of preeclampsia: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2021. Vol. 258. P. 366-381. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.01.039
11. Ryan R., Hill S. Qualitative evidence synthesis informing our understanding of people’s perceptions and experiences of targeted digital communication // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 10, N 10. Article ID ED000141. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.ED000141
12. Халафян А.А. Методы искусственного интеллекта в медицинских задачах классификации и регрессии: учебное пособие для вузов. Краснодар : Кубанский государственный университет, 2003. 352 с.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)