Risk factors for the development of borderline ovarian tumors tumors

• Mekan R. Orazov
• Marina V. Kiseleva
• Vladlena M. Pernai
• Andrey D. Kaprin
• Sergei A. Ivanov
• Lilit K. Barsegyan

Abstract

The development of borderline ovarian tumors (BOTs) in women before they have completed their reproductive plans (average age 38) justifies the advantage of organ-preserving surgery in the treatment of BOTs for preserving fertility. However, such surgeries are associated with a high risk of recurrence (up to 30%). This presents a significant clinical challenge in modern gynecology.

To address this problem and to develop personalized treatment approaches that optimize the balance between preserving fertility and reducing the likelihood of recurrence, a comprehensive study of two groups of factors is necessary: those determining the primary risk of developing BOTs and those influencing the risk of recurrence after fertility-sparing treatment.

The aim of the study was to systematize modern data on risk factors for the primary development and recurrence of BOTs for risk stratification, and optimization of prevention, treatment, and follow-up.

Material and methods. An analysis of the scientific literature from the electronic databases PubMed, Cochrane Library, eLibrary, and Science Direct, published between 2015 and 2025, was conducted. The search was performed using the following keywords: borderline ovarian tumors, risk factors, recurrence, infertility, fertility-sparing surgery, fertility preservation.

Results. Significant predictors for newly diagnosed BOTs include the use of assisted reproductive technologies (ART) (OR 1.91; 95% CI 1.27–2.86), a history of pelvic inflammatory disease (PID) (OR 1.48; 95% CI 1.19–1.85), and a negative family history. Risk factors for BOT recurrence include cystectomy (OR 10.33–14.15), inadequate surgical staging, insufficient surgeon experience; tumor characteristics such as FIGO stage  II+ (HR  8.26), micropapillary growth (OR up to 48.29), and microinvasion (OR 7.85–7.95); and among laboratory markers – elevated CA-125 (HR 2.36), elevated CA 19-9 (HR 3.11), and a neutrophil-to-lymphocyte ratio greater than 2.48 (OR 3.29–5.99). The ineffectiveness of adjuvant chemotherapy in preventing BOT recurrence has been confirmed.

Conclusion. The study of BOT risk factors will enable a personalized approach to the management of patients of reproductive age.

Keywords: borderline ovarian tumors; serous borderline ovarian tumors; mucinous borderline ovarian tumors; recurrence; fertility-sparing surgery; risk factors

Актуальность

Пограничные опухоли яичников (ПОЯ), или опухоли низкой степени злокачественности, занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными эпителиальными новообразованиями. Для них характерны клеточная атипия и пролиферация эпителия, но признаков деструктивной стромальной инвазии нет [1, 2].

Прогноз для жизни при ПОЯ в целом благоприятный: 5-летняя выживаемость на I стадии достигает 99,7% [3]. На ПОЯ приходится 15-20% в структуре злокачественных эпителиальных опухолей яичников, а ежегодная заболеваемость в женской популяции составляет 1,8-4,8 случая на 100 000 [4, 5]. Заболеваемость ПОЯ прогрессивно увеличивается с возрастом, достигая пика в 55-59 лет (около 4,5 случая на 100 000 женщин), при этом медиана возраста на момент постановки диагноза составляет 46 лет [3]. Примечательно, что средний возраст пациенток ниже - 38 лет: это свидетельствует о значительной когорте молодых женщин, еще не реализовавших репродуктивные планы [6-8]. Кроме того, в последние годы прослеживается тенденция к снижению возраста пациентов с ПОЯ [6].

Развитие ПОЯ в детородном возрасте, до момента реализации репродуктивных планов, объясняет преимущественный выбор органосохраняющей хирургии [1, 9]. Показатель фертильности после таких вмешательств достаточно высок (67%, но варьирует в разных исследованиях от 32 до 88%). Однако органосохраняющие операции ассоциированы с более высоким по сравнению с радикальным лечением риском рецидива заболевания, который, по разным данным, составляет 15-30% [1, 9-13]. Подавляющее большинство рецидивов носит пограничный характер, а риск инвазивного роста при этом не превышает 3,8% [1, 3]. Рецидивирование не оказывает значимого влияния на общую выживаемость, но требует повторных хирургических вмешательств и длительного наблюдения.

В этой связи перед клиницистами возникают 2 взаимо­связанные задачи.

1. Изучить этиологию и факторы риска возникновения ПОЯ, что необходимо для формирования групп риска, разработки превентивных стратегий и информирования женщин.

2. Выявить и оценить прогностические факторы риска рецидива ПОЯ после хирургического лечения, что позволит оптимизировать послеоперационное наблюдение.

Таким образом, комплексное изучение факторов риска как впервые выявленных ПОЯ, так и рецидивов позволит перейти от унифицированного подхода к индивидуализированной тактике ведения пациенток и обеспечить баланс между онкологической радикальностью и сохранением качества жизни в репродуктивном возрасте.

Материал и методы

Для анализа данных о факторах риска ПОЯ мы выполнили анализ научной литературы, опубликованной в 2015‒2025 гг. в электронных библиотеках PubMed, Cochrane Library, eLibrary, Science Direct по ключевым словам: borderline ovarian tumors/пограничные опухоли яичников, risk factors/факторы риска, recurrence/рецидив, infertility/бесплодие, fertility-sparing surgery/органосохраняющая хирургия, fertility preservation/сохранение фертильности.

ПОЯ встречаются значительно реже, чем инвазивные эпителиальные карциномы яичников [14]. В связи с редкой распространенностью ПОЯ качественных научных данных об их факторах риска недостаточно.

Факторы риска впервые выявленных пограничных опухолей яичников. По современным представлениям, в основе развития ПОЯ лежит не один, а несколько этиологических факторов. Среди них наиболее изучены бесплодие и применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), а также особенности репродуктивного и семейного анамнеза.

Сведения о связи бесплодия и применения ВРТ с риском развития опухолей яичников были получены в ходе масштабного популяционного когортного исследования F.E. Lundberg и соавт. (2019), включившего более 1,3 млн женщин [15]. Анализ данных показал, что по сравнению с женщинами из общей популяции у пациенток, родивших после применения ВРТ, риск развития ПОЯ был достоверно выше [отношение шансов (ОШ) 1,91; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,27-2,86] [15]. Одновременно возрастал и риск рака яичников (ОШ 2,43; 95% ДИ 1,73-3,42). Было установлено, что у женщин со снижением фертильности, но родивших без ВРТ, риск рака яичников также был повышен (ОШ 1,36; 95% ДИ 1,03-1,79). Это свидетельствует о том, что часть наблюдаемого риска, по-видимому, связана не с ВРТ, а с бесплодием, его причинами или сопутствующими состояниями (например, с эндометриозом). Однако данные прямого сравнения свидетельствуют о том, что риск опухолей яичников оставался статистически значимо выше при использовании ВРТ по сравнению со спонтанной беременностью (ОШ 1,79; 95% ДИ 1,18-2,71). Это позволяет предположить, что сам процесс лечения (в частности, стимуляция суперовуляции высокими дозами гонадотропинов) вносит вклад в развитие овариальной опухоли [15].

Воспалительные заболевания органов малого таза. В национальном популяционном исследовании типа "случай-контроль" в Швеции (S. Jonsson и соавт.; 2025), была подтверждена связь между ВЗОМТ и риском развития ПОЯ [16]. Анализ данных 4782 пациенток с ПОЯ и 45 167 женщин контрольной группы показал, что наличие ВЗОМТ в анамнезе (сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс) ассоциировано с повышением общего риска ПОЯ (ОШ 1,48; 95% ДИ 1,19-1,85) [16]. При этом при анализе отдельных гистологических подтипов выявлено статистически значимое повышение риска для серозных ПОЯ (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,36-2,29), тогда как для муцинозного подтипа достоверной связи не установлено (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,60-1,49).

Важным открытием стало выявление зависимости "доза-эффект": риск серозной ПОЯ увеличивался с ростом числа эпизодов обострения ВЗОМТ, достигая пика при трех эпизодах и более (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,14-4,66) [16].

Полученные результаты согласуются с современной теорией происхождения серозных неоплазий яичников, согласно которой значительная часть серозных карцином и, вероятно, серозных ПОЯ происходит не из эпителия коры яичника, как ранее считали, а из дистальных отделов маточных труб. Хроническое воспаление при ВЗОМТ обусловливает повреждение трубного эпителия, нарушение механизмов репарации ДНК, влечет за собой создание провоспалительной микросреды. Все это в комплексе способствует опухолевому росту в ткани-мишени и объясняет, почему связь наиболее выражена именно для серозного подтипа ПОЯ [16].

Репродуктивный анамнез и гормонотерапия. В клинических рекомендациях Национального колледжа французских гинекологов и акушеров (CNGOF, 2020) упомянуты следующие факторы репродуктивного анамнеза и гормонотерапии, ассоциированные с ПОЯ [3]:

· использование внутриматочной спирали с левонор­гестрелом (ЛНГ-ВМС);

· применение заместительной гормональной терапии;

· лечение бесплодия прогестероном.

В качестве протективных факторов эксперты CNGOF отметили прием оральных контрацептивов и многоплодную беременность [3].

Следует отметить, что рекомендации CNGOF построены на базе результатов нерандомизированных сравнительных ретроспективных исследований и данных регистров. Подобный дизайн исследований не позволяет говорить о безусловных причинно‑следственных связях. В качестве примера можно привести неоднозначную ассоциацию между применением ЛНГ-ВМС и риском ПОЯ: она может быть обусловлена не самим устройством, а показаниями к его назначению (например, терапией гиперплазии эндометрия, которая сама по себе является маркером гормонального дисбаланса). Тем не менее эти данные важны для формирования целостного представления о факторах риска пациентки [3].

Наследственная предрасположенность. Эксперты CNGOF сообщают также о повышенном риске развития ПОЯ при наличии у близких родственников (первой и второй степени родства) следующих онкологических заболеваний:

· рак яичников и ПОЯ;

· рак поджелудочной железы;

· рак легких;

· рак костей;

· лейкемия [3].

Данная ассоциация может указывать на наличие общих генетических синдромов предрасположенности и подчеркивает необходимость тщательного сбора расширенного онкологического семейного анамнеза у всех пациенток с ПОЯ.

Факторы риска рецидивирования ПОЯ. Многие пациентки репродуктивного возраста с ПОЯ заинтересованы в сохранении фертильности, что объясняет выбор органо­сберегающего хирургического подхода [1]. Однако он ассоциирован с высоким риском рецидивов ПОЯ: их частота после органосохраняющих операций может достигать 30% [1, 9, 11].

В связи с этим к задачам послеоперационного ведения следует добавить стратификацию риска рецидива ПОЯ. Это позволит не только персонифицировать последующее наблюдение, но и грамотно информировать пациентку (в том числе относительно ее планов на беременность).

В ряде исследований было выявлено несколько групп факторов, которые ассоциированы с более высоким риском рецидивирования ПОЯ: хирургические, клинические, морфологические и клинико-анамнестические [1, 9-11].

Хирургические факторы. Качество и объем первичного хирургического вмешательства определяют прогноз заболевания и риск рецидивирования ПОЯ.

Объем операции. Сам по себе органосохраняющий подход, в частности цистэктомия, статистически значимо повышает риск рецидива по сравнению с радикальной операцией (аднексэктомией). O. Birge и соавт. и Y. He и соавт. определяют цистэктомию как мощный независимый фактор риска рецидивирования (ОШ 10,33−14,15) [9, 11]. Однако в работе D. Ye и соавт. не выявлено статистически значимой связи между органосохраняющей операцией и риском рецидива [17]. Эксперты склоняются к выводу, что повышенный относительный риск рецидива ПОЯ является платой за сохранение фертильности, а сама органосохраняющая операция остается оправданным и приоритетным методом лечения в соответствующих клинических ситуациях [1, 9-11].

Качество стадирования. На частоту рецидивов влияет полнота первичного хирургического стадирования - цитологии перитонеальной жидкости, множественной биопсии брюшины, оментэктомии и аппендэктомии (при муцинозных опухолях). В многоцентровом исследовании Francogyn Group (A. Ozenne и соавт.) было показано, что полное перитонеальное стадирование было выполнено лишь 42,5% пациенток, причем в группе с рецидивом его выполняли достоверно реже (25 против 46% в группе без рецидива) [1]. Это косвенно подтверждает, что адекватное стадирование позволяет выявить и удалить недиагностированные перитонеальные имплантаты, тем самым снизив опухолевую нагрузку и риск последующего рецидива.

Опыт хирурга - еще один независимый предиктор, выявленный в исследовании Y. He и соавт. Было установлено, что стаж хирурга от 10 до 29 лет значимо связан с более высокой безрецидивной выживаемостью [11].

Эти факты подтверждают важность осуществления медицинской помощи пациенткам с ПОЯ или подозрением на них в специализированных онкогинекологических центрах, где обеспечен высокий технический уровень операции, соблюдены принципы онкологического стадирования, а опыт хирургов достаточен для таких вмешательств.

Морфологические факторы отражают характеристики опухоли, определяющие ее агрессивность, а потому наиболее значимы для прогнозирования исхода заболевания. Они устанавливаются в ходе гистологического исследования операционного материала.

Гистологический тип и характеристики опухоли:

• микропапиллярный компонент в серозных ПОЯ - один из сильнейших предикторов рецидива: его наличие увеличивает ОШ от 18,17 (95% ДИ 2,43-136,0) до 48,29 (95% ДИ 4,27-545,5) в зависимости от когорты [1, 10];
• микроинвазия также ассоциирована с высоким риском рецидива: ОШ 7,85-7,95 (95% ДИ 1,51-62,2) [9].

Распространенность опухолевого процесса:

· двустороннее поражение яичников увеличивает риск рецидива в 3,5 раза (ОШ 3,51; 95% ДИ 1,09-11,25) [10].

· наличие перитонеальных имплантатов было идентифицировано как независимый фактор риска в исследовании A. Ozenne и соавт. [1];

· стадия заболевания (FIGO/TNM) на момент постановки диагноза остается наиболее мощным предиктором рецидива. Многофакторный анализ в исследовании Y. He и соавт. показал, что у пациенток со II стадией по FIGO риск рецидива возрастал более чем в 8 раз (ОР 8,26) по сравнению с таковым на I стадии [11]. D. Ye и соавт. также показали, что стадия заболевания была единственным независимым фактором, который значимо влиял на безрецидивную выживаемость (ОР 2,59; 95% ДИ 1,34-4,99) [17].

Клинические и лабораторные факторы риска рецидива связаны с состоянием пациентки и результатами лабораторных исследований.

Интраоперационные находки: наличие асцита - универсальный и мощный фактор риска, повышающий ОШ в 15,4-42,3 раза (95% ДИ 3,92-457,1) как для серозных, так и для муцинозных опухолей [10].

Лабораторные маркеры. Важную прогностическую информацию предоставляют данные предоперационного лабораторного обследования.

В исследовании Y. He и соавт. повышение сывороточных онкомаркеров CA125 и CA19-9 до операции было ассоциировано со значительным увеличением риска рецидива (ОР 2,36 и ОР 3,11 соответственно) [11].

Маркер HE4 (Human Epididymis Protein 4) используют для стратификации риска инвазивной трансформации [18]. В отличие от инвазивного рака яичников, при типичных ПОЯ уровень HE4, как правило, не повышен. Однако его значимое повышение может указывать на изначально агрессивный фенотип первичной опухоли с признаками, приближающимися к инвазивной карциноме, а также на потенциал малигнизации при рецидиве. Определение HE4 в рамках комплексного ведения пациентки с ПОЯ позволяет выделить группу высокого риска развития не просто рецидива, а рецидива в виде инвазивной карциномы, что требует более агрессивной тактики лечения и наблюдения.

Увеличение нейтрофильно-лимфоцитарного отношения (NLR >2,48) - маркера системного воспалительного ответа - в исследовании Y. Xie и соавт. коррелировало с увеличением вероятности рецидива ПОЯ в 3,29-5,99 раза (95% ДИ 1,16-30,90) для всей когорты и для серозного подтипа в частности [10]. Это подтверждает роль системного воспаления в прогрессировании ПОЯ.

Клинико-анамнестические факторы. A. Ozenne и соавт. отметили, что молодой возраст в момент постановки диагноза и отсутствие родов в анамнезе достоверно связаны с повышенным риском рецидивирования ПОЯ [1]. Однако отсутствие родов может свидетельствовать как о проблемах репродуктивного здоровья, так и о поведенческих аспектах, связанных с отсрочкой материнства.

Адъювантная химиотерапия. O. Birge и соавт. продемонстрировали, что назначение адъювантной химиотерапии достоверно не снижает риск рецидива (ОШ 6,38; 95% ДИ 0,77-52,9; p=0,086) [9]. Это свидетельствует о том, что химиотерапию не следует рассматривать как независимый протективный фактор, поскольку она не компенсирует другие риски, например связанные с микроинвазией или иными характеристиками опухоли.

В этой связи рутинное назначение адъювантной химиотерапии при ПОЯ не показано и не рекомендовано современными клиническими рекомендациями [9].

Полученные результаты комплексного анализа современных данных позволяют нам сформулировать ряд практических выводов.

1. При оценке индивидуального риска развития ПОЯ необходимо учитывать отягощенный репродуктивный анамнез (бесплодие, ВЗОМТ) и расширенный семейный анамнез (онкозаболевания яичников, поджелудочной железы, легких, костей и лейкемии у близких родственников).

2. При консультировании инфертильных женщин, планирующих беременность с помощью ВРТ, следует помнить об ассоциированном с ними увеличении вероятности ПОЯ, но акцентировать внимание пациенток на низком абсолютном риске овариальной опухоли и приоритете реализации репродуктивной функции [14, 15].

3. Необходимо стратифицировать риск рецидива на основе комплекса выявленных факторов: молодой возраст, стадия FIGO II+, наличие микропапиллярного роста, микроинвазии, перитонеальных имплантатов, интраоперационного асцита и двустороннего поражения яичников [1, 9-11].

4. Пациентки с высоким риском ПОЯ нуждаются в длительном наблюдении, которое должно включать регулярное ультразвуковое исследование и определение онкомаркеров (CA125, CA19-9 при их исходном повышении).

5. Следует информировать пациентку о высоких шансах на реализацию репродуктивной функции после органосохраняющей хирургии (показатель фертильности достигает 67%), но одновременно рекомендовать не откладывать деторождение ввиду повышенного риска рецидива, пик которого приходится на первые 3-5 лет после операции [1].

Заключение

На основании проведенного анализа мы сделали следующие выводы относительно факторов риска ПОЯ. К значимым факторам первичного риска ПОЯ следует отнести применение ВРТ (ОШ 1,91; 95% ДИ 1,27-2,86), перенесенные ВЗОМТ (ОШ 1,48; 95% ДИ 1,19-1,85), особенно для серозного подтипа (ОШ 1,76; 95% ДИ 1,36-2,29; при трех и более эпизодах ВЗОМТ ОШ 2,3), а также отягощенный семейный анамнез (онкозаболевания яичников, поджелудочной железы, легких).

Риск рецидивирования ПОЯ после органосохраняющих операций возрастает при действии трех групп причин: хирургических, клинико-патологических и клинико-анамнестических. Среди хирургических причин основными предикторами рецидива ПОЯ являются объем операции (цистэктомия, ОШ 10,33-14,15), неадекватное стадирование, недостаточный опыт хирурга.

Из числа клинико-патологических факторов с риском рецидивирования ПОЯ ассоциированы высокая стадия FIGO (ОР 8,26); микропапиллярный рост (ОШ до 48,29); микро­инвазия (ОШ 7,85-7,95); двустороннее поражение; наличие асцита (ОШ до 42,34) и перитонеальных имплантатов; повышение сывороточных маркеров CA125/CA19-9 и системного маркера воспаления NLR.

К клинико-анамнестическим предикторам рецидивирования ПОЯ относятся молодой возраст, отсутствие родов в анамнезе.

Подтверждена неэффективность адъювантной химио­терапии для снижения риска рецидива ПОЯ.

Дальнейшие исследования необходимо направить на уточнение причинно-следственных связей, особенно в отношении роли ВРТ и гормональной терапии; выявление специфических генетических маркеров наследственной предрасположенности; изучение долгосрочных репродуктивных исходов и совершенствование тактики ведения пациенток высокого риска, желающих сохранить фертильность.

Углубленное изучение факторов риска ПОЯ позволит улучшить возможности профилактики и ранней диагностики, оптимизировать подходы к лечению, особенно пациенток репродуктивного возраста.

References

1. Ozenne A., De Berti M., Body G., et al.; FRANCOGYN Research Group. Risk Factors for recurrence of borderline ovarian tumours after conservative surgery and impact on fertility: a multicentre study by the Francogyn Group. J Clin Med. 2022; 11 (13): 3645.

2. Клинические рекомендации «Пограничные опухоли яичников». Москва, 2024. 47 с. [Clinical guidelines «Borderline ovarian tumors». Moscow, 2024: 47 p. (in Russian)].

3. Huchon C., Bourdel N., Abdel Wahab C., et al. Borderline ovarian tumors: French guidelines from the CNGOF. Part 1. Epidemiology, biopathology, imaging and biomarkers. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021; 50 (1): 101965.

4. Carbonnel M., Layoun L., Poulain M., et al. Serous borderline ovarian tumor diagnosis, management and fertility preservation in young women. J Clin Med. 2021; 10 (18): 4233.

5. Mohapatra I., Samantaray S.R., Harshini N. Fertility-preserving surgery of borderline serous ovarian tumors: a case report. Cureus. 2022; 14 (4): e24128.

6. Schuurman M.S., Timmermans M., van Gorp T., et al. Trends in incidence, treatment and survival of borderline ovarian tumors in the Netherlands: a nationwide analysis. Acta Oncol. 2019; 58 (7): 983–9.

7. Yoshida A., Tavares B.V.G., Sarian L.O., et al. Clinical features and management of women with borderline ovarian tumors in a single center in Brazil. Rev Bras Ginecol Obstet. 2019; 41 (3): 176–82.

8. Plett H., Harter P., Ataseven B., et al. Fertility-sparing surgery and reproductive-outcomes in patients with borderline ovarian tumors. Gynecol Oncol. 2020; 157 (2): 411–7.

9. Birge O., Bakır M.S., Karadag C., et al. Risk factors that increase recurrence in borderline ovarian cancers. Am J Transl Res. 2021; 13 (7): 8438–49.

10. Xie Y., Wang D., Zhang N., Yang Q. Correlation analysis of recurrent factors in borderline ovarian tumors undergoing fertility preservation surgery. Front Oncol. 2025; 15: 1488247.

11. He Y., Zhong J., Yang H., et al. Clinical characteristics predict recurrence in borderline ovarian tumor patients with fertility-preserving surgery. Int J Gen Med. 2022; 15: 2197–206.

12. Ko M.E., Lin Y.H., Huang K.J., et al. Fertility and pregnancy outcomes after fertility-sparing surgery for early-stage borderline ovarian tumors and epithelial ovarian cancer: a single-center study. Cancers (Basel). 2023; 15 (22): 5327.

13. Bercow A., Nitecki R., Brady P.C., Rauh-Hain J.A. Outcomes after fertility-sparing surgery for women with ovarian cancer: a systematic review of the literature. J Minim Invasive Gynecol. 2021; 28 (3): 527–36.e1.

14. Helpman L., Yaniv A., Beiner M.E., et al. Fertility preservation in women with borderline ovarian tumors – how does it impact disease outcome? A cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96: 1300–6.

15. Lundberg F.E., Johansson A.L.V., Rodriguez-Wallberg K., et al. Assisted reproductive technology and risk of ovarian cancer and borderline tumors in parous women: a population-based cohort study. Eur J Epidemiol. 2019; 34 (11): 1093–101.

16. Jonsson S., Jonsson H., Lundin E., et al. Pelvic inflammatory disease and risk of borderline ovarian tumors: a national population-based case-control study in Sweden. Int J Cancer. 2025; 156 (3): 529–37.

17. Ye D., Shen H., Huang W., Yao L. A retrospective analysis of relapse-related factors for ovarian borderline tumors. Am J Transl Res. 2022; 14 (8): 5712–8.

18. Davenport C., Rai N., Sharma P., et al. Menopausal status, ultrasound and biomarker tests in combination for the diagnosis of ovarian cancer in symptomatic women. Cochrane Database Syst Rev. 2022; 7 (7): CD011964.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)