Thyroid hormone resistance syndrome and pregnancy

• Fedorova Julia D.
• Abdulkhabirova Fatima M.
• Svetlana Yu. Vorotnikova
• Ekaterina A. Troshina
• Irina I. Vitiazeva
• Sviridenko Natalya Yu.
• Burumkulova Fatima F.

Abstract

Thyroid hormone resistance syndrome is a rare clinical syndrome defined by impaired sensitivity of target tissues to thyroid hormones.

A clinical case of complications during pregnancy in a patient with a proven heterozygous variant of the c.947G>A p.R316H mutation of the THRB gene is described. Due to uncontrolled progressive thyrotoxicosis, the patient underwent thyroidectomy in the second trimester of pregnancy with subsequent stabilization of the condition, controlled hypothyroidism against the background of hormonal therapy with levothyroxine and a favorable outcome of pregnancy with the birth of a live healthy child with a similar mutation, but without hormonal disorders.

Keywords:thyroid gland; thyroid hormone resistance syndrome; thyrotoxicosis syndrome in pregnant women

Введение

Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (СРТГ) - это клинический синдром, определяемый как нарушение чувствительности тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы (ЩЖ).

ЩЖ синтезирует тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃), которые регулируют многие клеточные процессы практически во всех органах и тканях. Синтез тиреоидных гормонов (ТГ) контролируется гипоталамическим тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) и гипофизарным тиреотропным гормоном (ТТГ), а Т₄ и Т₃, в свою очередь, по отрицательной обратной связи регулируют выработку ТРГ и ТТГ. Т₃ связывается с ядерными рецепторами, представленными в виде димеров. Димеры рецептора ТГ без Т₃ связываются с внутриклеточными сигнальными молекулами, что приводит к ингибированию экспрессии генов. Связывание Т₃ с рецепторами высвобождает белок-корепрессор, вызывает диссоциацию димеров, образование гетеродимеров тиреоидных рецепторов и ретиноидных X-рецепторов, которые затем связывают белки-коактиваторы. Эти изменения способствуют экспрессии генов и увеличению синтеза специфических белков [1, 2].

Резистентность к гормонам ЩЖ отмечается при мутациях гена рецептора ТГ, что приводит к отсутствию экспрессии специфических генов в тканях-мишенях. Идентифицированы 2 гена рецептора тиреоидных гормонов: TR-α и TR-β, - которые экспрессируются в разных тканях. TR-α имеет один продукт сплайсинга (TR-α₁), связывающий T₃, преимущественно экспрессируемый в головном мозге, сердце и в скелетных мышцах, и 2 продукта сплайсинга (TR- α₂ и TR-α₃), не связывающих T₃ [3, 4]. TR-β имеет 3 продукта сплайсинга, связывающих T₃: TR-β₁ экспрессируется во многих тканях; TR-β₂ - в основном в головном мозге, сетчатке и во внутреннем ухе; а TR-β₃ - в почках, печени и в легких [2].

Клинические проявления СРТГ разнообразны, зависят от локализации и степени функциональной активности мутации. Большинство пациентов находятся в эутиреоидном состоянии, поэтому диагностика СРТГ в рутинной клинической практике маловероятна или случайна [5, 6].

Более распространенная форма резистентности к ТГ вызвана мутациями в гене TR-β. Бета-рецептор тиреоидного гормона опосредует обратную связь ТГ с гипоталамусом и гипофизом, а мутация в этом гене нарушает эту обратную связь, что приводит к синтезу большего количества ТГ [5, 6]. Более высокая концентрация Т₄ и Т₃ у лиц с мутацией TR-β может компенсировать нарушенный сигналинг рецепторов [2, 7, 8]. Поэтому часть пациентов может иметь нормальный рост и развитие наряду с небольшим зобом и высоким уровнем ТГ. У других - присутствуют признаки дефицита ТГ, который проявляется нарушениями остеогенеза, задержкой роста, когнитивным дефицитом, нарушениями слуха и нистагмом, а также клиническими проявлениями избытка Т₃ и Т₄ (в миокарде экспрессируются TR-α, способствуя развитию синусовой тахикардии) [4].

У пациентов с мутациями TR-α отрицательная обратная связь ТГ с гипоталамо-гипофизарной областью не нарушена, поэтому уровни ТГ не повышаются, что может привести к периферическому гипотиреозу с практически нормальными показателями функции ЩЖ [2, 8, 9]. Клинические особенности отражаются в черепно-лицевой дисморфии, скелетной дисплазии (макроцефалия, эпифизарная дис­генезия), задержке роста, запорах, диспраксии и в сниженных интеллектуальных способностях [10].

Биохимические отклонения включают ТТГ в пределах референсного интервала/слегка повышен, низкие/низконормальные концентрации Т₄, высокие/высоконормальные концентрации Т₃, субнормальное соотношение Т₄/Т₃, различное снижение реверсивного Т₃, повышение мышечной креатинкиназы и легкую анемию из-за аномального эритропоэза [4, 11].

В 1967 г. S. Refetoff впервые описал случай резистентности к гормонам ЩЖ у двух из 6 детей (мальчика 12 лет и девочки 8 лет), рожденных в близкородственном браке. У детей были признаки, указывающие на гипотиреоз, включая глухонемоту, задержку костного возраста, а также зоб и высокое содержание йода, связанного с белками (непрямой метод измерения концентрации ТГ в сыворотке крови, доступный в период наблюдения) при нормальной тироксин-связывающей способности. Таким образом, СРТГ был описан как синдром снижения чувствительности тканей-мишеней к гормонам ЩЖ [12].

Данные о частоте СРТГ в популяции оценить сложно, поскольку большинство программ скрининга новорожденных основаны на измерении только ТТГ в крови. Обследование 80 884 и 74 992 новорожденных с измерением ТТГ и Т₄ выявили двух и четырех младенцев с мутациями гена ТR-β соответственно, что указывает на уровни распространенности данной патологии: 1 на 40 тыс. [13] и 1 на 19 тыс. [14] живорождений. Наследование СРТГ обычно аутосомно-доминантное. Это объясняется образованием димеров между мутантным и нормальным (дикого типа) рецептором тиреоидных гормонов, что мешает реализации функции нормального β-рецептора тиреоидных гормонов [8, 15].

Подозрение на СРТГ устанавливается в случаях диссонирующих результатов, включающих достоверно повышенный уровень циркулирующего свободного (или общего) Т₄, повышенный уровень свободного (или общего) Т₃ и нормальный уровень ТТГ.

Ввиду доминантного наследования СРТГ алгоритм диагностики включает исследование ЩЖ у родственников первой степени родства (родители, братья, сестры и дети) [5].

Диагноз должен быть подтвержден генетическим тестированием, включающим прямое секвенирование ДНК пациента с подозрением на СРТГ на основании клинических и лабораторных особенностей [5, 14].

Как при постановке диагноза, так и в дальнейшем обязательно следует оценивать риск сердечно-сосудистых заболеваний у всех взрослых пациентов старше 30 лет с СРТГ, а также у лиц моложе 30 лет с симптомами или признаками сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого, рекомендуется проводить первичную оценку и последующий мониторинг плотности костной ткани и маркеров гомеостаза кальция (кальций в сыворотке крови, паратгормон, 25-гидроксивитамин D).

СРТГ следует дифференцировать с ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза. В пользу данного заболевания говорят отсутствие семейного анамнеза генетических заболеваний, отсутствие подавления ТТГ после введения супрафизио­логических доз Т₃, неадекватный ответ ТТГ на стимуляцию ТРГ, повышенные уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и повышенное соотношение гипофизарного α-гликопротеина относительно ТТГ.

Первый ключевой шаг в обследовании пациента с гипертироксинемией и неподавленным уровнем ТТГ - исключение потенциальных искажающих факторов (в том числе сопутствующих, не связанных с ЩЖ физических или психических заболеваний - как вариант синдрома эутиреоидной патологии) и приема лекарственных препаратов (например, амиодарона, тироксина). В ряде случаев ошибочно диагностируется болезнь Грейвса, и пациентов подвергают радиойодтерапии или хирургическому лечению [6].

В случае отрицательного генетического тестирования и подозрении, основанном на клинической картине, нельзя исключить дефект рецепторов тиреоидных гормонов. В таких случаях целесообразно проведение теста с лиотиронином для определения чувствительности центральных и периферических тканей к ТГ. Он включает в себя введение трех доз лиотиронина подряд в течение 3 дней: заместительная доза и 2 супрафизио­логические дозы - для взрослых это 50, 100 и 200 мкг/сут, разделенные на несколько приемов. Лабораторные измерения включают измерение ТГ, ТТГ и пролактина, а также периферические маркеры действия Т₃ и Т₄: концентрации холестерина, креатинфосфокиназы (КФК), ферритина и ГСПГ. Ослабленная стимуляция ГСПГ и ферритина, подавление холестерина и КФК, а также нормальные значения ТТГ говорят о СРТГ [5].

ТГ играют незаменимую роль в развитии и созревании плода. На ранних сроках беременности, до развития функционирующей ЩЖ, плод зависит от ТГ, поставляемых матерью. Хорошо известно, что поддержание эутиреоидного состояния in utero имеет решающее значение для благополучия плода и ребенка в долгосрочной перспективе [16]. Материнский гипотиреоз связан с плохим исходом беременности, маловесностью, нарушением нейропсихологического развития потомства. Патологический гипертиреоз у матери ассоциирован с увеличением частоты самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов и низкой массой тела при рождении [17, 18].

Рассмотрим клиническое наблюдение ведения беременности у пациентки с генетически подтвержденной мутацией β-рецептора тиреоидного гормона.

Клиническое наблюдение

Впервые пациентка П. обратилась в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России в феврале 2019 г. в 27 лет с жалобами на сердцебиение, дрожь в руках, слабость и головокружение.

Из анамнеза известно, что в 2004 г. в 13 лет при диспансерном обследовании случайно было выявлено повышение ТГ при нормальном ТТГ и отсутствии клинических проявлений тиреотоксикоза. Семейный анамнез по заболеваниям ЩЖ не отягощен. Рекомендованное динамическое наблюдение не проводилось.

В августе 2018 г. у пациентки произошло самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках. В дальнейшем при комплексном гинекологическом обследовании диагностированы наружный генитальный эндометриоз и эндометриомы обоих яичников. Проведено оперативное лечение лапароскопическим доступом в объеме резекции обоих яичников и коагуляции очагов эндо­метриоза. В раннем послеоперационном периоде отметила ухудшение общего самочувствия в виде постоянного сердцебиения. С этой жалобой направлена на исследование гормонов в сыворотке крови, при котором выявлено повышение свободных фракций ТГ и высоконормальные значения ТТГ (результаты лабораторных исследований представлены в табл. 1).

По данным ультразвукового исследования (УЗИ), объем ЩЖ составил 21,7 см³ (норма - до 18 см³), структура неоднородная, выявлены узловые образования с максимальным размером до 1,9 см, не стратифицированные по системе EU-TIRADS. Назначена тиреостатическая терапия (тиамазол 40 мг/сут), которую пациентка самостоятельно отменила через 5 дней в связи с отсутствием клинического эффекта.

В ходе амбулаторной консультации в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России в феврале 2019 г. с учетом жалоб и отягощенного анамнеза рекомендована госпитализация для комплексного дообследования, уточнения диагноза и определения тактики дальнейшего ведения.

В рамках госпитализации по данным электрокардиограммы зарегистрирована синусовая тахикардия с частотой 97 ударов в минуту, положение электрической оси сердца вертикальное. Результаты общего анализа крови и мочи без патологии. В биохимическом анализе крови - повышение уровня общего билирубина до 23,3 мкмоль/л.

По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга визуализировали умеренную диффузную неоднородность структуры аденогипофиза, данных за аденому гипофиза не получено. Пролактин выше верхней границы нормы - 699,5 мЕд/л (норма - 90-540 мЕд/л).

При исследовании гормонального фона отмечали повышенные уровни св. Т₄ и св. Т₃ при нормальном показателе ТТГ. По результатам УЗИ ЩЖ подтверждено наличие двустороннего многоузлового зоба на фоне диффузного увеличения ЩЖ (объем - 22,0 см³), в обеих долях визуализировали жидкостные образования с четкими контурами диаметром от 0,4 до 1,4 см, EU-TIRADS 2.

При генетическом исследовании гена THRB (экзоны 9,10) выявлен гетерозиготный вариант с.947G>A р.R316Н, описанный в научной литературе при резистентности к ТГ.

Тиреостатическую терапию не назначали, пациентка направлена на консультацию к хирургу-эндокринологу. Рекомендация не выполнена.

В июне 2019 г. госпитализирована в ГБУЗ МО МОНИИАГ со спонтанной беременностью на сроке 7 нед с ранним токсикозом и угрозой выкидыша. Данные лабораторных исследований представлены в табл. 1.

С учетом высокого уровня свободных фракций ТГ, рисков прерывания беременности и нарушений развития плода, в том числе его тиреотоксикоза, а также отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза было принято решение о проведении тиреоидэктомии во II триместре гестации. Консервативную тиреостатическую терапию не назначали.

В августе 2019 г. выполнена тиреоидэктомия на 16-й неделе беременности. Послеоперационный период протекал без осложнений. По данным патоморфологического исследования, операционный материал соответствовал узловому коллоидному зобу. В связи с сохраняющимся высоким уровнем периферических ТГ назначена терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг/сут. Дальнейшая титрация дозы осуществлялась в соответствии с весом и максимально составила 150 мкг/сут. Исследование уровней ТТГ и ТГ в динамике в послеоперационный период приведено в табл. 2.

По данным перорального глюкозотолерантного теста, гестационный сахарный диабет был исключен. Сохранялось удовлетворительное самочувствие весь период беременности и родов. Патологии беременности и нарушения развития плода не выявлены. В январе 2020 г. произошли свое­временные роды через естественные родовые пути. Родился живой здоровый доношенный мальчик весом 3260 г, ростом 51 см, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. На 4-е сутки у ребенка оценен тиреоидный статус - патологии не выявлено. Пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии. В раннем послеродовом периоде доза левотироксина натрия снижена до 125 мкг/сут.

При генетическом исследовании крови ребенка обнаружена аналогичная мутация, уровень тиреоидных гормонов в референсе. Ранее в семье не наблюдалось случаев никаких эндокринных или наследственных заболеваний.

С августа 2020 г. (через 8 мес после родов) пациентка стала отмечать ухудшение самочувствия (сонливость и слабость). По результатам лабораторных исследований от октября 2020 г. и марта 2021 г., уровень ТТГ выше пороговых значений: 15,74 и 13,9 мЕд/л соответственно, при референсных показателях свободных фракций ТГ.

Доза левотироксина была увеличена до 175 мкг с улучшением клинического состояния. С ноября 2023 г. назначена комбинированная терапия левотироксином по 175 мкг и трийодтиронином в дозировке 25 мкг/сут, на фоне которой пациентка стала отмечать тахикардию и спазмы мышц рук и ног. При лабораторных исследованиях ТТГ сохранялся на уровне 14-18 мМЕ/л.

В феврале 2024 г. в 32 года повторно обратилась в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России в связи с планированием повторной беременности, жалобами на отечность и прибавку в весе на 10 кг. Отменен трийодтиронин, доза левотироксина увеличена до 200  мкг. Через 2 мес терапии ТТГ составил 23 мЕд/л, св. Т₄ - в референсном интервале, св. Т₃ - повышен до 2,51 нг/ дл (норма 0,8- 2,10 нг/дл). С учетом показаний св. Т₃ доза левотироксина снижена до 175 мкг, на фоне чего отмечена не только нормализация показателей св. Т₃, но и снижение ТТГ - до 16  мЕд/л.

Таким образом, с учетом клинической компенсации заболевания, абсолютных противопоказаний к планированию беременности со стороны эндокринной системы не выявлено. Принимая во внимание основной диагноз в качестве критерия адекватной подготовки к беременности использованы показатели свободных фракций ТГ. Пациентке разъяснены возможности применения методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с проведением преимплантационного генетического тестирования эмбрионов по моногенному заболеванию.

Обсуждение

Впервые течение беременности и родов при СРТГ были описаны на большой азорской родословной из 167 человек с мутацией R243Q [19]. По сравнению с женщинами с аутоиммунным тиреотоксикозом у пациенток с мутацией гена THRB R243Q отмечено меньше преждевременных родов, мертворождений и случаев преэклампсии, несмотря на повышенные уровни ТГ. У женщин с СРТГ наблюдалась значительно более высокая частота раннего прерывания беременностей по сравнению со здоровыми женщинами. Кроме того, было отмечено, что у этих женщин абортов генетически здоровыми плодами было больше, чем с мутацией гена THRB R243Q. Это позволяет предположить, что прерывания беременности происходили из-за воздействия на плод высоких уровней тирео­идных гормонов. К тому же здоровые новорожденные от матерей с СРТГ рождались маловесными с низкими показателями ТТГ по сравнению с потомством от здоровых матерей, что свидетельствует о внутриутробном воздействии высоких концентраций ТГ, тогда как младенцы с мутацией от матерей с СРТГ были защищены от токсического воздействия избытка ТГ [18]. Другое исследование показало, что у взрослых без мутации гена THRB, подвергшихся воздействию высоких концентраций материнских ТГ in utero, наблюдается стойкая центральная резистентность к ТГ после рождения. Аналогичный результат получен и среди животных [20].

Безусловно, не существует метода лечения, позволяющего устранить специфический дефект при СРТГ. Терапия в основном направлена на облегчение клинических симптомов при их наличии. При бессимптомном течении лечение антитиреоидными препаратами или радикальная абляция ЩЖ у пациентов с СРТГ не рекомендуется. Во время беременности СРТГ служит уникальной моделью изолированного фетального гипертиреоза, поскольку здоровый плод подвергается воздействию избыточных уровней TГ, в то время как мать остается в клинически эуметаболическом состоянии. Кроме того, отсутствие антител к рецептору ТТГ исключает возможность аутоиммунных заболеваний, влияющих на состояние ЩЖ плода.

В отсутствие перспективных данных о большом количестве беременных женщин с СРТГ нельзя рекомендовать однозначные и быстрые решения при планировании беременности и самой беременности. Однако с учетом результатов азорского исследования был предложен оптимальный алгоритм ведения.

Для определения тактики ведения беременной пациентки с мутацией гена THRB необходимо установить генотип плода с помощью забора материала при амниоцентезе. Если у плода отсутствует мутация, необходимо снизить уровень ТГ у матери с СРТГ, чтобы предотвратить подавление фетального ТТГ [21]. T. Рaрра и соавт. предлагают терапию женщинам с СРТГ, вынашивающим плод дикого типа (без мутации) антитиреоидными препаратами (метимазол или пропилтиурацил) с начала II триместра, если уровень св. T₄ превышает 50% от верхней границы нормы [19]. Такой подход может предотвратить низкий вес при рождении и подавленный постнатальный уровень ТТГ.

Также решение вопроса об инициации антитиреоидной консервативной терапии во II триместре беременности принимается при наличии ультрасонографических изменений ЩЖ плода (зоб), жалоб у матери (сердце­биение, тревожность и чрезмерное потоотделение) и если уровень св. T₄ у матери превышает 150% от верхней границы нормы [22].

В рассматриваемом случае с учетом эпизода полного отсутствия клинического эффекта на фоне тиреостатической терапии в анамнезе, рисков развития неуправляемой гемодинамики и угрозы прерывания беременности был принят единственно возможный клинический вариант - радикальное лечение.

В соответствии с обновленным руководством Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению генетических нарушений транспорта, метаболизма и действия гормонов ЩЖ, абляция ЩЖ рассматривается только в случаях СРТГ с тяжелым, неконтролируемым или опасным для жизни гипертиреозом (в том числе гетерозиготный вариант СРТГ и автономная функция ЩЖ из-за болезни Грейвса/токсического узла или гомозиготный вариант СРТГ с тиреотоксической кардиомиопатией), при большом зобе с симптомами сдавливания или при злокачественных новообразованиях ЩЖ [22].

Случаев проведенной тиреоидэктомии во время беременности у пациенток с СРТГ в доступной литературе не найдено. Подбор терапии левотироксином после абляции ЩЖ в таких ситуациях сложен, поддержание уровня ТТГ в сыворотке на клинически оптимальном уровне зачастую требует супрафизиологических доз, а достижение его полной нормализации невозможно. В связи с этим у беременных, перенесших радикальное лечение при СРГТ, рекомендовано ориентироваться на свободные фракции ТГ и поддерживать уровень св. T₄ максимум на 20% выше верхней границы референсного диапазона [23].

Альтернативными вариантами консервативного ведения пациентов с гетеро- или гомозиготным СРТГ являются кардиоселективные β-блокаторы для контроля и профилактики тахикардии, фибрилляции предсердий и наджелудочковых тахиаритмий. Но применение препаратов имеет ограничения во время беременности. В редких случаях, по данным научной зарубежной литературы, используется 3,3,5-трийодтироуксусная кислота (TRIAC). Препарат является аналогом гормона ЩЖ с тиреомиметическим действием на ткани гипофиза и печени, который может использоваться для подавления ТТГ, снижения концентрации Т₃ в сыворотке крови вплоть до целевого диапазона с компенсацией течения периферического тиреотоксикоза, если его применение не ограничено возникновением побочных эффектов [24]. Может использоваться комбинация терапии с препаратами кальция и витамина D, требуемая для предотвращения потери костной массы.

У первой пациентки с СРТГ (TRβ T337A) во время беременности, о лечении которой сообщалось в научной литературе, отмечались симптомы тяжелого гипертиреоза, до беременности она лечилась симптоматически препаратом TRIAC [25]. Прием TRIAC был отменен до подтверждения генотипа плода. Анализ ДНК материала, полученного при биопсии ворсин хориона, верифицировал носительство мутантного материнского гена TR-β. Прием TRIAC был возобновлен на 20-й неделе беременности. Образцы крови для определения уровня TГ у плода были получены с помощью кордоцентеза. При УЗИ был отмечен зоб плода, и доза TRIAC была увеличена. Это привело к снижению уровня ТТГ на 50% и уменьшению зоба плода. Однако при заборе пуповинной крови возникли острые осложнения, что привело к экстренному родоразрешению с помощью кесарева сечения. Новорожденная девочка была в критическом состоянии с полиорганной недостаточностью и респираторным дистресс-синдромом. Кроме того, были отмечены небольшой зоб и биохимические признаки гипотиреоза, что, вероятно, было связано с недоношенностью ребенка. У новорожденной был повышен ТТГ (107,5 мЕд/л) и снижены ТГ (св. Т₄ - 3,2 пмоль/л, св. Т₃ - 3,5 пмоль/л). Было начато лечение левотироксином в дозировке 10 мкг/кг в сутки. Через 2 мес терапии у ребенка наблюдались высокие показатели ТГ, нормальные значения ТТГ (2,0 мЕд/л) и отсутствие клинических проявлений (отсутствие зоба, нормальный рост, нормальное умственное развитие), поэтому терапия левотироксином была прекращена.

После постановки диагноза СРТГ всем пациентам назначается терапия левотироксином. Потребность в гормональной терапии должна быть выше обычной заместительной дозы, однако нет четких рекомендаций по дозировке левотироксина и определению клинических или биохимических целевых параметров терапии. В настоящее время также недостаточно данных для убедительных рекомендаций по использованию лиотиронина при СРТГ. Ограничены сведения по лечению СРТГ во время беременности, кроме тех, что терапию левотироксином следует продолжить и не должен использоваться лиотиронин.

Заключение

СРТГ не является противопоказанием для планирования беременности, однако требуется персонифицированный подход. На данный момент не существует единой универсальной схемы лечения, решение о терапии принимается на основе результатов диагностических исследований консилиумом специалистов, в который должны входить эндокринолог, гинеколог, кардиолог, клинический генетик и репродуктолог.

При неконтролируемых формах тиреотоксикоза требуется радикальное лечение, которое целесообразно проводить до беременности или во II триместре гестации.

Одним из возможных вариантов лечения тканевого гипотиреоза при резистентности к тиреоидным гормонам у беременных является назначение высоких доз левотироксина, однако эффективность этого метода может быть ограничена в зависимости от конкретного случая и некоторых других факторов.

Целевые значения ТТГ для данной категории пациенток отсутствуют, основные критерии для подбора терапии основываются на определении свободных фракций периферических гормонов и на клинической картине. Для исключения наследования патологии возможно решение вопроса о проведении ВРТ с дополнительным преимплантационным генетическим тестированием эмбрионов на моногенное заболевание. При самостоятельной беременности обязательное определение генетического статуса плода оптимально проводить внутриутробно.

У новорожденных с подтвержденной генетической мутацией THRA или THRB обязательно требуется определение не только уровня ТТГ, но и свободных фракций тиреоидных гормонов.

В детском возрасте у пациентов с мутацией THRB требуется контроль роста, физического и нейропсихологического развития. При постановке диагноза рекомендуется проведение аудиометрии для выявления нарушений слуха и психометрическое тестирование для диагностики синдрома дефицита внимания и когнитивных нарушений, которые могут вызывать трудности в обучении [26, 27].

Дети с СРТГ должны быть под контролем мультидисциплинарной команды, состоящей из педиатров, детских эндокринологов, неврологов, кардиологов, диетологов, логопедов и физиотерапевтов, врачей-реабилитологов, хирургов-ортопедов.

С учетом редкой нозологической формы и единичных случаев описаний СРТГ во время беременности требуется более глубокое изучение проблемы с разработкой дополнительных клинических рекомендаций.

References

1. Olateju T.O., Vanderpump M.P. Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem. 2006; 43 (6): 431–71.

2. Groeneweg S., Peeters R.P., Visser T.J., et al. Therapeutic applications of thyroid hormone analogues in resistance to thyroid hormone (RTH) syndromes. Mol Cell Endocrinol. 2017; 458: 82–90.

3. Moran C., Chatterjee K. Resistance to thyroid hormone due to defective thyroid receptor alpha. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015; 29 (4): 647–57.

4. Brent G.A. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012; 122 (9): 3035–78.

5. Pappa T., Refetoff S. Human genetics of thyroid hormone receptor beta: resistance to thyroid hormone beta (RTHβ). Methods Mol Biol. 2018; 1801: 225–240.

6. Al Mohareb O., AlMalki M.H., Mueller O.T., et al. Resistance to thyroid hormone-beta co-existing with partially empty sella in a Jordanian male. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018; 2018: 18-0104.

7. Kaldymova V.A., Kiyaev A.V., Tyul’pakov A.N. Syndromes of resistance to thyroid hormone. Klinicheskaya i eksperimental’naya tireodologiya [Clinical and Experimental Thyroidology]. 2013; (9): 51–3. (in Russian)

8. Pappa T., Refetoff S. Resistance to thyroid hormone beta: a focused review. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 656551.

9. Schoenmakers N., Moran C., Peeters R.P., et al. Resistance to thyroid hormone mediated by defective thyroid hormone receptor alpha. Biochim Biophys Acta. 2013; 1830 (7): 4004–8.

10. McDermott M.T., Ridgway E.C. Thyroid hormone resistance syndromes. Am J Med. 1993; 94 (4): 424–32.

11. Xie Z., Li C., An Y., et al. Thyroid hormone resistance syndrome due to a novel heterozygous mutation and concomitant Hashimoto’s thyroiditis: a pedigree report. J Int Med Res. 2022; 50 (7): 3000605221109398.

12. Refetoff S., DeWind L.T., DeGroot L.J. Familial syndrome combining deaf-mutism, stuppled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1967; 27 (2): 279–94.

13. Lafranchi S.H., Snyder D.B., Sesser D.E., et al. Follow-up of newborns with elevated screening T4 concentrations. J Pediatr. 2003; 143 (3): 296–301.

14. Vela A., Pérez-Nanclares G., Ríos I. et al.; Spanish Group for the Study of RTH. Thyroid hormone resistance from newborns to adults: a Spanish experience. J Endocrinol Invest. 2019; 42 (8): 941–9.

15. Sviridova D.S., Voronova V.V. Thyroid hormone resistance syndrome. Scientist. 2022; 19 (1): 65–7. (in Russian)

16. Siristatidis C., Mastorakos G., Vitoratos N., et al. Thyroid hormone resistance and enlargement of the sella turcica during pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2004; 269 (2): 152–5.

17. Moran C., Chatterjee K. Maternal resistance to thyroid hormone β and pregnancy outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2023; 109 (1): 420–1.

18. Anselmo J., Cao D., Karrison T., et al. Fetal loss associated with excess thyroid hormone exposure. JAMA. 2004. Vol. 292, N 6. P. 691–695.

19. Pappa T., Anselmo J., Mamanasiri S., et al. Prenatal diagnosis of resistance to thyroid hormone and its clinical implications. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102 (10): 3775–82.

20. Srichomkwun P., Anselmo J., Liao X.H., et al. Fetal exposure to high maternal thyroid hormone levels causes central resistance to thyroid hormone in adult humans and mice. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102 (9): 3234–40.

21. Weiss R.E., Dumitrescu A., Refetoff S. Approach to the patient with resistance to thyroid hormone and pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (7): 3094–102.

22. Persani L., Rodien P., Moran C., et al. 2024 European Thyroid Association guidelines on diagnosis and management of genetic disorders of thyroid hormone transport, metabolism and action. Eur Thyroid J. 2024; 13 (4): e240125.

23. Chertok Shacham E., Chervinsky E., Ishay A. Treatment of resistance to thyroid hormone in pregnancy: how to address the challenge. Isr Med Assoc J. 2018; 20 (11): 709–11.

24. Yao B., Yang C., Pan C., et al. Thyroid hormone resistance: mechanisms and therapeutic development. Mol Cell Endocrinol. 2022; 553: 111679.

25. Asteria C., Rajanayagam O., Collingwood T.N., et al. Prenatal diagnosis of thyroid hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 405–10.

26. Brucker-Davis F., Skarulis M.C., Pikus A., et al. Prevalence and mechanisms of hearing loss in patients with resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 (8): 2768–72.

27. Stein M.A., Weiss R.E., Refetoff S. Neurocognitive characteristics of individuals with resistance to thyroid hormone: comparisons with individuals with attention-deficit hyperactivity disorder. J Dev Behav Pediatr. 1995; 16 (6): 406–11.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)