Синдром резистентности к тиреоидным гормонам и беременность

• Федорова Юлия Дмитриевна
• Абдулхабирова Фатима Магомедовна
• Воротникова Светлана Юрьевна
• Трошина Екатерина Анатольевна
• Витязева Ирина Ивановна
• Свириденко Наталья Юрьевна
• Бурумкулова Фатима Фархадовна

Резюме

Синдром резистентности к тиреоидным гормонам - это редкий клинический синдром, определяемый как нарушение чувствительности тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы.

Описано клиническое наблюдение осложнения течения беременности у пациентки с доказанным гетерозиготным вариантом мутации с.947G>A р.R316Н гена THRB. В связи с неуправляемым прогрессирующим тиреотоксикозом пациентке во II триместре беременности выполнена тиреоидэктомия с последующей стабилизацией состояния, контролируемым гипотиреозом на фоне гормональной терапии левотироксином и благополучным исходом беременности: родился живой здоровый ребенок с аналогичной мутацией, но без гормональных нарушений.

Ключевые слова:щитовидная железа; синдром резистентности к тиреоидным гормонам; синдром тиреотоксикоза у беременных

Введение

Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (СРТГ) - это клинический синдром, определяемый как нарушение чувствительности тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы (ЩЖ).

ЩЖ синтезирует тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃), которые регулируют многие клеточные процессы практически во всех органах и тканях. Синтез тиреоидных гормонов (ТГ) контролируется гипоталамическим тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ) и гипофизарным тиреотропным гормоном (ТТГ), а Т₄ и Т₃, в свою очередь, по отрицательной обратной связи регулируют выработку ТРГ и ТТГ. Т₃ связывается с ядерными рецепторами, представленными в виде димеров. Димеры рецептора ТГ без Т₃ связываются с внутриклеточными сигнальными молекулами, что приводит к ингибированию экспрессии генов. Связывание Т₃ с рецепторами высвобождает белок-корепрессор, вызывает диссоциацию димеров, образование гетеродимеров тиреоидных рецепторов и ретиноидных X-рецепторов, которые затем связывают белки-коактиваторы. Эти изменения способствуют экспрессии генов и увеличению синтеза специфических белков [1, 2].

Резистентность к гормонам ЩЖ отмечается при мутациях гена рецептора ТГ, что приводит к отсутствию экспрессии специфических генов в тканях-мишенях. Идентифицированы 2 гена рецептора тиреоидных гормонов: TR-α и TR-β, - которые экспрессируются в разных тканях. TR-α имеет один продукт сплайсинга (TR-α₁), связывающий T₃, преимущественно экспрессируемый в головном мозге, сердце и в скелетных мышцах, и 2 продукта сплайсинга (TR- α₂ и TR-α₃), не связывающих T₃ [3, 4]. TR-β имеет 3 продукта сплайсинга, связывающих T₃: TR-β₁ экспрессируется во многих тканях; TR-β₂ - в основном в головном мозге, сетчатке и во внутреннем ухе; а TR-β₃ - в почках, печени и в легких [2].

Клинические проявления СРТГ разнообразны, зависят от локализации и степени функциональной активности мутации. Большинство пациентов находятся в эутиреоидном состоянии, поэтому диагностика СРТГ в рутинной клинической практике маловероятна или случайна [5, 6].

Более распространенная форма резистентности к ТГ вызвана мутациями в гене TR-β. Бета-рецептор тиреоидного гормона опосредует обратную связь ТГ с гипоталамусом и гипофизом, а мутация в этом гене нарушает эту обратную связь, что приводит к синтезу большего количества ТГ [5, 6]. Более высокая концентрация Т₄ и Т₃ у лиц с мутацией TR-β может компенсировать нарушенный сигналинг рецепторов [2, 7, 8]. Поэтому часть пациентов может иметь нормальный рост и развитие наряду с небольшим зобом и высоким уровнем ТГ. У других - присутствуют признаки дефицита ТГ, который проявляется нарушениями остеогенеза, задержкой роста, когнитивным дефицитом, нарушениями слуха и нистагмом, а также клиническими проявлениями избытка Т₃ и Т₄ (в миокарде экспрессируются TR-α, способствуя развитию синусовой тахикардии) [4].

У пациентов с мутациями TR-α отрицательная обратная связь ТГ с гипоталамо-гипофизарной областью не нарушена, поэтому уровни ТГ не повышаются, что может привести к периферическому гипотиреозу с практически нормальными показателями функции ЩЖ [2, 8, 9]. Клинические особенности отражаются в черепно-лицевой дисморфии, скелетной дисплазии (макроцефалия, эпифизарная дис­генезия), задержке роста, запорах, диспраксии и в сниженных интеллектуальных способностях [10].

Биохимические отклонения включают ТТГ в пределах референсного интервала/слегка повышен, низкие/низконормальные концентрации Т₄, высокие/высоконормальные концентрации Т₃, субнормальное соотношение Т₄/Т₃, различное снижение реверсивного Т₃, повышение мышечной креатинкиназы и легкую анемию из-за аномального эритропоэза [4, 11].

В 1967 г. S. Refetoff впервые описал случай резистентности к гормонам ЩЖ у двух из 6 детей (мальчика 12 лет и девочки 8 лет), рожденных в близкородственном браке. У детей были признаки, указывающие на гипотиреоз, включая глухонемоту, задержку костного возраста, а также зоб и высокое содержание йода, связанного с белками (непрямой метод измерения концентрации ТГ в сыворотке крови, доступный в период наблюдения) при нормальной тироксин-связывающей способности. Таким образом, СРТГ был описан как синдром снижения чувствительности тканей-мишеней к гормонам ЩЖ [12].

Данные о частоте СРТГ в популяции оценить сложно, поскольку большинство программ скрининга новорожденных основаны на измерении только ТТГ в крови. Обследование 80 884 и 74 992 новорожденных с измерением ТТГ и Т₄ выявили двух и четырех младенцев с мутациями гена ТR-β соответственно, что указывает на уровни распространенности данной патологии: 1 на 40 тыс. [13] и 1 на 19 тыс. [14] живорождений. Наследование СРТГ обычно аутосомно-доминантное. Это объясняется образованием димеров между мутантным и нормальным (дикого типа) рецептором тиреоидных гормонов, что мешает реализации функции нормального β-рецептора тиреоидных гормонов [8, 15].

Подозрение на СРТГ устанавливается в случаях диссонирующих результатов, включающих достоверно повышенный уровень циркулирующего свободного (или общего) Т₄, повышенный уровень свободного (или общего) Т₃ и нормальный уровень ТТГ.

Ввиду доминантного наследования СРТГ алгоритм диагностики включает исследование ЩЖ у родственников первой степени родства (родители, братья, сестры и дети) [5].

Диагноз должен быть подтвержден генетическим тестированием, включающим прямое секвенирование ДНК пациента с подозрением на СРТГ на основании клинических и лабораторных особенностей [5, 14].

Как при постановке диагноза, так и в дальнейшем обязательно следует оценивать риск сердечно-сосудистых заболеваний у всех взрослых пациентов старше 30 лет с СРТГ, а также у лиц моложе 30 лет с симптомами или признаками сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого, рекомендуется проводить первичную оценку и последующий мониторинг плотности костной ткани и маркеров гомеостаза кальция (кальций в сыворотке крови, паратгормон, 25-гидроксивитамин D).

СРТГ следует дифференцировать с ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза. В пользу данного заболевания говорят отсутствие семейного анамнеза генетических заболеваний, отсутствие подавления ТТГ после введения супрафизио­логических доз Т₃, неадекватный ответ ТТГ на стимуляцию ТРГ, повышенные уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и повышенное соотношение гипофизарного α-гликопротеина относительно ТТГ.

Первый ключевой шаг в обследовании пациента с гипертироксинемией и неподавленным уровнем ТТГ - исключение потенциальных искажающих факторов (в том числе сопутствующих, не связанных с ЩЖ физических или психических заболеваний - как вариант синдрома эутиреоидной патологии) и приема лекарственных препаратов (например, амиодарона, тироксина). В ряде случаев ошибочно диагностируется болезнь Грейвса, и пациентов подвергают радиойодтерапии или хирургическому лечению [6].

В случае отрицательного генетического тестирования и подозрении, основанном на клинической картине, нельзя исключить дефект рецепторов тиреоидных гормонов. В таких случаях целесообразно проведение теста с лиотиронином для определения чувствительности центральных и периферических тканей к ТГ. Он включает в себя введение трех доз лиотиронина подряд в течение 3 дней: заместительная доза и 2 супрафизио­логические дозы - для взрослых это 50, 100 и 200 мкг/сут, разделенные на несколько приемов. Лабораторные измерения включают измерение ТГ, ТТГ и пролактина, а также периферические маркеры действия Т₃ и Т₄: концентрации холестерина, креатинфосфокиназы (КФК), ферритина и ГСПГ. Ослабленная стимуляция ГСПГ и ферритина, подавление холестерина и КФК, а также нормальные значения ТТГ говорят о СРТГ [5].

ТГ играют незаменимую роль в развитии и созревании плода. На ранних сроках беременности, до развития функционирующей ЩЖ, плод зависит от ТГ, поставляемых матерью. Хорошо известно, что поддержание эутиреоидного состояния in utero имеет решающее значение для благополучия плода и ребенка в долгосрочной перспективе [16]. Материнский гипотиреоз связан с плохим исходом беременности, маловесностью, нарушением нейропсихологического развития потомства. Патологический гипертиреоз у матери ассоциирован с увеличением частоты самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов и низкой массой тела при рождении [17, 18].

Рассмотрим клиническое наблюдение ведения беременности у пациентки с генетически подтвержденной мутацией β-рецептора тиреоидного гормона.

Клиническое наблюдение

Впервые пациентка П. обратилась в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России в феврале 2019 г. в 27 лет с жалобами на сердцебиение, дрожь в руках, слабость и головокружение.

Из анамнеза известно, что в 2004 г. в 13 лет при диспансерном обследовании случайно было выявлено повышение ТГ при нормальном ТТГ и отсутствии клинических проявлений тиреотоксикоза. Семейный анамнез по заболеваниям ЩЖ не отягощен. Рекомендованное динамическое наблюдение не проводилось.

В августе 2018 г. у пациентки произошло самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках. В дальнейшем при комплексном гинекологическом обследовании диагностированы наружный генитальный эндометриоз и эндометриомы обоих яичников. Проведено оперативное лечение лапароскопическим доступом в объеме резекции обоих яичников и коагуляции очагов эндо­метриоза. В раннем послеоперационном периоде отметила ухудшение общего самочувствия в виде постоянного сердцебиения. С этой жалобой направлена на исследование гормонов в сыворотке крови, при котором выявлено повышение свободных фракций ТГ и высоконормальные значения ТТГ (результаты лабораторных исследований представлены в табл. 1).

По данным ультразвукового исследования (УЗИ), объем ЩЖ составил 21,7 см³ (норма - до 18 см³), структура неоднородная, выявлены узловые образования с максимальным размером до 1,9 см, не стратифицированные по системе EU-TIRADS. Назначена тиреостатическая терапия (тиамазол 40 мг/сут), которую пациентка самостоятельно отменила через 5 дней в связи с отсутствием клинического эффекта.

В ходе амбулаторной консультации в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России в феврале 2019 г. с учетом жалоб и отягощенного анамнеза рекомендована госпитализация для комплексного дообследования, уточнения диагноза и определения тактики дальнейшего ведения.

В рамках госпитализации по данным электрокардиограммы зарегистрирована синусовая тахикардия с частотой 97 ударов в минуту, положение электрической оси сердца вертикальное. Результаты общего анализа крови и мочи без патологии. В биохимическом анализе крови - повышение уровня общего билирубина до 23,3 мкмоль/л.

По результатам магнитно-резонансной томографии головного мозга визуализировали умеренную диффузную неоднородность структуры аденогипофиза, данных за аденому гипофиза не получено. Пролактин выше верхней границы нормы - 699,5 мЕд/л (норма - 90-540 мЕд/л).

При исследовании гормонального фона отмечали повышенные уровни св. Т₄ и св. Т₃ при нормальном показателе ТТГ. По результатам УЗИ ЩЖ подтверждено наличие двустороннего многоузлового зоба на фоне диффузного увеличения ЩЖ (объем - 22,0 см³), в обеих долях визуализировали жидкостные образования с четкими контурами диаметром от 0,4 до 1,4 см, EU-TIRADS 2.

При генетическом исследовании гена THRB (экзоны 9,10) выявлен гетерозиготный вариант с.947G>A р.R316Н, описанный в научной литературе при резистентности к ТГ.

Тиреостатическую терапию не назначали, пациентка направлена на консультацию к хирургу-эндокринологу. Рекомендация не выполнена.

В июне 2019 г. госпитализирована в ГБУЗ МО МОНИИАГ со спонтанной беременностью на сроке 7 нед с ранним токсикозом и угрозой выкидыша. Данные лабораторных исследований представлены в табл. 1.

С учетом высокого уровня свободных фракций ТГ, рисков прерывания беременности и нарушений развития плода, в том числе его тиреотоксикоза, а также отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза было принято решение о проведении тиреоидэктомии во II триместре гестации. Консервативную тиреостатическую терапию не назначали.

В августе 2019 г. выполнена тиреоидэктомия на 16-й неделе беременности. Послеоперационный период протекал без осложнений. По данным патоморфологического исследования, операционный материал соответствовал узловому коллоидному зобу. В связи с сохраняющимся высоким уровнем периферических ТГ назначена терапия левотироксином натрия в дозе 50 мкг/сут. Дальнейшая титрация дозы осуществлялась в соответствии с весом и максимально составила 150 мкг/сут. Исследование уровней ТТГ и ТГ в динамике в послеоперационный период приведено в табл. 2.

По данным перорального глюкозотолерантного теста, гестационный сахарный диабет был исключен. Сохранялось удовлетворительное самочувствие весь период беременности и родов. Патологии беременности и нарушения развития плода не выявлены. В январе 2020 г. произошли свое­временные роды через естественные родовые пути. Родился живой здоровый доношенный мальчик весом 3260 г, ростом 51 см, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. На 4-е сутки у ребенка оценен тиреоидный статус - патологии не выявлено. Пациентка выписана домой в удовлетворительном состоянии. В раннем послеродовом периоде доза левотироксина натрия снижена до 125 мкг/сут.

При генетическом исследовании крови ребенка обнаружена аналогичная мутация, уровень тиреоидных гормонов в референсе. Ранее в семье не наблюдалось случаев никаких эндокринных или наследственных заболеваний.

С августа 2020 г. (через 8 мес после родов) пациентка стала отмечать ухудшение самочувствия (сонливость и слабость). По результатам лабораторных исследований от октября 2020 г. и марта 2021 г., уровень ТТГ выше пороговых значений: 15,74 и 13,9 мЕд/л соответственно, при референсных показателях свободных фракций ТГ.

Доза левотироксина была увеличена до 175 мкг с улучшением клинического состояния. С ноября 2023 г. назначена комбинированная терапия левотироксином по 175 мкг и трийодтиронином в дозировке 25 мкг/сут, на фоне которой пациентка стала отмечать тахикардию и спазмы мышц рук и ног. При лабораторных исследованиях ТТГ сохранялся на уровне 14-18 мМЕ/л.

В феврале 2024 г. в 32 года повторно обратилась в ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России в связи с планированием повторной беременности, жалобами на отечность и прибавку в весе на 10 кг. Отменен трийодтиронин, доза левотироксина увеличена до 200  мкг. Через 2 мес терапии ТТГ составил 23 мЕд/л, св. Т₄ - в референсном интервале, св. Т₃ - повышен до 2,51 нг/ дл (норма 0,8- 2,10 нг/дл). С учетом показаний св. Т₃ доза левотироксина снижена до 175 мкг, на фоне чего отмечена не только нормализация показателей св. Т₃, но и снижение ТТГ - до 16  мЕд/л.

Таким образом, с учетом клинической компенсации заболевания, абсолютных противопоказаний к планированию беременности со стороны эндокринной системы не выявлено. Принимая во внимание основной диагноз в качестве критерия адекватной подготовки к беременности использованы показатели свободных фракций ТГ. Пациентке разъяснены возможности применения методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с проведением преимплантационного генетического тестирования эмбрионов по моногенному заболеванию.

Обсуждение

Впервые течение беременности и родов при СРТГ были описаны на большой азорской родословной из 167 человек с мутацией R243Q [19]. По сравнению с женщинами с аутоиммунным тиреотоксикозом у пациенток с мутацией гена THRB R243Q отмечено меньше преждевременных родов, мертворождений и случаев преэклампсии, несмотря на повышенные уровни ТГ. У женщин с СРТГ наблюдалась значительно более высокая частота раннего прерывания беременностей по сравнению со здоровыми женщинами. Кроме того, было отмечено, что у этих женщин абортов генетически здоровыми плодами было больше, чем с мутацией гена THRB R243Q. Это позволяет предположить, что прерывания беременности происходили из-за воздействия на плод высоких уровней тирео­идных гормонов. К тому же здоровые новорожденные от матерей с СРТГ рождались маловесными с низкими показателями ТТГ по сравнению с потомством от здоровых матерей, что свидетельствует о внутриутробном воздействии высоких концентраций ТГ, тогда как младенцы с мутацией от матерей с СРТГ были защищены от токсического воздействия избытка ТГ [18]. Другое исследование показало, что у взрослых без мутации гена THRB, подвергшихся воздействию высоких концентраций материнских ТГ in utero, наблюдается стойкая центральная резистентность к ТГ после рождения. Аналогичный результат получен и среди животных [20].

Безусловно, не существует метода лечения, позволяющего устранить специфический дефект при СРТГ. Терапия в основном направлена на облегчение клинических симптомов при их наличии. При бессимптомном течении лечение антитиреоидными препаратами или радикальная абляция ЩЖ у пациентов с СРТГ не рекомендуется. Во время беременности СРТГ служит уникальной моделью изолированного фетального гипертиреоза, поскольку здоровый плод подвергается воздействию избыточных уровней TГ, в то время как мать остается в клинически эуметаболическом состоянии. Кроме того, отсутствие антител к рецептору ТТГ исключает возможность аутоиммунных заболеваний, влияющих на состояние ЩЖ плода.

В отсутствие перспективных данных о большом количестве беременных женщин с СРТГ нельзя рекомендовать однозначные и быстрые решения при планировании беременности и самой беременности. Однако с учетом результатов азорского исследования был предложен оптимальный алгоритм ведения.

Для определения тактики ведения беременной пациентки с мутацией гена THRB необходимо установить генотип плода с помощью забора материала при амниоцентезе. Если у плода отсутствует мутация, необходимо снизить уровень ТГ у матери с СРТГ, чтобы предотвратить подавление фетального ТТГ [21]. T. Рaрра и соавт. предлагают терапию женщинам с СРТГ, вынашивающим плод дикого типа (без мутации) антитиреоидными препаратами (метимазол или пропилтиурацил) с начала II триместра, если уровень св. T₄ превышает 50% от верхней границы нормы [19]. Такой подход может предотвратить низкий вес при рождении и подавленный постнатальный уровень ТТГ.

Также решение вопроса об инициации антитиреоидной консервативной терапии во II триместре беременности принимается при наличии ультрасонографических изменений ЩЖ плода (зоб), жалоб у матери (сердце­биение, тревожность и чрезмерное потоотделение) и если уровень св. T₄ у матери превышает 150% от верхней границы нормы [22].

В рассматриваемом случае с учетом эпизода полного отсутствия клинического эффекта на фоне тиреостатической терапии в анамнезе, рисков развития неуправляемой гемодинамики и угрозы прерывания беременности был принят единственно возможный клинический вариант - радикальное лечение.

В соответствии с обновленным руководством Европейской тиреоидной ассоциации по диагностике и лечению генетических нарушений транспорта, метаболизма и действия гормонов ЩЖ, абляция ЩЖ рассматривается только в случаях СРТГ с тяжелым, неконтролируемым или опасным для жизни гипертиреозом (в том числе гетерозиготный вариант СРТГ и автономная функция ЩЖ из-за болезни Грейвса/токсического узла или гомозиготный вариант СРТГ с тиреотоксической кардиомиопатией), при большом зобе с симптомами сдавливания или при злокачественных новообразованиях ЩЖ [22].

Случаев проведенной тиреоидэктомии во время беременности у пациенток с СРТГ в доступной литературе не найдено. Подбор терапии левотироксином после абляции ЩЖ в таких ситуациях сложен, поддержание уровня ТТГ в сыворотке на клинически оптимальном уровне зачастую требует супрафизиологических доз, а достижение его полной нормализации невозможно. В связи с этим у беременных, перенесших радикальное лечение при СРГТ, рекомендовано ориентироваться на свободные фракции ТГ и поддерживать уровень св. T₄ максимум на 20% выше верхней границы референсного диапазона [23].

Альтернативными вариантами консервативного ведения пациентов с гетеро- или гомозиготным СРТГ являются кардиоселективные β-блокаторы для контроля и профилактики тахикардии, фибрилляции предсердий и наджелудочковых тахиаритмий. Но применение препаратов имеет ограничения во время беременности. В редких случаях, по данным научной зарубежной литературы, используется 3,3,5-трийодтироуксусная кислота (TRIAC). Препарат является аналогом гормона ЩЖ с тиреомиметическим действием на ткани гипофиза и печени, который может использоваться для подавления ТТГ, снижения концентрации Т₃ в сыворотке крови вплоть до целевого диапазона с компенсацией течения периферического тиреотоксикоза, если его применение не ограничено возникновением побочных эффектов [24]. Может использоваться комбинация терапии с препаратами кальция и витамина D, требуемая для предотвращения потери костной массы.

У первой пациентки с СРТГ (TRβ T337A) во время беременности, о лечении которой сообщалось в научной литературе, отмечались симптомы тяжелого гипертиреоза, до беременности она лечилась симптоматически препаратом TRIAC [25]. Прием TRIAC был отменен до подтверждения генотипа плода. Анализ ДНК материала, полученного при биопсии ворсин хориона, верифицировал носительство мутантного материнского гена TR-β. Прием TRIAC был возобновлен на 20-й неделе беременности. Образцы крови для определения уровня TГ у плода были получены с помощью кордоцентеза. При УЗИ был отмечен зоб плода, и доза TRIAC была увеличена. Это привело к снижению уровня ТТГ на 50% и уменьшению зоба плода. Однако при заборе пуповинной крови возникли острые осложнения, что привело к экстренному родоразрешению с помощью кесарева сечения. Новорожденная девочка была в критическом состоянии с полиорганной недостаточностью и респираторным дистресс-синдромом. Кроме того, были отмечены небольшой зоб и биохимические признаки гипотиреоза, что, вероятно, было связано с недоношенностью ребенка. У новорожденной был повышен ТТГ (107,5 мЕд/л) и снижены ТГ (св. Т₄ - 3,2 пмоль/л, св. Т₃ - 3,5 пмоль/л). Было начато лечение левотироксином в дозировке 10 мкг/кг в сутки. Через 2 мес терапии у ребенка наблюдались высокие показатели ТГ, нормальные значения ТТГ (2,0 мЕд/л) и отсутствие клинических проявлений (отсутствие зоба, нормальный рост, нормальное умственное развитие), поэтому терапия левотироксином была прекращена.

После постановки диагноза СРТГ всем пациентам назначается терапия левотироксином. Потребность в гормональной терапии должна быть выше обычной заместительной дозы, однако нет четких рекомендаций по дозировке левотироксина и определению клинических или биохимических целевых параметров терапии. В настоящее время также недостаточно данных для убедительных рекомендаций по использованию лиотиронина при СРТГ. Ограничены сведения по лечению СРТГ во время беременности, кроме тех, что терапию левотироксином следует продолжить и не должен использоваться лиотиронин.

Заключение

СРТГ не является противопоказанием для планирования беременности, однако требуется персонифицированный подход. На данный момент не существует единой универсальной схемы лечения, решение о терапии принимается на основе результатов диагностических исследований консилиумом специалистов, в который должны входить эндокринолог, гинеколог, кардиолог, клинический генетик и репродуктолог.

При неконтролируемых формах тиреотоксикоза требуется радикальное лечение, которое целесообразно проводить до беременности или во II триместре гестации.

Одним из возможных вариантов лечения тканевого гипотиреоза при резистентности к тиреоидным гормонам у беременных является назначение высоких доз левотироксина, однако эффективность этого метода может быть ограничена в зависимости от конкретного случая и некоторых других факторов.

Целевые значения ТТГ для данной категории пациенток отсутствуют, основные критерии для подбора терапии основываются на определении свободных фракций периферических гормонов и на клинической картине. Для исключения наследования патологии возможно решение вопроса о проведении ВРТ с дополнительным преимплантационным генетическим тестированием эмбрионов на моногенное заболевание. При самостоятельной беременности обязательное определение генетического статуса плода оптимально проводить внутриутробно.

У новорожденных с подтвержденной генетической мутацией THRA или THRB обязательно требуется определение не только уровня ТТГ, но и свободных фракций тиреоидных гормонов.

В детском возрасте у пациентов с мутацией THRB требуется контроль роста, физического и нейропсихологического развития. При постановке диагноза рекомендуется проведение аудиометрии для выявления нарушений слуха и психометрическое тестирование для диагностики синдрома дефицита внимания и когнитивных нарушений, которые могут вызывать трудности в обучении [26, 27].

Дети с СРТГ должны быть под контролем мультидисциплинарной команды, состоящей из педиатров, детских эндокринологов, неврологов, кардиологов, диетологов, логопедов и физиотерапевтов, врачей-реабилитологов, хирургов-ортопедов.

С учетом редкой нозологической формы и единичных случаев описаний СРТГ во время беременности требуется более глубокое изучение проблемы с разработкой дополнительных клинических рекомендаций.

Литература

1. Olateju T.O., Vanderpump M.P. Thyroid hormone resistance // Ann. Clin. Biochem. 2006. Vol. 43, N 6. Р. 431-471.

2. Groeneweg S., Peeters R.P., Visser T.J. et al. Therapeutic applications of thyroid hormone analogues in resistance to thyroid hormone (RTH) syndromes // Mol. Cell. Endocrinol. 2017. Vol. 458. P. 82-90.

3. Moran C., Chatterjee K. Resistance to thyroid hormone due to defective thyroid receptor alpha // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 29, N 4. P. 647-657.

4. Brent G.A. Mechanisms of thyroid hormone action // J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122, N 9. Р. 3035-3078.

5. Pappa T., Refetoff S. Human genetics of thyroid hormone receptor beta: resistance to thyroid hormone beta (RTHβ) // Methods Mol. Biol. 2018. Vol. 1801. Р. 225-240.

6. Al Mohareb O., AlMalki M.H., Mueller O.T. et al. Resistance to thyroid hormone-beta co-existing with partially empty sella in a Jordanian male // Endocrinol. Diabetes Metab. Case Rep. 2018. Vol. 2018. Article ID 18-0104.

7. Калдымова В.А., Кияев А.В., Тюльпаков А.Н. Синдром резистентности к тиреоидным гормонам // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013. Т. 9. С. 51-53.

8. Pappa T., Refetoff S. Resistance to thyroid hormone beta: a focused review // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 656551.

9. Schoenmakers N., Moran C., Peeters R.P. et al. Resistance to thyroid hormone mediated by defective thyroid hormone receptor alpha // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1830, N 7. P. 4004-4008.

10. McDermott M.T., Ridgway E.C. Thyroid hormone resistance syndromes // Am. J. Med. 1993. Vol. 94, N 4. P. 424-432.

11. Xie Z., Li C., An Y. et al. Thyroid hormone resistance syndrome due to a novel heterozygous mutation and concomitant Hashimoto’s thyroiditis: a pedigree report // J. Int. Med. Res. 2022. Vol. 50, N 7. Article ID 3000605221109398.

12. Refetoff S., DeWind L.T., DeGroot L.J. Familial syndrome combining deaf-mutism, stuppled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1967. Vol. 27, N 2. Р. 279-294.

13. Lafranchi S.H., Snyder D.B., Sesser D.E. et al. Follow-up of newborns with elevated screening T4 concentrations // J. Pediatr. 2003. Vol. 143, N 3. Р. 296-301.

14. Vela A., Pérez-Nanclares G., Ríos I. et al.; Spanish Group for the Study of RTH. Thyroid hormone resistance from newborns to adults: a Spanish experience // J. Endocrinol. Invest. 2019. Vol. 42, N 8. Р. 941-949.

15. Свиридова Д.С., Воронова В.В. Синдром резистентности к тиреоидным гормонам // Scientist. 2022. Т. 19, № 1. С. 65-67.

16. Siristatidis C., Mastorakos G., Vitoratos N. et al. Thyroid hormone resistance and enlargement of the sella turcica during pregnancy // Arch. Gynecol. Obstet. 2004. Vol. 269, N 2. P. 152-155.

17. Moran C., Chatterjee K. Maternal resistance to thyroid hormone β and pregnancy outcomes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2023. Vol. 109, N 1. P. 420-421.

18. Anselmo J., Cao D., Karrison T. et al. Fetal loss associated with excess thyroid hormone exposure // JAMA. 2004. Vol. 292, N 6. P. 691-695.

19. Pappa T., Anselmo J., Mamanasiri S. et al. Prenatal diagnosis of resistance to thyroid hormone and its clinical implications // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 10. P. 3775-3782.

20. Srichomkwun P., Anselmo J., Liao X.H. et al. Fetal exposure to high maternal thyroid hormone levels causes central resistance to thyroid hormone in adult humans and mice // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 102, N 9. P. 3234-3240.

21. Weiss R.E., Dumitrescu A., Refetoff S. Approach to the patient with resistance to thyroid hormone and pregnancy // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95, N 7. Р. 3094-3102.

22. Persani L., Rodien P., Moran C. et al. 2024 European Thyroid Association guidelines on diagnosis and management of genetic disorders of thyroid hormone transport, metabolism and action // Eur. Thyroid J. 2024. Vol. 13, N 4. Article ID e240125.

23. Chertok Shacham E., Chervinsky E., Ishay A. Treatment of resistance to thyroid hormone in pregnancy: how to address the challenge // Isr. Med. Assoc. J. 2018. Vol. 20, N 11. Р. 709-711.

24. Yao B., Yang C., Pan C. et al. Thyroid hormone resistance: mechanisms and therapeutic development // Mol. Cell. Endocrinol. 2022. Vol. 553. Article ID 111679.

25. Asteria C., Rajanayagam O., Collingwood T.N. et al. Prenatal diagnosis of thyroid hormone resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 405-410.

26. Brucker-Davis F., Skarulis M.C., Pikus A. et al. Prevalence and mechanisms of hearing loss in patients with resistance to thyroid hormone // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81, N 8. P. 2768-2772.

27. Stein M.A., Weiss R.E., Refetoff S. Neurocognitive characteristics of individuals with resistance to thyroid hormone: comparisons with individuals with attention-deficit hyperactivity disorder // J. Dev. Behav. Pediatr. 1995. Vol. 16, N 6. P. 406-411.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)