Multivariate predictive model for gestational diabetes mellitus based on the I trimester clinical and laboratory parameters

• Zulfiya S. Khodzhaeva
• Kamilla Т. Muminova
• Poluektova Alina A.
• Avdeeva Anna M.
• Alisa O. Tokareva
• Kukaev Evgeny N.
• Igor I. Baranov
• Natalia L. Starodubtseva

Abstract

Background. Gestational diabetes mellitus (GDM) is a common pregnancy complication associated with risks for both mother and fetus. Early detection of GDM allows timely initiation of preventive and therapeutic measures and improvement of pregnancy outcomes.

The aim of the study was to develop a predictive model of gestational diabetes mellitus in the first trimester of pregnancy based on clinical and laboratory parameters.

Material and methods. This retrospective study included 2,869 patients who underwent first-trimester screening and an oral glucose tolerance test (OGTT) at 24–28 weeks at the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov. Patients’ age, BMI, biochemical markers (PAPP-A, PlGF, free β-hCG), blood pressure, and medical history data were analysed. The extreme gradient boosting method with validation on the test sample (ratio 7:3) was used for prediction.

Results. Patients with GDM were older (34.8 vs 32.7 years; p<0.001), had a higher BMI (23.12 vs 21.47 kg/ m²; p<0.001) and lower PAPP-A levels (2.78 vs 3.14 IU/mL; p<0.001). However, the largest contributions to the model were made by PlGF, BMI, blood pressure, and age (AUC=0.86). The model demonstrated a sensitivity of 71% and specificity of 84%.

Conclusion. A comprehensive assessment of first-trimester parameters proves I trimester screening markers being highly perspective for early GDM prediction. The proposed model requires further validation, but may be a useful tool for identifying risk groups and precision pregnancy management.

Keywords:gestational diabetes mellitus; predictive model; early screening; biomarkers; PlGF; first trimester of pregnancy; risk factors

Гестационный сахарный диабет (ГСД), частота которого варьирует от 5 до 20% [1], - одно из наиболее распространенных осложнений беременности, представляющих собой не только фактор риска осложнений во время беременности, но также имеющих длинный шлейф, в первую очередь метаболических заболеваний, для женщины и ее ребенка. Поэтому данное состояние следует рассматривать не как преходящее явление, а как стойкое многофакторное метаболическое заболевание, которое комплексно нарушает физиологическое течение беременности и повышает риски осложнений в отдаленном периоде [2].

ГСД несет серьезные риски не только для матери, повышая вероятность развития преэклампсии и преждевременных родов, но и для плода, способствуя формированию макросомии. Кроме того, ГСД имеет отдаленные последствия: и у детей, и у самих беременных в дальнейшем чаще развиваются метаболические нарушения, включая ожирение и сахарный диабет 2-го типа [3]. Учитывая высокую эффективность изменения образа жизни (диеты, физической активности) в снижении частоты ГСД, своевременное выявление группы риска развития данного осложнения беременности может значительно улучшить исходы как для матери, так и для плода.

Известны факторы риска ГСД, среди которых ведущую роль в патогенезе данного заболевания играют избыточная масса тела и ожирение, причем индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м² до беременности существенно повышает вероятность его развития [4]. Возраст матери также рассматривается в качестве значимого предрасполагающего фактора, так как у женщин старше 35 лет риск инсулинорезистентности и последующего нарушения углеводного обмена возрастает [5]. Отягощенная семейная наследственность по сахарному диабету 2-го типа, а также наличие ГСД или рождение плода с макросомией (≥4,5 кг) в предыдущих беременностях дополнительно повышают риск развития ГСД в последующих гестациях [6].

Развитие заболевания обусловлено сочетанием плацентарно-опосредованной инсулинорезистентности, опосредованной лизатом тромбоцитов человека (hPL), кортизолом и прогестероном, и недостаточности β-клеточной компенсации поджелудочной железы [7]. Патогенез включает нарушение инкретинового ответа: снижение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) - и провоспалительный "цитокиновый каскад": фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) [8], непосредственно ингибирующий "инсулиновый каскад".

Формируется порочный круг, где гипергликемия поддерживает воспалительный процесс, а воспаление усиливает метаболические нарушения [9, 10]. Кроме того, одну из ключевых ролей в этом процессе играют плацентарные белки I триместра, такие как PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) и PlGF (placental growth factor). PAPP-A, являясь ингибитором протеаз, модулирует активность инсулино­подобного фактора роста (IGF), а PlGF участвует в ангиогенезе и васкуляризации плаценты. Дисбаланс этих маркеров может отражать ранние нарушения плацентарной функции, предшествующие клинической манифестации ГСД.

В связи с высокой вероятностью прогрессирования ГСД и его неблагоприятных последствий особую важность приобретают ранняя диагностика и своевременное начало терапевтического вмешательства, направленного на нормализацию углеводного обмена и снижение рисков для матери и плода.

"Золотым стандартом" диагностики ГСД является проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), который, в соответствии с клиническими рекомендациями, в нашей стране проводится в сроке 24-28 нед беременности [11].

Хотя прогностические модели ГСД существуют, большинство из них основаны на показателях II-III триместров, что не позволяет вовремя начать профилактические мероприятия [12, 13]. В то же время существуют модели для скрининга ГСД в I триместре, основанные на клинических параметрах (возраст, ИМТ, семейный анамнез). Однако они не учитывают биохимические маркеры пренатального скрининга и предназначены лишь для отбора беременных высокого риска с последующим избирательным проведением ПГТТ, а не для ранней диагностики заболевания [14].

Таким образом, разработка прогностической модели на основании данных первого скрининга и анамнестических параметров позволит перейти от активного подхода к превентивной тактике.

Материал и методы

В данное ретроспективное продольное исследование были включены 2869 пациенток. Исследование проводилось на базе ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (далее - Центр) в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Все пациентки прошли расширенный скрининг I триместра, а также ПГТТ в Центре.

Диагноз ГСД устанавливали в соответствии с рекомендациями РОАГ "Гестационный сахарный диабет" [11]. Проведено сравнение анамнестических данных пациенток с физиологической беременностью и пациенток, у которых развился ГСД, а также сравнение параметров ПГТТ пациенток группы физиологической беременности, пациенток с ГСД на диетотерапии и получающих инсулинотерапию.

Численные параметры для сравнения 2 групп были проанализированы с помощью теста Манна-Уитни, для сравнения трех групп - теста Краскела-Уоллиса для оценки наличия статистически значимых различий между группами, запись проводили в формате медианы (1-й квартиль; 3-й квартиль). Категориальные параметры оценивали посредством теста χ². Для сравнения двух групп вычисляли площадь под операционной кривой с целью оценки предсказательной способности параметров. Статистически значимыми различия признавали при значении р<0,05.

Для построения модели прогнозирования ГСД в I триместре на основании возраста, применения методов вспомогательных репродуктивных технологий [экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)], ИМТ матери, уровня гормонов [РАРР- А, PlGF, свободный β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ), артериального давления (мм рт.ст.)], числа предшествующих родов, наличия ГСД или макросомии во время предыдущих родов, данные были разбиты в отношении 7:3 для обучения модели и теста соответственно. Модель строилась с применением экстремального градиентного бустинга, оптимальные параметры устанавливались методом роя частиц.

Результаты

Мы провели сравнительный анализ параметров у пациенток с физиологической беременностью и беременностью, осложненной ГСД. Как показано в табл. 1, пациентки с ГСД были статистически значимо старше (р<0,001) и имели более высокий ИМТ по сравнению с женщинами из контрольной группы (р<0,001). Кроме того, в группе ГСД отмечалась статистически значимо большая частота ЭКО (11 против 7%; р<0,001).

Среди биохимических маркеров I триместра у пациенток с ГСД регистрировались достоверно более низкие значения концентрации PAPP-A (р<0,001) и его множителя медианы (МоМ; р=0,01), в то время как уровни PlGF значимо не различались между группами. Аналогично концентрация свободного β-ХГЧ в абсолютных значениях была ниже у женщин с ГСД (р=0,02), однако его значения в МоМ были сопоставимы между группами (р=0,58).

Более того, у пациенток с ГСД регистрировали более высокое среднее артериальное давление как в абсолютных значениях (р<0,001), так и при пересчете в МоМ (р=0,02), что свидетельствует о возможных нарушениях сосудистой регуляции уже в I триместре беременности. Также отмечена повышенная частота ГСД (7 против 0,4%; р<0,001) и макросомии (1 против 0,4%; р=0,002) в анамнезе у пациенток, у которых в дальнейшем было зарегистрировано развитие ГСД.

Ожидаемыми были результаты ПГТТ: уже при измерении натощак значения глюкозы у пациенток с ГСД были выше (р<0,001), а различия спустя 1 и 2 ч после нагрузки были наиболее выраженными (р<0,001) с наибольшими значениями площади под кривой ROC (AUC 0,82 и 0,88 соответственно), что подтверждает высокую диагностическую ценность данных показателей для выявления нарушений углеводного обмена.

Дополнительный анализ результатов ПГТТ с учетом особенностей терапии в группе пациенток с ГСД показал, что даже при разделении на подгруппы: ГСД на диетотерапии и ГСД на инсулинотерапии - уровни глюкозы натощак, через 1 и 2 ч оставались статистически значимо выше по сравнению с физиологической беременностью (во всех случаях р<0,001). Уже при измерении натощак наблюдалось статистически значимое повышение уровня гликемии как в группе на диетотерапии, так и в группе на инсулинотерапии (4,6 против 4,4 ммоль/л у здоровых беременных). При этом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий (p=0,56), наибольший пик гликемии через 1 ч после нагрузки был зарегистрирован у пациенток с ГСД, получавших диетотерапию (9,5 ммоль/л), тогда как в группе, впоследствии получившей инсулинотерапию, он составил 8,9 ммоль/л. Через 2 ч после нагрузки уровень глюкозы продолжал оставаться повышенным во всех подгруппах ГСД (8,9 и 9,1 ммоль/л соответственно). Таким образом, между пациентками с ГСД на дието- и на инсулинотерапии статистически значимых различий в уровнях глюкозы крови натощак, через 1 и 2 ч после глюкозной нагрузки не выявлено (p>0,05 на всех этапах теста, табл. 2).

При попытке построения модели предикции ГСД оказалось, что наибольшую прогностическую ценность имели концентрация PlGF, среднее артериальное давление, ИМТ и возраст пациентки (рис. А). Чувствительность и специфичность полученной модели на тестовой выборке составили 71 и 84% соответственно (табл. 3, рис. Б). Число предшествующих родов, наличие ЭКО и рождение крупновесных новорожденных в предыдущих родах играло наименьшую роль.

Обсуждение

Полученные результаты подчеркивают клиническую и прогностическую значимость комплексной оценки исследуемых параметров в рамках скрининга I триместра. Наш анализ показал, что пациентки с ГСД уже в I триместре беременности достоверно отличались от женщин с физиологическим течением беременности по ряду параметров. В частности, они были статистически значимо старше и имели более высокий ИМТ, что согласуется с данными мировой литературы о роли возраста и ожирения как ключевых факторов риска развития ГСД [15, 16]. Кроме того, в группе пациенток с ГСД беременность достоверно чаще наступала в результате ЭКО, что может отражать наличие дополнительных факторов риска, включая возраст, соматическую отягощенность и особенности гормонального фона, характерные для данной когорты женщин [17, 18].

Важно отметить, что в нашем исследовании не выявлено трендов в отношении концентрации PlGF, описанных в зарубежных источниках [19, 20]. Так, в ретроспективном исследовании А. Syngelaki и соавт. (n=31,225) было показано повышение уровня PlGF в группе пациенток с ГСД (медиана - 1,053 MoM; 95% доверительный интервал 1,023-1,083; p=0,004), что, вероятно, связано с различиями в характеристиках исследуемых выборок, включая популяционные особенности и критерии включения [21].

При этом, в отличие от результатов А. Syngelaki и соавт., в нашем исследовании показатель PlGF продемонстрировал наибольший вклад в точность прогностической модели, что подчеркивает его значимость в раннем выявлении риска развития ГСД в исследуемой популяции. При этом при сопоставимых значениях PlGF у пациенток, у которых в дальнейшем развился ГСД, отмечалось статистически значимое снижение уровня PAPP-A и свободного β-ХГЧ в I триместре беременности. Стоит также подчеркнуть, что полученные данные о снижении уровня PAPP-A у пациенток с ГСД согласуются с концепцией о его роли в регуляции углеводного обмена. Низкие значения PAPP-A ассоциированы с уменьшением биодоступности инсулиноподобного фактора роста, что потенцирует инсулинорезистентность. При этом PlGF, несмотря на отсутствие значимых различий между группами, продемонстрировал высокую прогностическую ценность в модели, что может объясняться его связью с эндотелиальной дисфункцией - ранним звеном патогенеза ГСД. Совокупность этих факторов указывает на то, что нарушения плацентарно-материнского взаимодействия, регистрируемые уже в I триместре, могут служить предикторами метаболических расстройств.

Особое внимание заслуживают результаты ПГТТ. Выраженные различия между контрольной группой и пациентками с ГСД при всех этапах теста (натощак, через 1 и 2 ч) демонстрируют высокую чувствительность ПГТТ к выявлению метаболических нарушений. Особенно значимыми оказались показатели через 1 и 2 ч после нагрузки, что подтверждается высокими значениями AUC (0,82 и 0,88 соответственно).

Интересны результаты дополнительного анализа, направленного на сравнение подгрупп пациенток с ГСД в зависимости от потребности в инсулинотерапии в дальнейшем. Пики гликемии через 1 ч оказались выше в группе диетотерапии, тогда как через 2 ч более высокие значения наблюдались в группе, в которой потребовалось назначение инсулинотерапии. Хотя разница не достигла статистической значимости (p>0,05), это может отражать особенности патофизиологических механизмов, лежащих в основе нарушений углеводного обмена. Как показывают данные ряда исследований, у пациенток с более тяжелым течением ГСД гликемические пики могут смещаться на более поздние интервалы вследствие замедленного всасывания глюкозы и нарушения ранней фазы инсулинового ответа [22, 23].

Анализ прогностической модели выявил высокую диагностическую точность (AUC 0,86), чувствительность (71%) и специфичность (84%) на тестовой выборке. Наибольший вклад в модель внесли показатели PlGF, ИМТ, среднее артериальное давление и возраст пациентки, что подтверждает их клиническую значимость при раннем прогнозировании ГСД. Напротив, такие параметры, как число предшествующих родов, наличие ЭКО в анамнезе и случаи макросомии, имели минимальное прогностическое значение. Полученные данные требуют последующей валидации на более крупной и репрезентативной выборке для подтверждения выявленных закономерностей и оценки воспроизводимости результатов.

Таким образом, результаты настоящего исследования подчеркивают важность комплексной оценки клинико-лабораторных показателей уже в I триместре беременности для раннего выявления женщин с высоким риском развития ГСД. Полученные данные могут быть использованы для индивидуализации ведения беременности, разработки персонализированных программ скрининга и наблюдения, а также для обоснования необходимости более раннего начала самоконтроля гликемии у пациенток группы риска, что позволит своевременно выявлять метаболические нарушения и снижать риск осложнений.

References

1. Zhu Y., Zhang C. Prevalence of gestational diabetes and risk of progression to type 2 diabetes: a global perspective. Curr Diab Rep. 2016; 16: 7. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-015-0699-x

2. Ye W., Luo C., Huang J., Li C., Liu Z., Liu F. Gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022; 377: e067946. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067946

3. Ejaz Z., Khan A.A., Ullah S.S., Hayat M.A., Baig M.A. The effects of gestational diabetes on fetus: a surveillance study. Cureus. 2023; 15: e35103. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.35103

4. Metcalfe A., Hutcheon J.A., Sabr Y., et al. Timing of delivery in women with diabetes: a population-based study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020; 99: 341–9.

5. Rasanen J.P., Snyder C.K., Rao P.V., et al. Glycosylated fibronectin as a first-trimester biomarker for prediction of gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2013; 122: 586–94.

6. Morisaki N., Nagata C., Yasuo S., et al. Optimal protein intake during pregnancy for reducing the risk of fetal growth restriction: the Japan Environment and Children’s Study. Br J Nutr. 2018; 120: 1432–40.

7. Zhang Y., Xiao C.M., Zhang Y., et al. Factors associated with gestational diabetes mellitus: a meta-analysis. J Diabetes Res. 2021; 2021: 6692695. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6692695

8. Hosseini E., Mokhtari Z., Abargouei A.S., Mishra G.D., Amani R. Maternal circulating leptin, tumor necrosis factor-alpha, and interleukine-6 in association with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2023; 39: 2183049. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2023.2183049

9. Guariguata L., Linnenkamp U., Beagley J., Whiting D.R., Cho N.H. Global estimates of the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy. Diabetes Res Clin Pract. 2014; 103: 176–85.

10. Feig D.S., Hwee J., Shah B.R., et al. Trends in incidence of diabetes in pregnancy and serious perinatal outcomes: a large, population-based study in Ontario, Canada, 1996–2010. Diabetes Care. 2014; 37: 1590–6.

11. Clinical guidelines «Gestational diabetes mellitus». Ministry of Health of the Russian Federation. Moscow, 2024: 55 p. (in Russian)

12. National Institute for Health and Care Excellence. Diabetes in Pregnancy: Management from Preconception to the Postnatal Period. London: NICE, 2020. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng3

13. Chong H., Li J., Chen C., et al. The diagnostic model for early detection of gestational diabetes mellitus and gestational diabetic nephropathy. J Clin Lab Anal. 2022; 36: e24627. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.24627

14. van Hoorn F., Koster M.P.H., Kwee A., et al. Implementation of a first-trimester prognostic model to improve screening for gestational diabetes mellitus. BMC Pregnancy Childbirth. 2021; 21: 298. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-021-03749-x

15. Ben-Haroush A., Yogev Y., Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with type 2 diabetes. Diabet Med. 2004; 21 (2): 103–13. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2004.01030.x

16. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes – 2023. Diabetes Care. 2023; 46 (suppl 1): S19–40. DOI: DOI: https://doi.org/10.2337/dc23-S002

17. Fauser B.C., Devroey P., Diedrich K., et al. Health outcomes of children born after IVF/ICSI: a review of current evidence. Reprod Biomed Online. 2011; 23 (5): 545–56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2011.05.011

18. de Mouzon J., Goossens V., Bhattacharya S., et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2010; 25 (8): 1851–62. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deq124

19. Eleftheriades M., Papastefanou I., Lambrinoudaki I., Kappou D., Lavranos D., Akalestos A., et al. Elevated placental growth factor concentrations at 11–14 weeks of gestation to predict gestational diabetes mellitus. Metabolism. 2014; 63 (11): 1419–25.

20. Yanachkova V., Staynova R., Naseva E., Kamenov Z. The role of placental growth factor in the prediction of carbohydrate and thyroid disorders during pregnancy. Medicina (Kaunas). 2022; 58 (2): 232.

21. Syngelaki A., Pastides A., Kotecha R., Wright A., Akolekar R., Nicolaides K.H. First-Trimester Screening for Gestational Diabetes Mellitus Based on Maternal Characteristics and History. Fetal Diagn Ther. 2015; 8 (1): 14–21. DOI: https://doi.org/10.1159/000369970

22. Benhalima K., Robyns K., Van Crombrugge P., et al. Differences in early metabolic profiles and placental markers between insulin- and diet-treated gestational diabetes. BMC Pregnancy Childbirth. 2019; 19: 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-019-2171-3

23. Catalano P.M., Presley L., Minium J., Hauguel-De Mouzon S. Fetuses of obese mothers develop insulin resistance in utero. Diabetes Care. 2009; 32 (6): 1076–80. DOI: https://doi.org/10.2337/dc08-2077

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)