Многофакторная модель предикции гестационного сахарного диабета на основании клинико-лабораторных параметров I триместра беременности

• Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна
• Муминова Камилла Тимуровна
• Полуэктова Алина Андреевна
• Авдеева Анна Михайловна
• Токарева Алиса Олеговна
• Кукаев Евгений Николаевич
• Баранов Игорь Иванович
• Стародубцева Наталья Леонидовна

Резюме

Актуальность. Гестационный сахарный диабет (ГСД) - распространенное осложнение беременности, ассоциированное с рисками для матери и плода. Раннее выявление ГСД позволяет своевременно начать профилактические и терапевтические мероприятия и улучшить исходы беременности.

Цель - разработать модель предикции ГСД в I триместре беременности на основании клинико-лабораторных параметров беременной.

Материал и методы. В данное ретроспективное исследование были включены 2869 пациенток, прошедших скрининг I триместра и пероральный глюкозотолерантный тест в 24-28 нед в ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России. Проведен анализ возраста, индекса массы тела (ИМТ), биохимических маркеров (PAPP-A, PlGF, свободный β-хорионический гонадотропин человека), артериального давления и анамнестических характеристик. Для прогнозирования использован метод экстремального градиентного бустинга с валидацией на тестовой выборке (соотношение 7:3).

Результаты. Пациентки с ГСД были старше (34,8 vs 32,7 года; p<0,001), имели более высокий ИМТ (23,12 vs 21,47 кг/м²; p<0,001) и сниженный уровень PAPP-A (2,78 vs 3,14 МЕ/мл; p<0,001). Однако наибольший вклад в модель внесли PlGF, ИМТ, артериальное давление и возраст пациентки (AUC=0,86). Чувствительность и специфичность модели составили 71 и 84% соответственно.

Заключение. Комплексная оценка параметров скрининга I триместра свидетельствует о его перспективности в прогнозировании ГСД. Предложенная модель требует дальнейшей валидации, но может быть полезным инструментом для выделения групп риска и прецизионного ведения беременности.

Ключевые слова:гестационный сахарный диабет; прогностическая модель; ранний скрининг; биомаркеры; PlGF; I триместр беременности; факторы риск

Гестационный сахарный диабет (ГСД), частота которого варьирует от 5 до 20% [1], - одно из наиболее распространенных осложнений беременности, представляющих собой не только фактор риска осложнений во время беременности, но также имеющих длинный шлейф, в первую очередь метаболических заболеваний, для женщины и ее ребенка. Поэтому данное состояние следует рассматривать не как преходящее явление, а как стойкое многофакторное метаболическое заболевание, которое комплексно нарушает физиологическое течение беременности и повышает риски осложнений в отдаленном периоде [2].

ГСД несет серьезные риски не только для матери, повышая вероятность развития преэклампсии и преждевременных родов, но и для плода, способствуя формированию макросомии. Кроме того, ГСД имеет отдаленные последствия: и у детей, и у самих беременных в дальнейшем чаще развиваются метаболические нарушения, включая ожирение и сахарный диабет 2-го типа [3]. Учитывая высокую эффективность изменения образа жизни (диеты, физической активности) в снижении частоты ГСД, своевременное выявление группы риска развития данного осложнения беременности может значительно улучшить исходы как для матери, так и для плода.

Известны факторы риска ГСД, среди которых ведущую роль в патогенезе данного заболевания играют избыточная масса тела и ожирение, причем индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м² до беременности существенно повышает вероятность его развития [4]. Возраст матери также рассматривается в качестве значимого предрасполагающего фактора, так как у женщин старше 35 лет риск инсулинорезистентности и последующего нарушения углеводного обмена возрастает [5]. Отягощенная семейная наследственность по сахарному диабету 2-го типа, а также наличие ГСД или рождение плода с макросомией (≥4,5 кг) в предыдущих беременностях дополнительно повышают риск развития ГСД в последующих гестациях [6].

Развитие заболевания обусловлено сочетанием плацентарно-опосредованной инсулинорезистентности, опосредованной лизатом тромбоцитов человека (hPL), кортизолом и прогестероном, и недостаточности β-клеточной компенсации поджелудочной железы [7]. Патогенез включает нарушение инкретинового ответа: снижение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) - и провоспалительный "цитокиновый каскад": фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6) [8], непосредственно ингибирующий "инсулиновый каскад".

Формируется порочный круг, где гипергликемия поддерживает воспалительный процесс, а воспаление усиливает метаболические нарушения [9, 10]. Кроме того, одну из ключевых ролей в этом процессе играют плацентарные белки I триместра, такие как PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) и PlGF (placental growth factor). PAPP-A, являясь ингибитором протеаз, модулирует активность инсулино­подобного фактора роста (IGF), а PlGF участвует в ангиогенезе и васкуляризации плаценты. Дисбаланс этих маркеров может отражать ранние нарушения плацентарной функции, предшествующие клинической манифестации ГСД.

В связи с высокой вероятностью прогрессирования ГСД и его неблагоприятных последствий особую важность приобретают ранняя диагностика и своевременное начало терапевтического вмешательства, направленного на нормализацию углеводного обмена и снижение рисков для матери и плода.

"Золотым стандартом" диагностики ГСД является проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), который, в соответствии с клиническими рекомендациями, в нашей стране проводится в сроке 24-28 нед беременности [11].

Хотя прогностические модели ГСД существуют, большинство из них основаны на показателях II-III триместров, что не позволяет вовремя начать профилактические мероприятия [12, 13]. В то же время существуют модели для скрининга ГСД в I триместре, основанные на клинических параметрах (возраст, ИМТ, семейный анамнез). Однако они не учитывают биохимические маркеры пренатального скрининга и предназначены лишь для отбора беременных высокого риска с последующим избирательным проведением ПГТТ, а не для ранней диагностики заболевания [14].

Таким образом, разработка прогностической модели на основании данных первого скрининга и анамнестических параметров позволит перейти от активного подхода к превентивной тактике.

Материал и методы

В данное ретроспективное продольное исследование были включены 2869 пациенток. Исследование проводилось на базе ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (далее - Центр) в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Все пациентки прошли расширенный скрининг I триместра, а также ПГТТ в Центре.

Диагноз ГСД устанавливали в соответствии с рекомендациями РОАГ "Гестационный сахарный диабет" [11]. Проведено сравнение анамнестических данных пациенток с физиологической беременностью и пациенток, у которых развился ГСД, а также сравнение параметров ПГТТ пациенток группы физиологической беременности, пациенток с ГСД на диетотерапии и получающих инсулинотерапию.

Численные параметры для сравнения 2 групп были проанализированы с помощью теста Манна-Уитни, для сравнения трех групп - теста Краскела-Уоллиса для оценки наличия статистически значимых различий между группами, запись проводили в формате медианы (1-й квартиль; 3-й квартиль). Категориальные параметры оценивали посредством теста χ². Для сравнения двух групп вычисляли площадь под операционной кривой с целью оценки предсказательной способности параметров. Статистически значимыми различия признавали при значении р<0,05.

Для построения модели прогнозирования ГСД в I триместре на основании возраста, применения методов вспомогательных репродуктивных технологий [экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)], ИМТ матери, уровня гормонов [РАРР- А, PlGF, свободный β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ), артериального давления (мм рт.ст.)], числа предшествующих родов, наличия ГСД или макросомии во время предыдущих родов, данные были разбиты в отношении 7:3 для обучения модели и теста соответственно. Модель строилась с применением экстремального градиентного бустинга, оптимальные параметры устанавливались методом роя частиц.

Результаты

Мы провели сравнительный анализ параметров у пациенток с физиологической беременностью и беременностью, осложненной ГСД. Как показано в табл. 1, пациентки с ГСД были статистически значимо старше (р<0,001) и имели более высокий ИМТ по сравнению с женщинами из контрольной группы (р<0,001). Кроме того, в группе ГСД отмечалась статистически значимо большая частота ЭКО (11 против 7%; р<0,001).

Среди биохимических маркеров I триместра у пациенток с ГСД регистрировались достоверно более низкие значения концентрации PAPP-A (р<0,001) и его множителя медианы (МоМ; р=0,01), в то время как уровни PlGF значимо не различались между группами. Аналогично концентрация свободного β-ХГЧ в абсолютных значениях была ниже у женщин с ГСД (р=0,02), однако его значения в МоМ были сопоставимы между группами (р=0,58).

Более того, у пациенток с ГСД регистрировали более высокое среднее артериальное давление как в абсолютных значениях (р<0,001), так и при пересчете в МоМ (р=0,02), что свидетельствует о возможных нарушениях сосудистой регуляции уже в I триместре беременности. Также отмечена повышенная частота ГСД (7 против 0,4%; р<0,001) и макросомии (1 против 0,4%; р=0,002) в анамнезе у пациенток, у которых в дальнейшем было зарегистрировано развитие ГСД.

Ожидаемыми были результаты ПГТТ: уже при измерении натощак значения глюкозы у пациенток с ГСД были выше (р<0,001), а различия спустя 1 и 2 ч после нагрузки были наиболее выраженными (р<0,001) с наибольшими значениями площади под кривой ROC (AUC 0,82 и 0,88 соответственно), что подтверждает высокую диагностическую ценность данных показателей для выявления нарушений углеводного обмена.

Дополнительный анализ результатов ПГТТ с учетом особенностей терапии в группе пациенток с ГСД показал, что даже при разделении на подгруппы: ГСД на диетотерапии и ГСД на инсулинотерапии - уровни глюкозы натощак, через 1 и 2 ч оставались статистически значимо выше по сравнению с физиологической беременностью (во всех случаях р<0,001). Уже при измерении натощак наблюдалось статистически значимое повышение уровня гликемии как в группе на диетотерапии, так и в группе на инсулинотерапии (4,6 против 4,4 ммоль/л у здоровых беременных). При этом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий (p=0,56), наибольший пик гликемии через 1 ч после нагрузки был зарегистрирован у пациенток с ГСД, получавших диетотерапию (9,5 ммоль/л), тогда как в группе, впоследствии получившей инсулинотерапию, он составил 8,9 ммоль/л. Через 2 ч после нагрузки уровень глюкозы продолжал оставаться повышенным во всех подгруппах ГСД (8,9 и 9,1 ммоль/л соответственно). Таким образом, между пациентками с ГСД на дието- и на инсулинотерапии статистически значимых различий в уровнях глюкозы крови натощак, через 1 и 2 ч после глюкозной нагрузки не выявлено (p>0,05 на всех этапах теста, табл. 2).

При попытке построения модели предикции ГСД оказалось, что наибольшую прогностическую ценность имели концентрация PlGF, среднее артериальное давление, ИМТ и возраст пациентки (рис. А). Чувствительность и специфичность полученной модели на тестовой выборке составили 71 и 84% соответственно (табл. 3, рис. Б). Число предшествующих родов, наличие ЭКО и рождение крупновесных новорожденных в предыдущих родах играло наименьшую роль.

Обсуждение

Полученные результаты подчеркивают клиническую и прогностическую значимость комплексной оценки исследуемых параметров в рамках скрининга I триместра. Наш анализ показал, что пациентки с ГСД уже в I триместре беременности достоверно отличались от женщин с физиологическим течением беременности по ряду параметров. В частности, они были статистически значимо старше и имели более высокий ИМТ, что согласуется с данными мировой литературы о роли возраста и ожирения как ключевых факторов риска развития ГСД [15, 16]. Кроме того, в группе пациенток с ГСД беременность достоверно чаще наступала в результате ЭКО, что может отражать наличие дополнительных факторов риска, включая возраст, соматическую отягощенность и особенности гормонального фона, характерные для данной когорты женщин [17, 18].

Важно отметить, что в нашем исследовании не выявлено трендов в отношении концентрации PlGF, описанных в зарубежных источниках [19, 20]. Так, в ретроспективном исследовании А. Syngelaki и соавт. (n=31,225) было показано повышение уровня PlGF в группе пациенток с ГСД (медиана - 1,053 MoM; 95% доверительный интервал 1,023-1,083; p=0,004), что, вероятно, связано с различиями в характеристиках исследуемых выборок, включая популяционные особенности и критерии включения [21].

При этом, в отличие от результатов А. Syngelaki и соавт., в нашем исследовании показатель PlGF продемонстрировал наибольший вклад в точность прогностической модели, что подчеркивает его значимость в раннем выявлении риска развития ГСД в исследуемой популяции. При этом при сопоставимых значениях PlGF у пациенток, у которых в дальнейшем развился ГСД, отмечалось статистически значимое снижение уровня PAPP-A и свободного β-ХГЧ в I триместре беременности. Стоит также подчеркнуть, что полученные данные о снижении уровня PAPP-A у пациенток с ГСД согласуются с концепцией о его роли в регуляции углеводного обмена. Низкие значения PAPP-A ассоциированы с уменьшением биодоступности инсулиноподобного фактора роста, что потенцирует инсулинорезистентность. При этом PlGF, несмотря на отсутствие значимых различий между группами, продемонстрировал высокую прогностическую ценность в модели, что может объясняться его связью с эндотелиальной дисфункцией - ранним звеном патогенеза ГСД. Совокупность этих факторов указывает на то, что нарушения плацентарно-материнского взаимодействия, регистрируемые уже в I триместре, могут служить предикторами метаболических расстройств.

Особое внимание заслуживают результаты ПГТТ. Выраженные различия между контрольной группой и пациентками с ГСД при всех этапах теста (натощак, через 1 и 2 ч) демонстрируют высокую чувствительность ПГТТ к выявлению метаболических нарушений. Особенно значимыми оказались показатели через 1 и 2 ч после нагрузки, что подтверждается высокими значениями AUC (0,82 и 0,88 соответственно).

Интересны результаты дополнительного анализа, направленного на сравнение подгрупп пациенток с ГСД в зависимости от потребности в инсулинотерапии в дальнейшем. Пики гликемии через 1 ч оказались выше в группе диетотерапии, тогда как через 2 ч более высокие значения наблюдались в группе, в которой потребовалось назначение инсулинотерапии. Хотя разница не достигла статистической значимости (p>0,05), это может отражать особенности патофизиологических механизмов, лежащих в основе нарушений углеводного обмена. Как показывают данные ряда исследований, у пациенток с более тяжелым течением ГСД гликемические пики могут смещаться на более поздние интервалы вследствие замедленного всасывания глюкозы и нарушения ранней фазы инсулинового ответа [22, 23].

Анализ прогностической модели выявил высокую диагностическую точность (AUC 0,86), чувствительность (71%) и специфичность (84%) на тестовой выборке. Наибольший вклад в модель внесли показатели PlGF, ИМТ, среднее артериальное давление и возраст пациентки, что подтверждает их клиническую значимость при раннем прогнозировании ГСД. Напротив, такие параметры, как число предшествующих родов, наличие ЭКО в анамнезе и случаи макросомии, имели минимальное прогностическое значение. Полученные данные требуют последующей валидации на более крупной и репрезентативной выборке для подтверждения выявленных закономерностей и оценки воспроизводимости результатов.

Таким образом, результаты настоящего исследования подчеркивают важность комплексной оценки клинико-лабораторных показателей уже в I триместре беременности для раннего выявления женщин с высоким риском развития ГСД. Полученные данные могут быть использованы для индивидуализации ведения беременности, разработки персонализированных программ скрининга и наблюдения, а также для обоснования необходимости более раннего начала самоконтроля гликемии у пациенток группы риска, что позволит своевременно выявлять метаболические нарушения и снижать риск осложнений.

Литература

1. Zhu Y., Zhang C. Prevalence of gestational diabetes and risk of progression to type 2 diabetes: a global perspective // Curr. Diab. Rep. 2016. Vol. 16. P. 7. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-015-0699-x

2. Ye W., Luo C., Huang J., Li C., Liu Z., Liu F. Gestational diabetes mellitus and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2022. Vol. 377. Article ID e067946. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj-2021-067946

3. Ejaz Z., Khan A.A., Ullah S.S., Hayat M.A., Baig M.A. The effects of gestational diabetes on fetus: a surveillance study // Cureus. 2023. Vol. 15. Article ID e35103. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.35103

4. Metcalfe A., Hutcheon J.A., Sabr Y. et al. Timing of delivery in women with diabetes: a population-based study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2020. Vol. 99. P. 341-349.

5. Rasanen J.P., Snyder C.K., Rao P.V. et al. Glycosylated fibronectin as a first-trimester biomarker for prediction of gestational diabetes // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 122. P. 586-594.

6. Morisaki N., Nagata C., Yasuo S. et al. Optimal protein intake during pregnancy for reducing the risk of fetal growth restriction: the Japan Environment and Children’s Study // Br. J. Nutr. 2018. Vol. 120. P. 1432-1440.

7. Zhang Y., Xiao C.M., Zhang Y. et al. Factors associated with gestational diabetes mellitus: a meta-analysis // J. Diabetes Res. 2021. Vol. 2021. Article ID 6692695. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6692695

8. Hosseini E., Mokhtari Z., Abargouei A.S., Mishra G.D., Amani R. Maternal circulating leptin, tumor necrosis factor-alpha, and interleukine-6 in association with gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis // Gynecol. Endocrinol. 2023. Vol. 39. Article ID 2183049. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2023.2183049

9. Guariguata L., Linnenkamp U., Beagley J., Whiting D.R., Cho N.H. Global estimates of the prevalence of hyperglycaemia in pregnancy // Diabetes Res. Clin. Pract. 2014. Vol. 103. P. 176-185.

10. Feig D.S., Hwee J., Shah B.R. et al. Trends in incidence of diabetes in pregnancy and serious perinatal outcomes: a large, population-based study in Ontario, Canada, 1996-2010 // Diabetes Care. 2014. Vol. 37. P. 1590-1596.

11. Клинические рекомендации "Гестационный сахарный диабет"". Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2024. 55 с.

12. National Institute for Health and Care Excellence. Diabetes in Pregnancy: Management from Preconception to the Postnatal Period. London : NICE, 2020. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng3

13. Chong H., Li J., Chen C. et al. The diagnostic model for early detection of gestational diabetes mellitus and gestational diabetic nephropathy // J. Clin. Lab. Anal. 2022. Vol. 36. Article ID e24627. DOI: https://doi.org/10.1002/jcla.24627

14. van Hoorn F., Koster M.P.H., Kwee A. et al. Implementation of a first-trimester prognostic model to improve screening for gestational diabetes mellitus // BMC Pregnancy Childbirth. 2021. Vol. 21. P. 298. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-021-03749-x

15. Ben-Haroush A., Yogev Y., Hod M. Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with type 2 diabetes // Diabet. Med. 2004. Vol. 21, N 2. P. 103-113. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2004.01030.x

16. American Diabetes Association. 2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes - 2023 // Diabetes Care. 2023. Vol. 46, suppl. 1. P. S19-S40. DOI: DOI: https://doi.org/10.2337/dc23-S002

17. Fauser B.C., Devroey P., Diedrich K. et al. Health outcomes of children born after IVF/ICSI: a review of current evidence // Reprod. Biomed. Online. 2011. Vol. 23, N 5. P. 545-556. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2011.05.011

18. de Mouzon J., Goossens V., Bhattacharya S. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2006: results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. 2010. Vol. 25, N 8. P. 1851-1862. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deq124

19. Eleftheriades M., Papastefanou I., Lambrinoudaki I., Kappou D., Lavranos D., Akalestos A. et al. Elevated placental growth factor concentrations at 11-14 weeks of gestation to predict gestational diabetes mellitus // Metabolism. 2014. Vol. 63, N 11. P. 1419-1425.

20. Yanachkova V., Staynova R., Naseva E., Kamenov Z. The role of placental growth factor in the prediction of carbohydrate and thyroid disorders during pregnancy // Medicina (Kaunas). 2022. Vol. 58, N 2. P. 232.

21. Syngelaki A., Pastides A., Kotecha R., Wright A., Akolekar R., Nicolaides K.H. First-Trimester Screening for Gestational Diabetes Mellitus Based on Maternal Characteristics and History // Fetal Diagn. Ther. 2015. Vol. 8 (1). Р. 14-21. DOI: https://doi.org/10.1159/000369970

22. Benhalima K., Robyns K., Van Crombrugge P. et al. Differences in early metabolic profiles and placental markers between insulin- and diet-treated gestational diabetes // BMC Pregnancy Childbirth. 2019. Vol. 19. P. 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-019-2171-3

23. Catalano P.M., Presley L., Minium J., Hauguel-De Mouzon S. Fetuses of obese mothers develop insulin resistance in utero // Diabetes Care. 2009. Vol. 32, N 6. P. 1076-1080. DOI: https://doi.org/10.2337/dc08-2077

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)