Morphological features of the placenta and placental bed in obesity in patients with late reproductive losses

• Jemile M. Husainova
• Agamurad A. Orazmuradov
• Ekaterina V. Patrina
• Leonid E. Gaganov
• Irina V. Bekbaeva
• Kudaibergen Egimbaev

Abstract

Background. Late reproductive losses remain one of the relevant problems in modern obstetrics, occupying a significant place in the structure of perinatal morbidity and mortality. Obesity, accompanied by chronic inflammation, endothelial dysfunction, and oxidative stress, creates pathogenetic prerequisites for impaired placentation and the development of late reproductive losses. The morphological features of the placenta and placental bed in patients with obesity and late reproductive losses remain insufficiently studied, which determines the relevance of this study.

Aim. To identify histological features of the placenta and placental bed in patients with late reproductive losses associated with obesity.

Materials and methods. A prospective cohort study was conducted at the Department of Obstetrics and Gynecology with a Course in Perinatology of the Medical Institute of RUDN University named after Patrice Lumumba, at City Clinical Hospital No. 29 named after N.E. Bauman, Moscow Healthcare Department, from January to December 2025. The study included 65 patients with late reproductive losses: the main group comprised 34 patients with obesity (BMI ≥30 kg/m²), and the control group comprised 31 patients with normal body weight (BMI [body mass index] 18.5–24.9 kg/m²). We examined microscopic findings of the placentas and placental beds and compared the prevalence of each placental finding between the two groups.

Results. Histological examination of the placenta revealed that villous immaturity (p=0.026) and perivillous fibrinoid deposition (p=0.024) were significantly more frequent in the obesity group. Inflammatory changes of the afterbirth – villitis and chorioamnionitis – were, conversely, more prevalent in the control group (p=0.039 and p=0.001, respectively). Examination of the placental bed showed that preservation of the musculoelastic wall of the spiral arteries, as a morphological marker of inadequate remodeling, was significantly more common in the obesity group (p=0.002), whereas deciduitis predominated in the control group (p=0.009).

Conclusion. The findings support the rationale for a multidisciplinary management approach for patients with obesity, involving an obstetrician-gynecologist, endocrinologist, and pathomorphologist, in order to develop an individualized rehabilitation plan and preparation for subsequent pregnancy.

Keywords:placenta; placental bed; obesity; histology

Введение

Поздние репродуктивные потери представляют собой одну из актуальных проблем современного акушерства, отличающуюся полиэтиологичностью и тесной связью с экстрагенитальными заболеваниями. В последние годы значительный научный интерес сосредоточен на изучении роли метаболических нарушений в генезе данного осложнения беременности; в частности ожирение рассматривают в качестве одного из ведущих модифицируемых факторов риска неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста продолжает неуклонно расти, что закономерно сопровождается увеличением частоты гестационных осложнений, включая плацентарную дисфункцию, воспалительные изменения и репродуктивные потери [2]. Установлено, что избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с морфофункциональной перестройкой плаценты, проявляющейся нарушением ее структурной организации, сосудистой архитектоники и метаболической активности [3].

Патогенетической основой данных изменений служит формирование при ожирении состояния хронического субклинического воспаления, характеризующегося оксидативным стрессом, дисбалансом адипокинов и эндотелиальной дисфункцией [4-7]. Указанные механизмы непосредственно влияют на формирование плаценты: подавляется ангиогенез на уровне ворсинчатого дерева, нарушается дифференцировка трофобласта, что приводит к микроциркуляторной недостаточности [8-10]. Активация провоспалительных сигнальных путей меняет иммунное микроокружение плаценты - через поляризацию макрофагов и индукцию цитокиновых каскадов [11-13]; в результате прогрессирует структурная перестройка ворсинчатого дерева и истощаются адаптационные резервы, необходимые для поддержания плацентарной перфузии и газо­обмена [12, 13].

Плацентарное ложе - зона трансформации миометрия и спиральных артерий под влиянием трофобластической инвазии - определяет состоятельность маточно-плацентарного кровообращения [14]. Нарушение ремоделирования спиральных артерий выступает одним из центральных механизмов патологической плацентации и связано как с ранними, так и с поздними репродуктивными потерями; его морфологические детерминанты при ожирении изучены недостаточно [15].

Согласно имеющимся данным, частота поздних репродуктивных потерь составляет 1-2% клинически верифицированных беременностей, причем в 40-50% случаев этиология остается невыясненной [1]. Это само по себе говорит о принципиальных пробелах в понимании патогенеза. Морфологический анализ в группах риска, прежде всего у пациенток с ожирением, позволяет уточнить патогенетическую гетерогенность данного осложнения.

Отдельного рассмотрения требует иммунный компонент плацентарной дисфункции при ожирении. dNK-клетки I триместра регулируют инвазию трофобласта и ремоделирование спиральных артерий через продукцию VEGF, PlGF и IFN- γ; в условиях провоспалительного адипокинового фона их цитотоксическая и ангиогенная активность снижается [15]. Одновременно лептин активирует резидентные макрофаги плаценты (клетки Гофбауэра), смещая их поляризацию в сторону М1-фенотипа, что усиливает оксидативный стресс и нарушает дифференцировку ворсинчатого трофобласта [5, 6]. В совокупности перечисленные нарушения формируют морфологический облик, принципиально отличающийся от воспалительно-инфекционного варианта плацентарной патологии.

Тем не менее комплексный морфологический анализ плаценты и плацентарного ложа именно при поздних репродуктивных потерях на фоне ожирения представлен в литературе единичными работами. Большинство исследований либо касаются отдельных звеньев патогенеза, либо выполнены на материале доношенных беременностей; морфология ворсинчатого дерева и микроциркуляторного русла в данной клинической ситуации систематически не описана [14-17].

Цель исследования - выявить морфологические особенности плаценты и плацентарного ложа у пациенток с поздними репродуктивными потерями на фоне ожирения.

Материал и методы

Поперечное когортное исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы - в ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ с января по декабрь 2025 г.

Все участницы исследования были проинформированы о целях и методологии исследования, предоставили письменное добровольное согласие на свое участие и публикацию данных.

В исследование включены 65 пациенток с поздними репродуктивными потерями: основную группу составили 34 пациентки с ожирением (индекс массы тела, ИМТ ≥30 кг/ м²), контрольную - 31 пациентка с нормальной массой тела (ИМТ 18,5-24,9 кг/м²).

Критерии включения: одноплодная беременность, срок гестации от 12 до 22 нед, наличие информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, хромосомные аномалии и врожденные пороки развития плода, отказ от участия в исследовании, а также неполный объем полученного биологического материала, не позволивший провести комплексное гистологическое исследование.

Клинико-анамнестические характеристики пациенток получены путем выкопировки из обменных карт и историй родов. ИМТ рассчитывали на основании показателей роста и массы тела, зафиксированных при постановке на учет в женскую консультацию.

Прерывание беременности выполняли в условиях акушерского стационара в соответствии с действующими клиническими рекомендациями с применением методов медикаментозной индукции родовой деятельности (мифепристон в сочетании с мизопростолом в стандартных терапевтических дозах) и/или вакуум-аспирации содержимого полости матки. Выбор метода определялся гестационным сроком, клинической ситуацией и решением лечащего врача. Интраоперационно производили забор плодных оболочек (амнион, хорион), фрагментов плацентарной ткани с различных участков (центральная зона, парацентральная зона, край плаценты) и элементов плацентарного ложа. Фрагменты плаценты иссекали в объеме не менее 5-7 образцов площадью не менее 1 см² каждый с целью обеспечения репрезентативности выборки и минимизации топографической вариабельности морфологических изменений.

Дополнительно выполняли прицельную биопсию плацентарного ложа с получением не менее 2 биоптатов под ультразвуковым контролем с использованием трансабдоминального датчика (частота 3,5-5,0 МГц).

Полученный биологический материал фиксировали в 10% нейтральном буферном растворе формалина (pH 7,2-7,4) в течение 24-48 ч при комнатной температуре. После стандартной гистологической проводки материал заливали в парафиновые блоки. Серийные срезы толщиной 4-5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Leica RM2235 с ручным приводом и монтировали на предметные стекла, предварительно обработанные адгезивным покрытием. Для обзорной световой микроскопии проводили окраску гематоксилином и эозином. Для оценки состояния соединительнотканного матрикса и характера фиброза применяли окраску по Массону. Для визуализации сосудистой стенки и оценки степени фибриноидного некроза использовали окраску по Маллори. Патоморфологическое исследование проводили на микроскопе Zeiss Axio Scope A1 при увеличении ×40, ×100, ×200, ×400.

Микроскопическое исследование препаратов проводили с использованием светового микроскопа (увеличение ×40, ×100, ×200, ×400). В каждом препарате анализировали не менее 10 полей зрения при стандартном увеличении ×200. При увеличении ×100 проведена общая оценка структуры, при ×200 - оценка ворсинчатого дерева и сосудистых изменений, при ×400 - детальная оценка синцитиотрофобласта, дистрофических и некротических изменений.

Статистическую обработку данных провели в программе IBM SPSS Statistics 26.0. Количественные показатели представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (Q1-Q3). Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин 2 групп использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков указаны абсолютные и относительные частоты (%). Сравнение процентных долей провели с помощью точного критерия Фишера. При анализе более 20 качественных признаков в рамках одного исследования для контроля ошибки первого рода применяли поправку Бонферрони; скорректированный уровень значимости составил p<0,0024 (0,05/21). Для оценки количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали параметр отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Различия считали статистически значимыми, если p составляло <0,05.

Результаты

Для оценки сопоставимости групп по возрасту проведен сравнительный анализ данного показателя у пациенток обеих групп (табл. 1).

Сравнительный анализ возраста пациенток показал полную сопоставимость групп по данному показателю, что подтверждает корректность формирования выборки.

Антропометрические характеристики пациенток исследуемых групп представлены в табл. 2.

Антропометрические показатели пациенток статистически значимо различались между группами по массе тела и ИМТ, что подтверждает правомерность разделения пациенток на группы по антропометрическому критерию. Статистически значимых различий по росту не выявлено.

С целью оценки сопоставимости групп по паритету беременностей проведен анализ данного показателя (табл. 3).

Распределение пациенток по паритету беременностей было сопоставимо в обеих группах.

Распределение пациенток по паритету родов в сравниваемых группах представлено в табл. 4.

Паритет родов также не имел статистически значимых межгрупповых различий, что свидетельствует о сопоставимости групп по акушерскому анамнезу и обеспечивает корректность последующего сравнительного анализа.

Структура хронических экстрагенитальных заболеваний у пациенток исследуемых групп отражена в табл. 5.

Структура хронических экстрагенитальных заболеваний статистически значимо не различалась ни по одной из анализируемых нозологических групп. Вместе с тем прослеживалась тенденция к более высокой частоте сердечно-сосудистых заболеваний в группе ожирения.

Характеристика осложнений I триместра беременности в исследуемых группах представлена в табл. 6.

Частота осложнений I триместра беременности статистически значимо не различалась между группами ни по одному из анализируемых показателей. Следует отметить тенденцию к большей распространенности гестационного сахарного диабета в группе ожирения.

Результаты сравнительного анализа гистологических изменений ворсинчатого дерева в исследуемых группах представлены в табл. 7.

При анализе гистологических изменений ворсинчатого дерева установлено, что незрелость ворсин была единственным признаком, достоверно чаще выявлявшимся в группе ожирения, с трехкратным увеличением шансов ее обнаружения по сравнению с контрольной группой. Частота прочих изменений: отека и склероза стромы, аваскулярных ворсин, синцитиальных узлов - не достигла уровня статистической значимости, хотя прослеживалась тенденция к их большей распространенности при ожирении.

Частота гистологических изменений сосудов ворсин и межворсинчатого пространства отражена в табл. 8.

Среди гистологических изменений сосудов ворсин и межворсинчатого пространства статистически значимые различия выявлены в отношении периворсинчатого фибриноида, который статистически значимо чаще определялся в группе пациенток с ожирением, при этом шансы его выявления были более чем в 6 раз выше по сравнению с группой контроля. Тромбоз сосудов ворсин, кальцинаты и инфаркты плаценты не имели статистически значимых межгрупповых различий.

Сравнительная характеристика воспалительных изменений последа в исследуемых группах представлена в табл. 9.

Виллузит и хориоамнионит достоверно реже встречались в группе ожирения, тогда как в контрольной группе воспалительный компонент выражен значительно сильнее. Частота встречаемости интервиллузита статистически значимо не различалась.

Результаты гистологического исследования плацентарного ложа в сравниваемых группах представлены в табл. 10.

При гистологическом исследовании плацентарного ложа установлено, что сохранность мышечно-эластической стенки маточно-плацентарных артерий как морфологический маркер неполноценного ремоделирования статистически значимо чаще выявлялась в группе пациенток с ожирением, с почти шестикратным увеличением шансов данного нарушения. Децидуит, напротив, статистически значимо преобладал в контрольной группе. Частота острого атероза, фибриноидного некроза стенок артерий и фиброза децидуальной ткани не имела статистически значимых межгрупповых различий.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования позволили выявить характерные морфологические паттерны плаценты и плацентарного ложа при поздних репродуктивных потерях у пациенток с ожирением, демонстрирующие принципиальные патогенетические различия по сравнению с контрольной группой.

Одним из ключевых результатов исследования стало достоверное преобладание незрелости ворсинчатого хориона в группе ожирения. Данная закономерность согласуется с представлениями о дистальной ворсинчатой незрелости как о специфическом морфологическом фенотипе, ассоциированном с метаболическими нарушениями. R.W. Redline и соавт. показали, что дистальная ворсинчатая незрелость преимущественно выявляется при нарушении толерантности к глюкозе, ожирении и избыточной прибавке массы тела во время беременности [8]. В подтверждение этому E. Duffley и соавт. установили, что у пациенток с ожирением статистически значимо чаще при гистологическом исследовании плацент выявляли незрелость ворсинчатого дерева по сравнению с женщинами с нормальной массой тела [9]. Кроме того, D.B. Mucci и соавт. показали, что при беременности, осложненной ожирением, морфологические изменения плаценты включают ворсинчатую незрелость и сосудистую мальперфузию [10].

Вторым значимым результатом было увеличение частоты периворсинчатого фибриноида в группе ожирения. M.C. Tabacu и соавт. установили, что увеличение частоты внутри- и периворсинчатых фибриноидных депозитов при ожирении обусловлено гипертрофией гладкомышечного слоя сосудов ворсин, которая вызывает стаз крови в межворсинчатом пространстве с последующей активацией коагуляционного каскада [11]. Кроме того, результаты E.F. Cornish и соавт. указывают, что массивное периворсинчатое отложение фибрина ассоциировано с рецидивирующими поздними репродуктивными потерями [12].

Необходимо отметить принципиальное ограничение настоящего исследования: обе группы сформированы исключительно из пациенток с поздними репродуктивными потерями, тогда как группа сравнения с физиологически протекающей беременностью в дизайн не включена. Это означает, что установленные межгрупповые различия отражают два морфологических фенотипа внутри популяции репродуктивных потерь, а не противопоставление патологических изменений норме. В связи с этим интерпретация полученных данных как свидетельства причинно-следственной роли ожирения в реализации поздних репродуктивных потерь требует осторожности; корректнее рассматривать их как характеристику патогенетически различных вариантов данного осложнения в зависимости от нутритивного статуса.

В настоящем исследовании была выявлена закономерность в отношении воспалительных изменений: виллузит и хориоамнионит статистически значимо реже встречались в группе пациенток с ожирением. По данным K. Dotters-Katz и соавт., хориоамнионит остается одной из ведущих причин преждевременных родов и неонатальной заболеваемости, при этом частота гистологического хориоамнионита при преждевременных родах достигает 20-70% [13]. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в контрольной группе инфекционно-воспалительный механизм играет ведущую роль в патогенезе поздних репродуктивных потерь, тогда как при ожирении на первый план выступают метаболические и сосудистые нарушения.

Статистически значимые различия между группами выявлены при исследовании плацентарного ложа. Сохранность мышечно-эластической стенки спиральных артерий как морфологический маркер неполноценного физиологического ремоделирования почти в 6 раз чаще выявлялась при ожирении. M.M. Faas и соавт. подчеркивают, что нарушение процесса ремоделирования спиральных артерий ассоциировано с большинством акушерских осложнений, включая поздний выкидыш, задержку роста плода и преэклампсию [14]. E. Doridot и соавт. установили, что при ожирении нарушены активность и продукция цитокинов децидуальными натуральными киллерами (NK-клетками) в I триместре, что сопровождается нарушением ремоделирования спиральных артерий и приводит к плацентарной мальперфузии [15]. В экспериментальных моделях на мышах E.J. Crosley и соавт. продемонстрировали, что при ожирении было зафиксировано высокое содержание гладкомышечного актина вокруг спиральных артерий, что свидетельствует о нарушенном ремоделировании [16].

Более частое выявление децидуита в контрольной группе согласуется с концепцией о преобладании иммунно-воспалительного механизма потерь беременности у пациенток с нормальной массой тела. По данным T.Y. Khong, хронический децидуит чаще встречается при самопроизвольном выкидыше по сравнению с индуцированным прерыванием беременности, что указывает на его роль в патогенезе репродуктивных потерь [17].

Таким образом, совокупность полученных данных позволяет выделить два принципиально различных морфопатогенетических варианта поздних репродуктивных потерь. При ожирении доминирует сосудисто-метаболический паттерн, характеризующийся незрелостью ворсинчатого дерева, периворсинчатым фибриноидом и неполноценным ремоделированием спиральных артерий плацентарного ложа. При нормальной массе тела ведущим считают воспалительный паттерн, проявляющийся хориоамнионитом, виллузитом и децидуитом. Данное разграничение имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку определяет различные стратегии профилактики и ведения пациенток с поздними репродуктивными потерями в зависимости от нутритивного статуса.

Заключение

Установленные морфологические паттерны обосновывают необходимость обязательного патоморфологического исследования плаценты и плацентарного ложа при поздних репродуктивных потерях у женщин с ожирением, с акцентом на оценку степени ремоделирования спиральных артерий и зрелости ворсинчатого хориона. Разграничение воспалительного и сосудисто-метаболического патогенетических вариантов поздних репродуктивных потерь открывает возможности для персонифицированной профилактики при последующих беременностях. В совокупности полученные результаты обосновывают целесообразность мультидисциплинарного ведения этой категории пациенток с привлечением акушера-гинеколога, эндокринолога и патоморфолога для формирования индивидуального плана реабилитации и подготовки к последующей беременности.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)