Гистологические особенности плаценты и плацентарного ложа при ожирении у пациенток с поздними репродуктивными потерями

• Хусаинова Джемиле Муратовна
• Оразмурадов Агамурад Акмамедович
• Патрина Екатерина Васильевна
• Гаганов Леонид Евгеньевич
• Бекбаева Ирина Викторовна
• Егимбаев Кудайберген

Резюме

Актуальность. Поздние репродуктивные потери остаются одной из актуальных проблем современного акушерства, занимая значимое место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности. Ожирение, сопровождающееся хроническим воспалением, эндотелиальной дисфункцией и оксидативным стрессом, создает патогенетические предпосылки для нарушения плацентации и развития поздних репродуктивных потерь. Морфологические особенности плаценты и плацентарного ложа у пациенток с ожирением и поздними репродуктивными потерями изучены недостаточно, что определяет актуальность настоящего исследования.

Цель - выявить гистологические особенности плаценты и плацентарного ложа у пациенток с поздними репродуктивными потерями на фоне ожирения.

Материал и методы. Поперечное когортное исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы - в ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ с января по декабрь 2025 г. В исследование включены 65 пациенток с поздними репродуктивными потерями: в основную группу вошли 34 пациентки с ожирением (индекс массы тела, ИМТ ≥30 кг/м²), в контрольную - 31 пациентка с нормальной массой тела (ИМТ 18,5-24,9 кг/м²). Проведено микроскопическое исследование плацент и плацентарного ложа, сравнивалась частота встречаемости каждой плацентарной находки в двух группах.

Результаты. При гистологическом исследовании плаценты в группе пациенток с ожирением статистически значимо чаще выявляли незрелость ворсинчатого хориона (p=0,026) и периворсинчатый фибриноид (p=0,024). Воспалительные изменения в последе: виллузит и хориоамнионит - напротив, преобладали в контрольной группе (p=0,039 и p=0,001 соответственно). При исследовании плацентарного ложа сохранность мышечно-эластической стенки спиральных артерий (как морфологический маркер неполноценного ремоделирования) статистически значимо чаще определялась в группе ожирения (p=0,002), а децидуит преобладал в контрольной группе (p=0,009).

Заключение. Полученные результаты обосновывают целесообразность мультидисциплинарного ведения пациенток с ожирением с привлечением акушера-гинеколога, эндокринолога и патоморфолога для формирования индивидуального плана реабилитации и подготовки к последующей беременности.

Ключевые слова:плацента; плацентарное ложе; ожирение; гистология

Введение

Поздние репродуктивные потери представляют собой одну из актуальных проблем современного акушерства, отличающуюся полиэтиологичностью и тесной связью с экстрагенитальными заболеваниями. В последние годы значительный научный интерес сосредоточен на изучении роли метаболических нарушений в генезе данного осложнения беременности; в частности ожирение рассматривают в качестве одного из ведущих модифицируемых факторов риска неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, распространенность ожирения среди женщин репродуктивного возраста продолжает неуклонно расти, что закономерно сопровождается увеличением частоты гестационных осложнений, включая плацентарную дисфункцию, воспалительные изменения и репродуктивные потери [2]. Установлено, что избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с морфофункциональной перестройкой плаценты, проявляющейся нарушением ее структурной организации, сосудистой архитектоники и метаболической активности [3].

Патогенетической основой данных изменений служит формирование при ожирении состояния хронического субклинического воспаления, характеризующегося оксидативным стрессом, дисбалансом адипокинов и эндотелиальной дисфункцией [4-7]. Указанные механизмы непосредственно влияют на формирование плаценты: подавляется ангиогенез на уровне ворсинчатого дерева, нарушается дифференцировка трофобласта, что приводит к микроциркуляторной недостаточности [8-10]. Активация провоспалительных сигнальных путей меняет иммунное микроокружение плаценты - через поляризацию макрофагов и индукцию цитокиновых каскадов [11-13]; в результате прогрессирует структурная перестройка ворсинчатого дерева и истощаются адаптационные резервы, необходимые для поддержания плацентарной перфузии и газо­обмена [12, 13].

Плацентарное ложе - зона трансформации миометрия и спиральных артерий под влиянием трофобластической инвазии - определяет состоятельность маточно-плацентарного кровообращения [14]. Нарушение ремоделирования спиральных артерий выступает одним из центральных механизмов патологической плацентации и связано как с ранними, так и с поздними репродуктивными потерями; его морфологические детерминанты при ожирении изучены недостаточно [15].

Согласно имеющимся данным, частота поздних репродуктивных потерь составляет 1-2% клинически верифицированных беременностей, причем в 40-50% случаев этиология остается невыясненной [1]. Это само по себе говорит о принципиальных пробелах в понимании патогенеза. Морфологический анализ в группах риска, прежде всего у пациенток с ожирением, позволяет уточнить патогенетическую гетерогенность данного осложнения.

Отдельного рассмотрения требует иммунный компонент плацентарной дисфункции при ожирении. dNK-клетки I триместра регулируют инвазию трофобласта и ремоделирование спиральных артерий через продукцию VEGF, PlGF и IFN- γ; в условиях провоспалительного адипокинового фона их цитотоксическая и ангиогенная активность снижается [15]. Одновременно лептин активирует резидентные макрофаги плаценты (клетки Гофбауэра), смещая их поляризацию в сторону М1-фенотипа, что усиливает оксидативный стресс и нарушает дифференцировку ворсинчатого трофобласта [5, 6]. В совокупности перечисленные нарушения формируют морфологический облик, принципиально отличающийся от воспалительно-инфекционного варианта плацентарной патологии.

Тем не менее комплексный морфологический анализ плаценты и плацентарного ложа именно при поздних репродуктивных потерях на фоне ожирения представлен в литературе единичными работами. Большинство исследований либо касаются отдельных звеньев патогенеза, либо выполнены на материале доношенных беременностей; морфология ворсинчатого дерева и микроциркуляторного русла в данной клинической ситуации систематически не описана [14-17].

Цель исследования - выявить морфологические особенности плаценты и плацентарного ложа у пациенток с поздними репродуктивными потерями на фоне ожирения.

Материал и методы

Поперечное когортное исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы - в ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ с января по декабрь 2025 г.

Все участницы исследования были проинформированы о целях и методологии исследования, предоставили письменное добровольное согласие на свое участие и публикацию данных.

В исследование включены 65 пациенток с поздними репродуктивными потерями: основную группу составили 34 пациентки с ожирением (индекс массы тела, ИМТ ≥30 кг/ м²), контрольную - 31 пациентка с нормальной массой тела (ИМТ 18,5-24,9 кг/м²).

Критерии включения: одноплодная беременность, срок гестации от 12 до 22 нед, наличие информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: беременность, наступившая в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, хромосомные аномалии и врожденные пороки развития плода, отказ от участия в исследовании, а также неполный объем полученного биологического материала, не позволивший провести комплексное гистологическое исследование.

Клинико-анамнестические характеристики пациенток получены путем выкопировки из обменных карт и историй родов. ИМТ рассчитывали на основании показателей роста и массы тела, зафиксированных при постановке на учет в женскую консультацию.

Прерывание беременности выполняли в условиях акушерского стационара в соответствии с действующими клиническими рекомендациями с применением методов медикаментозной индукции родовой деятельности (мифепристон в сочетании с мизопростолом в стандартных терапевтических дозах) и/или вакуум-аспирации содержимого полости матки. Выбор метода определялся гестационным сроком, клинической ситуацией и решением лечащего врача. Интраоперационно производили забор плодных оболочек (амнион, хорион), фрагментов плацентарной ткани с различных участков (центральная зона, парацентральная зона, край плаценты) и элементов плацентарного ложа. Фрагменты плаценты иссекали в объеме не менее 5-7 образцов площадью не менее 1 см² каждый с целью обеспечения репрезентативности выборки и минимизации топографической вариабельности морфологических изменений.

Дополнительно выполняли прицельную биопсию плацентарного ложа с получением не менее 2 биоптатов под ультразвуковым контролем с использованием трансабдоминального датчика (частота 3,5-5,0 МГц).

Полученный биологический материал фиксировали в 10% нейтральном буферном растворе формалина (pH 7,2-7,4) в течение 24-48 ч при комнатной температуре. После стандартной гистологической проводки материал заливали в парафиновые блоки. Серийные срезы толщиной 4-5 мкм изготавливали на ротационном микротоме Leica RM2235 с ручным приводом и монтировали на предметные стекла, предварительно обработанные адгезивным покрытием. Для обзорной световой микроскопии проводили окраску гематоксилином и эозином. Для оценки состояния соединительнотканного матрикса и характера фиброза применяли окраску по Массону. Для визуализации сосудистой стенки и оценки степени фибриноидного некроза использовали окраску по Маллори. Патоморфологическое исследование проводили на микроскопе Zeiss Axio Scope A1 при увеличении ×40, ×100, ×200, ×400.

Микроскопическое исследование препаратов проводили с использованием светового микроскопа (увеличение ×40, ×100, ×200, ×400). В каждом препарате анализировали не менее 10 полей зрения при стандартном увеличении ×200. При увеличении ×100 проведена общая оценка структуры, при ×200 - оценка ворсинчатого дерева и сосудистых изменений, при ×400 - детальная оценка синцитиотрофобласта, дистрофических и некротических изменений.

Статистическую обработку данных провели в программе IBM SPSS Statistics 26.0. Количественные показатели представлены в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (Q1-Q3). Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин 2 групп использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков указаны абсолютные и относительные частоты (%). Сравнение процентных долей провели с помощью точного критерия Фишера. При анализе более 20 качественных признаков в рамках одного исследования для контроля ошибки первого рода применяли поправку Бонферрони; скорректированный уровень значимости составил p<0,0024 (0,05/21). Для оценки количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали параметр отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Различия считали статистически значимыми, если p составляло <0,05.

Результаты

Для оценки сопоставимости групп по возрасту проведен сравнительный анализ данного показателя у пациенток обеих групп (табл. 1).

Сравнительный анализ возраста пациенток показал полную сопоставимость групп по данному показателю, что подтверждает корректность формирования выборки.

Антропометрические характеристики пациенток исследуемых групп представлены в табл. 2.

Антропометрические показатели пациенток статистически значимо различались между группами по массе тела и ИМТ, что подтверждает правомерность разделения пациенток на группы по антропометрическому критерию. Статистически значимых различий по росту не выявлено.

С целью оценки сопоставимости групп по паритету беременностей проведен анализ данного показателя (табл. 3).

Распределение пациенток по паритету беременностей было сопоставимо в обеих группах.

Распределение пациенток по паритету родов в сравниваемых группах представлено в табл. 4.

Паритет родов также не имел статистически значимых межгрупповых различий, что свидетельствует о сопоставимости групп по акушерскому анамнезу и обеспечивает корректность последующего сравнительного анализа.

Структура хронических экстрагенитальных заболеваний у пациенток исследуемых групп отражена в табл. 5.

Структура хронических экстрагенитальных заболеваний статистически значимо не различалась ни по одной из анализируемых нозологических групп. Вместе с тем прослеживалась тенденция к более высокой частоте сердечно-сосудистых заболеваний в группе ожирения.

Характеристика осложнений I триместра беременности в исследуемых группах представлена в табл. 6.

Частота осложнений I триместра беременности статистически значимо не различалась между группами ни по одному из анализируемых показателей. Следует отметить тенденцию к большей распространенности гестационного сахарного диабета в группе ожирения.

Результаты сравнительного анализа гистологических изменений ворсинчатого дерева в исследуемых группах представлены в табл. 7.

При анализе гистологических изменений ворсинчатого дерева установлено, что незрелость ворсин была единственным признаком, достоверно чаще выявлявшимся в группе ожирения, с трехкратным увеличением шансов ее обнаружения по сравнению с контрольной группой. Частота прочих изменений: отека и склероза стромы, аваскулярных ворсин, синцитиальных узлов - не достигла уровня статистической значимости, хотя прослеживалась тенденция к их большей распространенности при ожирении.

Частота гистологических изменений сосудов ворсин и межворсинчатого пространства отражена в табл. 8.

Среди гистологических изменений сосудов ворсин и межворсинчатого пространства статистически значимые различия выявлены в отношении периворсинчатого фибриноида, который статистически значимо чаще определялся в группе пациенток с ожирением, при этом шансы его выявления были более чем в 6 раз выше по сравнению с группой контроля. Тромбоз сосудов ворсин, кальцинаты и инфаркты плаценты не имели статистически значимых межгрупповых различий.

Сравнительная характеристика воспалительных изменений последа в исследуемых группах представлена в табл. 9.

Виллузит и хориоамнионит достоверно реже встречались в группе ожирения, тогда как в контрольной группе воспалительный компонент выражен значительно сильнее. Частота встречаемости интервиллузита статистически значимо не различалась.

Результаты гистологического исследования плацентарного ложа в сравниваемых группах представлены в табл. 10.

При гистологическом исследовании плацентарного ложа установлено, что сохранность мышечно-эластической стенки маточно-плацентарных артерий как морфологический маркер неполноценного ремоделирования статистически значимо чаще выявлялась в группе пациенток с ожирением, с почти шестикратным увеличением шансов данного нарушения. Децидуит, напротив, статистически значимо преобладал в контрольной группе. Частота острого атероза, фибриноидного некроза стенок артерий и фиброза децидуальной ткани не имела статистически значимых межгрупповых различий.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования позволили выявить характерные морфологические паттерны плаценты и плацентарного ложа при поздних репродуктивных потерях у пациенток с ожирением, демонстрирующие принципиальные патогенетические различия по сравнению с контрольной группой.

Одним из ключевых результатов исследования стало достоверное преобладание незрелости ворсинчатого хориона в группе ожирения. Данная закономерность согласуется с представлениями о дистальной ворсинчатой незрелости как о специфическом морфологическом фенотипе, ассоциированном с метаболическими нарушениями. R.W. Redline и соавт. показали, что дистальная ворсинчатая незрелость преимущественно выявляется при нарушении толерантности к глюкозе, ожирении и избыточной прибавке массы тела во время беременности [8]. В подтверждение этому E. Duffley и соавт. установили, что у пациенток с ожирением статистически значимо чаще при гистологическом исследовании плацент выявляли незрелость ворсинчатого дерева по сравнению с женщинами с нормальной массой тела [9]. Кроме того, D.B. Mucci и соавт. показали, что при беременности, осложненной ожирением, морфологические изменения плаценты включают ворсинчатую незрелость и сосудистую мальперфузию [10].

Вторым значимым результатом было увеличение частоты периворсинчатого фибриноида в группе ожирения. M.C. Tabacu и соавт. установили, что увеличение частоты внутри- и периворсинчатых фибриноидных депозитов при ожирении обусловлено гипертрофией гладкомышечного слоя сосудов ворсин, которая вызывает стаз крови в межворсинчатом пространстве с последующей активацией коагуляционного каскада [11]. Кроме того, результаты E.F. Cornish и соавт. указывают, что массивное периворсинчатое отложение фибрина ассоциировано с рецидивирующими поздними репродуктивными потерями [12].

Необходимо отметить принципиальное ограничение настоящего исследования: обе группы сформированы исключительно из пациенток с поздними репродуктивными потерями, тогда как группа сравнения с физиологически протекающей беременностью в дизайн не включена. Это означает, что установленные межгрупповые различия отражают два морфологических фенотипа внутри популяции репродуктивных потерь, а не противопоставление патологических изменений норме. В связи с этим интерпретация полученных данных как свидетельства причинно-следственной роли ожирения в реализации поздних репродуктивных потерь требует осторожности; корректнее рассматривать их как характеристику патогенетически различных вариантов данного осложнения в зависимости от нутритивного статуса.

В настоящем исследовании была выявлена закономерность в отношении воспалительных изменений: виллузит и хориоамнионит статистически значимо реже встречались в группе пациенток с ожирением. По данным K. Dotters-Katz и соавт., хориоамнионит остается одной из ведущих причин преждевременных родов и неонатальной заболеваемости, при этом частота гистологического хориоамнионита при преждевременных родах достигает 20-70% [13]. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в контрольной группе инфекционно-воспалительный механизм играет ведущую роль в патогенезе поздних репродуктивных потерь, тогда как при ожирении на первый план выступают метаболические и сосудистые нарушения.

Статистически значимые различия между группами выявлены при исследовании плацентарного ложа. Сохранность мышечно-эластической стенки спиральных артерий как морфологический маркер неполноценного физиологического ремоделирования почти в 6 раз чаще выявлялась при ожирении. M.M. Faas и соавт. подчеркивают, что нарушение процесса ремоделирования спиральных артерий ассоциировано с большинством акушерских осложнений, включая поздний выкидыш, задержку роста плода и преэклампсию [14]. E. Doridot и соавт. установили, что при ожирении нарушены активность и продукция цитокинов децидуальными натуральными киллерами (NK-клетками) в I триместре, что сопровождается нарушением ремоделирования спиральных артерий и приводит к плацентарной мальперфузии [15]. В экспериментальных моделях на мышах E.J. Crosley и соавт. продемонстрировали, что при ожирении было зафиксировано высокое содержание гладкомышечного актина вокруг спиральных артерий, что свидетельствует о нарушенном ремоделировании [16].

Более частое выявление децидуита в контрольной группе согласуется с концепцией о преобладании иммунно-воспалительного механизма потерь беременности у пациенток с нормальной массой тела. По данным T.Y. Khong, хронический децидуит чаще встречается при самопроизвольном выкидыше по сравнению с индуцированным прерыванием беременности, что указывает на его роль в патогенезе репродуктивных потерь [17].

Таким образом, совокупность полученных данных позволяет выделить два принципиально различных морфопатогенетических варианта поздних репродуктивных потерь. При ожирении доминирует сосудисто-метаболический паттерн, характеризующийся незрелостью ворсинчатого дерева, периворсинчатым фибриноидом и неполноценным ремоделированием спиральных артерий плацентарного ложа. При нормальной массе тела ведущим считают воспалительный паттерн, проявляющийся хориоамнионитом, виллузитом и децидуитом. Данное разграничение имеет не только теоретическое, но и практическое значение, поскольку определяет различные стратегии профилактики и ведения пациенток с поздними репродуктивными потерями в зависимости от нутритивного статуса.

Заключение

Установленные морфологические паттерны обосновывают необходимость обязательного патоморфологического исследования плаценты и плацентарного ложа при поздних репродуктивных потерях у женщин с ожирением, с акцентом на оценку степени ремоделирования спиральных артерий и зрелости ворсинчатого хориона. Разграничение воспалительного и сосудисто-метаболического патогенетических вариантов поздних репродуктивных потерь открывает возможности для персонифицированной профилактики при последующих беременностях. В совокупности полученные результаты обосновывают целесообразность мультидисциплинарного ведения этой категории пациенток с привлечением акушера-гинеколога, эндокринолога и патоморфолога для формирования индивидуального плана реабилитации и подготовки к последующей беременности.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)