Systemic inflammation in missed abortion

• Tatyana A. Gusarova
• Natalia V. Nizyaeva
• Andrey P. Aleksankin
• Maral В. Babadzhanova
• Said M. Semyatov
• Rimir R. Bayazitov

Abstract

Background. A missed abortion (early pregnancy loss) (MI) is the cessation of development and death of an embryo/fetus before the 22^nd week of gestation, with the products of conception remaining in the uterine cavity (ICD-10). Most cases occur in the first trimester of pregnancy. The pathogenesis of MI remains poorly understood, but given the 2006 FIGO Congress’s postulate of 100% endometritis in all patients, a method for assessing the inflammatory process – both its presence and its severity – is essential. A search was conducted for available laboratory markers reflecting the pathophysiological mechanisms of this condition, particularly the inflammatory response.

The aim of the study was to evaluate clinical and laboratory parameters in patients with MA.

Material and methods. The study involved women aged 18 to 39 years, at 5–14 weeks of pregnancy. The study group (1^st group) consisted of 68 patients with MA. The discrepancy between the calendar gestational age and ultrasound data for МА (which determines the period of retention of remnants of extraembryonic structures in the uterine cavity) ranged from 1 to 5 weeks: 1 week (n=20), 2 weeks (n=16), 3 weeks (n=15), 4 weeks (n=9), and 5 weeks (n=8). The comparison group (2^nd group) included 35 conditionally healthy women who terminated their pregnancy at their own request. Clinical and laboratory parameters used in routine hospital practice and calculation of the inflammatory activity indices neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR), and monocyte-lymphocyte ratio (MLR) were analyzed.

Results. The study revealed statistically significant differences in the relative count (%) of lymphocytes, monocytes, eosinophils, and neutrophils; absolute neutrophil count; leukocyte count; inflammatory indices such as the NLR, Systemic Immune-Inflammation Index (SII), and Systemic Inflammation Response Index (SIRI); as well as biochemical parameters and data such as glucose, creatinine, fibrinogen, and prothrombin time (p<0.05).

Conclusion. The analysis of inflammatory activity indices (NLR, SIRI, SII) based on complete blood count makes it widely accessible. Integrating these indicators to assess obstetric risk for inflammatory complications may be useful in the practice of obstetricians and gynecologists for the prevention of obstetric complications.

Keywords:missed abortion; decidual plate; inflammatory activity indices; chorion; NLR; PRL; MLR; SII; SIRI

Введение

Согласно действующим клиническим рекомендациям, выкидыш (самопроизвольный аборт), неразвивающаяся (замершая) беременность (НБ) представляет собой прекращение развития и гибель эмбриона/плода до 22-й недели гестации при сохранении продуктов зачатия в полости матки [1]. До 80% таких случаев приходится на I триместр беременности. В структуре репродуктивных потерь частота НБ составляет 10-20% [2]. Среди клинически распознанных беременностей общая частота невынашивания достигает 15-20% [3].

НБ остается недостаточно изученным состоянием, ассоциированным с ранними репродуктивными потерями, и рассматривается как мультифакторное заболевание. Однако результаты многочисленных исследований не позволили сформировать единую концепцию этиологии и патогенеза [2, 4, 5]. К числу наиболее значимых причин относят генетические и хромосомные аномалии эмбриона, болезни эндометрия, сопровождающиеся нарушением его рецептивности, а также тромбофилии, антифосфолипидный синдром [6].

Независимо от этиологического фактора, длительная ретенция продуктов плодного яйца в полости матки может приводить к развитию воспалительных изменений в эндометрии (в том числе асептических), миометрии и в органах малого таза. Диагноз НБ устанавливается преимущественно на основании отсутствия признаков жизнеспособности эмбриона по данным ультразвукового исследования (УЗИ). Дополнительное значение имеет определение β-субъединицы хорионического гонадотропина, однако интерпретация результатов может представлять трудности и требует комбинации доказательных методов [7].

Несмотря на распространенность НБ, возможна недооценка ее последствий, в том числе при выжидательной тактике ведения пациенток. В ряде случаев рекомендуется динамическое наблюдение с повторным УЗИ, что может сопровождаться увеличением сроков сохранения продуктов зачатия в полости матки. Дополнительные трудности создает самостоятельная интерпретация пациентками результатов тестов на хорионический гонадотропин, уровень которого может сохраняться после гибели эмбриона [8]. Последствия такой выжидательной тактики не всегда объясняются пациенткам. К сожалению, даже патологоанатомы, обнаружив в соскобе массивную лейкоцитарную инфильтрацию, полагают, что это физиологическое явление после выкидыша, но это не всегда способствует должной клинической интерпретации [9].

Цель - проанализировать ряд рутинных клинико-лабораторных показателей и выявить доступные лабораторные маркеры, отражающие наличие и степень воспалительных изменений при НБ, что позволит оптимизировать клиническую тактику ведения таких пациенток.

Материал и методы

Исследование проведено на базе Университетского клинического центра им. В.В. Виноградова (филиал) ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы и НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына, ГНЦ РФ ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского". В исследование были включены женщины от 18 до 39 лет со сроком беременности 5-14 нед. Основную группу составили 68 пациенток с НБ. Расхождение между гестационным сроком по менструальному анамнезу и данными УЗИ (характеризующее длительность ретенции продуктов зачатия в полости матки) варьировало в диапазоне от 1 до 5 нед: 1 нед (n=20), 2 нед (n=16), 3 нед (n=15), 4 нед (n=9), 5 нед (n=8). В группу сравнения (контрольная) включены 35 условно здоровых женщин, прервавших беременность по собственному желанию. Проведен анализ рутинных клинико-лабораторных показателей. Рассчитаны индексы воспалительной активности: нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR), тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение (PLR), моноцитарно-лимфоцитарное соотношение (MLR) [10, 11]. Определен также индекс системного иммунного воспаления (Systemic Immune-Inflammation Index; SII), представляющий собой прогностический маркер, используемый для оценки системного воспалительного ответа и рассчитываемый по формуле:

Количество тромбоцитов × Количество нейтрофилов / Количество лимфоцитов.

Индекс системного воспалительного ответа (Systemic Inflammation Response Index; SIRI) - еще один маркер, который рассчитывается по формуле:

Количество нейтрофилов × Количество моноцитов / Количество лимфоцитов [12, 13].

Информированное согласие было подписано всеми женщинами обследуемых групп. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено локальным этическим комитетом НИИМЧ им. А.В. Авцына, ГНЦ РФ ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского" [протокол № 35 (11) от 23.03.2022].

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.8.5 (Россия). Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывали границы 95% доверительного интервала (ДИ). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Непараметрические величины оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Согласно полученным данным, при межгрупповом сравнении показателей общего анализа крови выявлены статистически значимые различия (р<0,05) по следующим параметрам: относительное содержание (%) лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов, абсолютное количество нейтрофилов и лейкоцитов, а также значения воспалительных индексов NLR, SII и SIRI. Кроме того, достоверные различия отмечены по ряду биохимических показателей (уровень глюкозы, креатинина) и гемостазиограмме (протромбиновое время, уровень фибриногена) (р<0,05) (табл. 1).

В то же время ряд клинико-лабораторных показателей не продемонстрировал статистически значимых межгрупповых различий (см. табл. 1) по возрасту пациенток, числу беременностей и родов, показателям клинического и био­химического анализа крови (количество эритроцитов, тромбо­цитов, тромбо­крит, относительное содержание базофилов в %, абсолютное количество лимфоцитов, моноцитов, базофилов и эозинофилов, уровень гемоглобина и гематокрит, уровни общего белка, АЛТ, АСТ, мочевины, общего билирубина), а также гемостазиограммы [активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО)]. Не выявлено достоверных различий и по индексам воспалительной активности PLR и MLR.

Анализ вышеуказанных показателей в зависимости от сроков задержки продуктов зачатия в полости матки показал, что независимо от срока задержки выявлены статистически значимые различия (p<0,05) с группой сравнения по следующим параметрам: относительное содержание (%) лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов, а также NLR. Кроме того, отмечены достоверные различия в абсолютном количестве лейкоцитов, показателях протромбинового времени, уровнях гематокрита, гемоглобина, фибриногена, глюкозы (p<0,05) (табл. 2).

Обсуждение

В настоящем исследовании проведен анализ клинико-лабораторных показателей у пациенток с НБ, в том числе при различной длительности задержки продуктов зачатия в полости матки. Полученные результаты свидетельствуют о значимых изменениях ряда параметров клинического анализа крови, отражающих системный воспалительный ответ.

В последние годы показано, что интегральные воспалительные индексы обладают большей чувствительностью по сравнению с изолированными показателями общего анализа крови; их применение в клинической практике возможно на базе рутинных лабораторных данных [14, 15]. В частности, повышение NLR рассматривается как маркер активности воспалительного процесса и в ряде случаев является более информативным, чем абсолютное количество лейкоцитов. Данный показатель широко применяется для оценки тяжести различных патологических состояний, включая инфекционные, сердечно-сосудистые заболевания, сепсис, а также при прогнозировании заживления ран и риска развития осложнений. Нормальное значение NLR, как правило, составляет 1-3, тогда как превышение его уровня >3 ассоциируется с разными заболеваниями [10].

В настоящем исследовании у всех пациенток с НБ значения NLR превышали 3, при этом максимальные показатели отмечались в первую неделю ретенции продуктов зачатия. Это может свидетельствовать о выраженной активации острого воспалительного ответа на ранних этапах. Повышение уровня фибриногена более 4 г/л также свидетельствует о воспалительных изменениях и указывает на значимость данного показателя как доступного биохимического маркера при НБ.

Индекс SIRI отражает системное, вялотекущее, хроническое воспаление. Повышенными значениями считаются более 1,43. В 1-й группе данный показатель составил 1,4-1,8, что указывает на наличие персистирующего воспалительного процесса. Источники литературы указывают: при SIRI >1,88 возрастает риск общей смертности, а сам показатель выступает независимым фактором риска общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. [13, 16, 17].

Индекс SII >900 считается неблагоприятным прогностическим признаком [18]. В нашем исследовании значение SII превышали данный порог и оставались стабильно высокими независимо от сроков задержки продуктов зачатия в полости матки, что может свидетельствовать о длительном нарушении иммунного гомеостаза. Повышенные значения SII и SIRI описаны при хронических воспалительных, ауто­иммунных, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваниях, они отражают дисрегуляцию иммунного ответа [12, 13]. Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать НБ как состояние, сопровождающееся выраженной системной воспалительной реакцией.

При межгрупповом сравнении индексы SII и SIRI достоверно отличались между группами (см. табл. 1), тогда как индекс NLR также продемонстрировал значимые различия, как между группами, так и внутри группы НБ в зависимости от длительности нахождения продуктов зачатия в полости матки. Это свидетельствует о его потенциальной ценности как динамического маркера воспалительного процесса.

Повышение уровня креатинина в группе НБ может свидетельствовать о нарушении фильтрационной функции почек и изменениях азотного обмена (см. табл. 1). Изменения показателей гемостаза, включая протромбиновое время и АЧТВ, указывают на возможные системные и локальные нарушения коагуляции, что согласуется с данными других исследований [18]. Нарушения локального гемостаза - частая причина невынашивания и НБ [19].

Уровень глюкозы в группе НБ был статистически значимо выше, хотя и не выходил за пределы референсных значений, что свидетельствует о роли нарушений углеводного обмена, включая предиабетические состояния, в патогенезе невынашивания беременности [20-23].

В ходе предшествующего исследования была изучена выраженность воспалительной инфильтрации в децидуальной пластинке у женщин с НБ [24]. Выявлено, что характер воспалительной инфильтрации трансформировался: на пике к концу 1-й недели преобладала нейтрофильная составляющая, высокие значения которой сохранялись вплоть до 3 нед, с постепенным увеличением доли лимфоцитов (процесс приобретал подострое и хроническое течение). При этом в строме ворсин хориона встречались лишь единичные клетки воспалительного ряда. Парадоксально, что на фоне этого уровень воспалительной инфильтрации в ворсинах хориона менялся незначительно. В них выявлялась лишь незначительная инфильтрация лимфоцитами и макрофагами, а нейтрофилы обнаруживались лишь единично. При более длительной задержке продуктов зачатия в полости матки ворсины покрываются продуктами коагуляции белков плазмы (так называемым фибриноидом) и фактически оказываются "замурованными", оставаясь в полости матки несколько месяцев, а иногда долгие годы [25].

Необходимо отметить, что физиологическая нейтрофилия более 11,5×10⁹/л, характерная для беременности, может маскировать воспалительные изменения, что затрудняет клиническую интерпретацию стандартных показателей крови [7, 26, 27]. Это может приводить к недооценке воспалительного компонента НБ как клиницистами, так и специалистами лабораторной диагностики и патологоанатомами. В то же время такие интегральные воспалительные индексы, как SII, SIRI, NLR, демонстрируют большую чувствительность и коррелируют с морфологическими признаками воспаления.

Результаты S. Kirat (2025) показали, что повышенные значения SIRI, SII, NLR и MLR были тесно связаны с риском преждевременных родов, тогда как PLR показал обратную зависимость [18].

Заключение

Таким образом, проведенное исследование подтверждает, что НБ сопровождается выраженными системными воспалительными, метаболическими и гемостазиологическими нарушениями. Выявленные изменения клинико-лабораторных показателей, особенно при длительном нахождении продуктов зачатия в полости матки, отражают активность воспалительного процесса и могут иметь значение для прогноза течения заболевания. Установлено, что интегральные воспалительные индексы SIRI, SII, NLR являются доступными и информативными маркерами системного воспалительного ответа.

Согласно данным S. Kirat, показатели SIRI и NLR могут выступать в роли независимых факторов риска и применяться в клинической практике как прогностические биомаркеры [18]. Их применение позволит повысить точность оценки состояния эндометрия, своевременно выявлять риск развития осложнений после НБ и оптимизировать диагностику и лечебную тактику.

Полученные результаты подчеркивают необходимость комплексного подхода к ведению пациенток с НБ, а также важность дальнейшего изучения патогенеза воспалительной реакции при НБ и разработки прогностических критериев для улучшения репродуктивных исходов.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)