Системное воспаление при неразвивающейся беременности

• Гусарова Татьяна Анатольевна
• Низяева Наталья Викторовна
• Алексанкин Андрей Павлович
• Бабаджанова Марал Бабаджановна
• Семятов Саид Мухаммятович
• Баязитов Римир Радикович

Резюме

Введение. Неразвивающаяся (замершая) беременность (НБ) - это прекращение развития и гибель эмбриона/плода до 22-й недели гестации при сохранении продуктов зачатия в полости матки (МКБ-10). Наибольшее число таких случаев приходится на I триместр беременности. Патогенез НБ остается недостаточно изученным, но в связи с постулированным Конгрессом FIGO (2006) положением о 100% эндометрите у всех пациенток, следует найти способ оценки воспалительного процесса - как наличия такового, так и степени его выраженности. Проведен поиск доступных лабораторных маркеров, отражающих патофизиологические механизмы данного состояния, в частности воспалительной реакции.

Цель исследования - оценить индексы воспалительной активности у пациенток с НБ.

Материал и методы. В исследование были включены женщины от 18 до 39 лет со сроком беременности 5-14 нед. Основную группу (1-я группа) составили 68 пациенток с НБ. Расхождение между гестационным сроком по первому ультразвуковому исследованию (УЗИ), дате последней менструации и данными повторного УЗИ, характеризующее длительность задержки продуктов зачатия в полости матки, варьировало в диапазоне от 1 до 5 нед: 1 нед (n=20), 2 нед (n=16), 3 нед (n=15), 4 нед (n=9) и 5 нед (n=8). В группу сравнения (2-я группа) были включены 35 условно здоровых женщин, прервавших беременность по собственному желанию.

Проведен анализ рутинных клинических и лабораторных показателей крови. Рассчитаны индексы воспалительной активности: нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR), тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение (PLR) и моноцитарно-лимфоцитарное соотношение (MLR), а также интегральные показатели системного иммунно-воспалительного индекса (Systemic Immune-Inflammation Index, SII), системного индекса воспалительной реакции (Systemic Inflammation Response Index, SIRI)

Результаты. При межгрупповом сравнении установлены статистически значимые различия (р<0,05) по следующим показателям: относительное содержание лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов, абсолютное количество нейтрофилов и лейкоцитов, а также воспалительные индексы (NLR, SII, SIRI). Кроме того, выявлены достоверные различия в ряде биохимических показателей, включая уровень глюкозы, креатинина, фибриногена и показателей протромбинового времени.

Заключение. Таким образом, индексы воспалительной активности (NLR, SIRI, SII), рассчитываемые на основе показателей общего анализа крови, являются доступными и информативными маркерами системной воспалительной реакции. Их использование может повысить точность оценки риска воспалительных осложнений при НБ и способствовать улучшению тактики ведения пациенток.

Ключевые слова:неразвивающаяся беременность; децидуальная пластинка; индексы воспалительной активности; хорион; нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR); тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение (PLR); моноцитарно-лимфоцитарное соотношение (MLR); SII; SIRI

Введение

Согласно действующим клиническим рекомендациям, выкидыш (самопроизвольный аборт), неразвивающаяся (замершая) беременность (НБ) представляет собой прекращение развития и гибель эмбриона/плода до 22-й недели гестации при сохранении продуктов зачатия в полости матки [1]. До 80% таких случаев приходится на I триместр беременности. В структуре репродуктивных потерь частота НБ составляет 10-20% [2]. Среди клинически распознанных беременностей общая частота невынашивания достигает 15-20% [3].

НБ остается недостаточно изученным состоянием, ассоциированным с ранними репродуктивными потерями, и рассматривается как мультифакторное заболевание. Однако результаты многочисленных исследований не позволили сформировать единую концепцию этиологии и патогенеза [2, 4, 5]. К числу наиболее значимых причин относят генетические и хромосомные аномалии эмбриона, болезни эндометрия, сопровождающиеся нарушением его рецептивности, а также тромбофилии, антифосфолипидный синдром [6].

Независимо от этиологического фактора, длительная ретенция продуктов плодного яйца в полости матки может приводить к развитию воспалительных изменений в эндометрии (в том числе асептических), миометрии и в органах малого таза. Диагноз НБ устанавливается преимущественно на основании отсутствия признаков жизнеспособности эмбриона по данным ультразвукового исследования (УЗИ). Дополнительное значение имеет определение β-субъединицы хорионического гонадотропина, однако интерпретация результатов может представлять трудности и требует комбинации доказательных методов [7].

Несмотря на распространенность НБ, возможна недооценка ее последствий, в том числе при выжидательной тактике ведения пациенток. В ряде случаев рекомендуется динамическое наблюдение с повторным УЗИ, что может сопровождаться увеличением сроков сохранения продуктов зачатия в полости матки. Дополнительные трудности создает самостоятельная интерпретация пациентками результатов тестов на хорионический гонадотропин, уровень которого может сохраняться после гибели эмбриона [8]. Последствия такой выжидательной тактики не всегда объясняются пациенткам. К сожалению, даже патологоанатомы, обнаружив в соскобе массивную лейкоцитарную инфильтрацию, полагают, что это физиологическое явление после выкидыша, но это не всегда способствует должной клинической интерпретации [9].

Цель - проанализировать ряд рутинных клинико-лабораторных показателей и выявить доступные лабораторные маркеры, отражающие наличие и степень воспалительных изменений при НБ, что позволит оптимизировать клиническую тактику ведения таких пациенток.

Материал и методы

Исследование проведено на базе Университетского клинического центра им. В.В. Виноградова (филиал) ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы и НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына, ГНЦ РФ ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского". В исследование были включены женщины от 18 до 39 лет со сроком беременности 5-14 нед. Основную группу составили 68 пациенток с НБ. Расхождение между гестационным сроком по менструальному анамнезу и данными УЗИ (характеризующее длительность ретенции продуктов зачатия в полости матки) варьировало в диапазоне от 1 до 5 нед: 1 нед (n=20), 2 нед (n=16), 3 нед (n=15), 4 нед (n=9), 5 нед (n=8). В группу сравнения (контрольная) включены 35 условно здоровых женщин, прервавших беременность по собственному желанию. Проведен анализ рутинных клинико-лабораторных показателей. Рассчитаны индексы воспалительной активности: нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR), тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение (PLR), моноцитарно-лимфоцитарное соотношение (MLR) [10, 11]. Определен также индекс системного иммунного воспаления (Systemic Immune-Inflammation Index; SII), представляющий собой прогностический маркер, используемый для оценки системного воспалительного ответа и рассчитываемый по формуле:

Количество тромбоцитов × Количество нейтрофилов / Количество лимфоцитов.

Индекс системного воспалительного ответа (Systemic Inflammation Response Index; SIRI) - еще один маркер, который рассчитывается по формуле:

Количество нейтрофилов × Количество моноцитов / Количество лимфоцитов [12, 13].

Информированное согласие было подписано всеми женщинами обследуемых групп. Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено локальным этическим комитетом НИИМЧ им. А.В. Авцына, ГНЦ РФ ФГБНУ "РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского" [протокол № 35 (11) от 23.03.2022].

Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 4.8.5 (Россия). Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывали границы 95% доверительного интервала (ДИ). Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Непараметрические величины оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Согласно полученным данным, при межгрупповом сравнении показателей общего анализа крови выявлены статистически значимые различия (р<0,05) по следующим параметрам: относительное содержание (%) лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов, абсолютное количество нейтрофилов и лейкоцитов, а также значения воспалительных индексов NLR, SII и SIRI. Кроме того, достоверные различия отмечены по ряду биохимических показателей (уровень глюкозы, креатинина) и гемостазиограмме (протромбиновое время, уровень фибриногена) (р<0,05) (табл. 1).

В то же время ряд клинико-лабораторных показателей не продемонстрировал статистически значимых межгрупповых различий (см. табл. 1) по возрасту пациенток, числу беременностей и родов, показателям клинического и био­химического анализа крови (количество эритроцитов, тромбо­цитов, тромбо­крит, относительное содержание базофилов в %, абсолютное количество лимфоцитов, моноцитов, базофилов и эозинофилов, уровень гемоглобина и гематокрит, уровни общего белка, АЛТ, АСТ, мочевины, общего билирубина), а также гемостазиограммы [активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО)]. Не выявлено достоверных различий и по индексам воспалительной активности PLR и MLR.

Анализ вышеуказанных показателей в зависимости от сроков задержки продуктов зачатия в полости матки показал, что независимо от срока задержки выявлены статистически значимые различия (p<0,05) с группой сравнения по следующим параметрам: относительное содержание (%) лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов, а также NLR. Кроме того, отмечены достоверные различия в абсолютном количестве лейкоцитов, показателях протромбинового времени, уровнях гематокрита, гемоглобина, фибриногена, глюкозы (p<0,05) (табл. 2).

Обсуждение

В настоящем исследовании проведен анализ клинико-лабораторных показателей у пациенток с НБ, в том числе при различной длительности задержки продуктов зачатия в полости матки. Полученные результаты свидетельствуют о значимых изменениях ряда параметров клинического анализа крови, отражающих системный воспалительный ответ.

В последние годы показано, что интегральные воспалительные индексы обладают большей чувствительностью по сравнению с изолированными показателями общего анализа крови; их применение в клинической практике возможно на базе рутинных лабораторных данных [14, 15]. В частности, повышение NLR рассматривается как маркер активности воспалительного процесса и в ряде случаев является более информативным, чем абсолютное количество лейкоцитов. Данный показатель широко применяется для оценки тяжести различных патологических состояний, включая инфекционные, сердечно-сосудистые заболевания, сепсис, а также при прогнозировании заживления ран и риска развития осложнений. Нормальное значение NLR, как правило, составляет 1-3, тогда как превышение его уровня >3 ассоциируется с разными заболеваниями [10].

В настоящем исследовании у всех пациенток с НБ значения NLR превышали 3, при этом максимальные показатели отмечались в первую неделю ретенции продуктов зачатия. Это может свидетельствовать о выраженной активации острого воспалительного ответа на ранних этапах. Повышение уровня фибриногена более 4 г/л также свидетельствует о воспалительных изменениях и указывает на значимость данного показателя как доступного биохимического маркера при НБ.

Индекс SIRI отражает системное, вялотекущее, хроническое воспаление. Повышенными значениями считаются более 1,43. В 1-й группе данный показатель составил 1,4-1,8, что указывает на наличие персистирующего воспалительного процесса. Источники литературы указывают: при SIRI >1,88 возрастает риск общей смертности, а сам показатель выступает независимым фактором риска общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. [13, 16, 17].

Индекс SII >900 считается неблагоприятным прогностическим признаком [18]. В нашем исследовании значение SII превышали данный порог и оставались стабильно высокими независимо от сроков задержки продуктов зачатия в полости матки, что может свидетельствовать о длительном нарушении иммунного гомеостаза. Повышенные значения SII и SIRI описаны при хронических воспалительных, ауто­иммунных, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваниях, они отражают дисрегуляцию иммунного ответа [12, 13]. Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать НБ как состояние, сопровождающееся выраженной системной воспалительной реакцией.

При межгрупповом сравнении индексы SII и SIRI достоверно отличались между группами (см. табл. 1), тогда как индекс NLR также продемонстрировал значимые различия, как между группами, так и внутри группы НБ в зависимости от длительности нахождения продуктов зачатия в полости матки. Это свидетельствует о его потенциальной ценности как динамического маркера воспалительного процесса.

Повышение уровня креатинина в группе НБ может свидетельствовать о нарушении фильтрационной функции почек и изменениях азотного обмена (см. табл. 1). Изменения показателей гемостаза, включая протромбиновое время и АЧТВ, указывают на возможные системные и локальные нарушения коагуляции, что согласуется с данными других исследований [18]. Нарушения локального гемостаза - частая причина невынашивания и НБ [19].

Уровень глюкозы в группе НБ был статистически значимо выше, хотя и не выходил за пределы референсных значений, что свидетельствует о роли нарушений углеводного обмена, включая предиабетические состояния, в патогенезе невынашивания беременности [20-23].

В ходе предшествующего исследования была изучена выраженность воспалительной инфильтрации в децидуальной пластинке у женщин с НБ [24]. Выявлено, что характер воспалительной инфильтрации трансформировался: на пике к концу 1-й недели преобладала нейтрофильная составляющая, высокие значения которой сохранялись вплоть до 3 нед, с постепенным увеличением доли лимфоцитов (процесс приобретал подострое и хроническое течение). При этом в строме ворсин хориона встречались лишь единичные клетки воспалительного ряда. Парадоксально, что на фоне этого уровень воспалительной инфильтрации в ворсинах хориона менялся незначительно. В них выявлялась лишь незначительная инфильтрация лимфоцитами и макрофагами, а нейтрофилы обнаруживались лишь единично. При более длительной задержке продуктов зачатия в полости матки ворсины покрываются продуктами коагуляции белков плазмы (так называемым фибриноидом) и фактически оказываются "замурованными", оставаясь в полости матки несколько месяцев, а иногда долгие годы [25].

Необходимо отметить, что физиологическая нейтрофилия более 11,5×10⁹/л, характерная для беременности, может маскировать воспалительные изменения, что затрудняет клиническую интерпретацию стандартных показателей крови [7, 26, 27]. Это может приводить к недооценке воспалительного компонента НБ как клиницистами, так и специалистами лабораторной диагностики и патологоанатомами. В то же время такие интегральные воспалительные индексы, как SII, SIRI, NLR, демонстрируют большую чувствительность и коррелируют с морфологическими признаками воспаления.

Результаты S. Kirat (2025) показали, что повышенные значения SIRI, SII, NLR и MLR были тесно связаны с риском преждевременных родов, тогда как PLR показал обратную зависимость [18].

Заключение

Таким образом, проведенное исследование подтверждает, что НБ сопровождается выраженными системными воспалительными, метаболическими и гемостазиологическими нарушениями. Выявленные изменения клинико-лабораторных показателей, особенно при длительном нахождении продуктов зачатия в полости матки, отражают активность воспалительного процесса и могут иметь значение для прогноза течения заболевания. Установлено, что интегральные воспалительные индексы SIRI, SII, NLR являются доступными и информативными маркерами системного воспалительного ответа.

Согласно данным S. Kirat, показатели SIRI и NLR могут выступать в роли независимых факторов риска и применяться в клинической практике как прогностические биомаркеры [18]. Их применение позволит повысить точность оценки состояния эндометрия, своевременно выявлять риск развития осложнений после НБ и оптимизировать диагностику и лечебную тактику.

Полученные результаты подчеркивают необходимость комплексного подхода к ведению пациенток с НБ, а также важность дальнейшего изучения патогенеза воспалительной реакции при НБ и разработки прогностических критериев для улучшения репродуктивных исходов.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)