Ovarian reserve in borderline and benign ovarian tumours

• Mekan R. Orazov
• Marina V. Kiseleva
• Vladlena M. Pernai

Abstract

Background. Borderline ovarian tumours (BOTs) and benign ovarian tumours (BeOTs) are the most common ovarian masses in reproductive-age women. Surgical treatment of BOTs is increasingly performed with preservation of reproductive function, which makes preoperative assessment of ovarian reserve essential. However, comparative data on anti-Müllerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH) and antral follicle count (AFC) in patients with BOTs, BeOTs and healthy women remain limited.

The aim of the study was to evaluate ovarian reserve (AMH, FSH, and AFC) in patients with borderline and benign ovarian tumours.

Material and methods. This multicenter comparative study enrolled 142 reproductive-age women: 56 patients with BOTs (group 1), 56 patients with BeOTs (group 2) and 30 conditionally healthy women (group 3, control). The groups were comparable in age (p=0.252). Serum AMH and FSH levels and AFC were assessed. Between-group comparisons used the Kruskal–Wallis test with pairwise Mann–Whitney tests and Bonferroni correction; effect size was estimated with Cliff’s δ.

Results. Patients with BOTs and BeOTs demonstrated a significantly reduced ovarian reserve compared with controls: median AMH – 1.35 vs 2.17 vs 3.71 ng/mL; median – AFC 5 vs 6 vs 9; median FSH – 9.10 vs 8.00 vs 6.05 IU/L (p<0.001 for all markers, |Cliff’s δ|=0.64–0.93). No statistically significant differences in reserve markers were found between the BOT and BeOT groups after Bonferroni correction. BeOT histotype did not determine reserve status (p>0.5).

Conclusion. A significant preoperative reduction in ovarian reserve was observed in patients with both BOTs and BeOTs, irrespective of histological subtype. These findings underscore the need for routine preoperative AMH and AFC assessment and for discussing fertility-preservation options with the patient before planning surgery.

Keywords:borderline ovarian tumours; benign ovarian tumours; ovarian reserve; anti-Müllerian hormone; antral follicles; fertility preservation

Актуальность

Опухоли яичников - одна из наиболее частых клинических ситуаций в гинекологической практике у женщин репродуктивного возраста. Доброкачественные опухоли яичников (ДОЯ) включают серозные и муцинозные цистаденомы, зрелые тератомы (дермоидные кисты), эндометриоидные и параовариальные кисты и встречаются на порядок чаще злокачественных. Пограничные опухоли яичников (ПОЯ; синоним - атипические пролиферативные опухоли) занимают промежуточное положение между доброкачественными цистаденомами и инвазивными карциномами и составляют 10-20% всех эпителиальных новообразований яичников [1, 2]. В Европе уровень заболеваемости оценивается приблизительно в 4,8 на 100 тыс. женщин в год [2].

Принципиальная особенность ПОЯ заключается в том, что они в среднем диагностируются примерно на 10 лет раньше инвазивного рака яичников и имеют значительно лучший прогноз [1]. Около трети пациенток с ПОЯ моложе 40 лет и не завершили реализацию репродуктивных планов [3]. Это формирует одну из центральных дилемм современной онкогинекологии: необходимость обеспечения онкологической безопасности при одновременном сохранении фертильности. Обновленные в 2024 г. совместные рекомендации ESGO/ESHRE/ESGE прямо подчеркивают, что у пациенток репродуктивного возраста с ПОЯ органосохраняющая хирургия (одно- или двусторонняя цистэктомия либо односторонняя сальпингоовариоэктомия) является приемлемой стратегией, а до начала любого онкологического лечения должно быть проведено репродуктивное консультирование [4].

При этом сама по себе органосохраняющая хирургия при ПОЯ сопряжена с двумя сопоставимо значимыми проблемами: с одной стороны, выполнение цистэктомии вместо аднексэктомии повышает риск рецидива (по данным метаанализа P. Wang и L. Fang, объединившего данные 1839 пациенток: отношение шансов 2,02; 95% доверительный интервал 1,59-2,57 в пользу более высокого риска рецидива при цистэктомии), но без значимого влияния на общую выживаемость [5]. С другой стороны, любое хирургическое вмешательство на яичнике, в первую очередь цистэктомия, сопровождается уменьшением функционального запаса фолликулов. В систематическом обзоре, объединившем 36 исследований, лапароскопическая цистэктомия по поводу эндометриом приводила к статистически значимому снижению уровня антимюллерова гормона (АМГ) в раннем, среднем и отдаленном послеоперационных периодах; снижение было особенно выраженным при двусторонних эндометриомах и при размере кисты более 7 см [6]. По данным недавнего критического обзора систематических обзоров J.S. Younis и H.S. Taylor (2024), снижение овариального резерва после цистэктомии эндометриом по технике стриппинга может достигать 39,5% при односторонних и 57,0% при двусторонних поражениях, сохраняясь в течение 9-18 мес после операции [7]. Особую значимость послеоперационное снижение резерва приобретает у девушек-подростков и молодых женщин с нереализованными репродуктивными планами: по данным Т.Н. Зулумян и соавт., у пациенток этой возрастной группы хирургическое лечение по поводу доброкачественных заболеваний яичников сопровождается отчетливым снижением показателей овариального резерва в динамике послеоперационного наблюдения [8].

Параллельно накапливаются данные о том, что снижение овариального резерва при опухолях яичников начинается еще до операции и обусловлено не только хирургической травмой, но и самой опухолью. J.Y. Kim и соавт. показали, что у пациенток с распространенным эндометриозом дооперационные значения АМГ ниже, чем у женщин сопоставимого возраста и индекса массы тела без эндометриоза [9]. В проспективном исследовании Y.M. Hwu и соавт. с участием женщин с эндометриомами, другими доброкачественными кистами и тубарным фактором бесплодия дооперационный уровень АМГ был наименьшим в группе эндометриом (1,53±1,37 vs 2,20±1,23 нг/мл при других ДОЯ vs 2,82±1,74 нг/мл в контроле) [10]. Аналогичные данные получены и для онкогинекологических состояний: в недавнем метаанализе M. Wu и соавт. (2023) у пациенток репродуктивного возраста с онкологическими заболеваниями до гонадотоксической терапии уровень АМГ и показатель количества антральных фолликулов (КАФ) были статистически значимо ниже, чем у здоровых женщин [11].

Для оценки овариального резерва используют комбинацию биохимических и ультразвуковых маркеров. Согласно последнему документу American Society for Reproductive Medicine (ASRM, 2020), наиболее информативными показателями являются уровень АМГ в сыворотке крови и КАФ, определяемое при трансвагинальном ультразвуковом исследовании (УЗИ). АМГ имеет наименьшую вариабельность в пределах одного менструального цикла и между разными циклами, КАФ демонстрирует хорошую воспроизводимость - при условии соблюдения стандартизированной методики выполнения УЗИ, а базальный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) менее чувствителен и отражает уже выраженное снижение резерва [12]. В клинической практике сниженный овариальный резерв принято определять по критериям ESHRE Bologna (2011) - АМГ ≤0,5- 1,1 нг/мл и/или КАФ ≤5-7 - и по более поздним критериям POSEIDON (2016), использующим пороги АМГ <1,2 нг/мл и/ или КАФ <5 [13, 14].

Хотя уже накоплен определенный объем сведений о том, как эндометриомы влияют на овариальный резерв, исследований, которые одновременно сравнивали бы пациенток с пограничными опухолями, с доброкачественными новообразованиями разного гистотипа, а также здоровых женщин сопоставимого возраста, проведено сравнительно мало. При этом именно результаты подобных работ могли бы лечь в основу персонализированного консультирования по вопросам сохранения фертильности на этапе планирования хирургического вмешательства.

Цель исследования - оценить состояние овариального резерва (АМГ, ФСГ, КАФ) при пограничных и доброкачественных опухолях яичников.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено мультицентровое сравнительное исследование, в котором приняли участие 142 женщины репродуктивного возраста, разделенные на три группы.

Пациенты. 1-я группа (ПОЯ) - 56 пациенток с верифицированными пограничными опухолями яичников; 2-я группа (ДОЯ) - 56 пациенток с доброкачественными опухолями яичников (серозные и муцинозные цистаденомы, зрелые тератомы, эндометриоидные и параовариальные кисты); 3-я группа (контроль) - 30 условно здоровых женщин без выявленных новообразований яичников. Гистологическая верификация во всех опухолевых группах осуществлялась согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей женской половой системы 5-го издания (2020).

Критерии включения: возраст 18-39 лет; регулярный менструальный цикл; отсутствие предшествующих оперативных вмешательств на яичниках; отсутствие гормональной терапии в течение 3 мес до забора крови; письменное информированное согласие.

Критерии исключения: беременность; лактация; синдром поликистозных яичников; гипо- или гипертиреоз в стадии декомпенсации; химио- или лучевая терапия в анамнезе; ранее перенесенные операции на яичниках или придатках матки.

Оцениваемые показатели. Уровень АМГ (нг/мл) определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом; уровень ФСГ (МЕ/л) - на 2-4-й день менструального цикла; КАФ диаметром 2-10 мм подсчитывали при трансвагинальном УЗИ в раннюю фолликулярную фазу с использованием стандартной методики ASRM. Дополнительно регистрировали возраст пациенток.

Статистический анализ. Для проверки распределения количественных переменных использовали тест Шапиро-Уилка. Поскольку распределение отличалось от нормального, данные представили двумя способами: в виде медианы с межквартильным размахом [Q1; Q3], а также как среднее значение ± стандартное отклонение. Для сравнения показателей в 3 группах применили критерий Краскела-Уоллиса. В случае выявления статистически значимых различий проводили попарные сравнения с помощью двустороннего критерия Манна-Уитни, применяя поправку Бонферрони (×3). Величину эффекта оценивали посредством непараметрического коэффициента Cliff’s δ, интерпретируя его следующим образом: |δ|<0,147 - эффект незначимый; 0,147-0,33 - малый эффект; 0,33-0,474 - средний эффект; ≥0,474 - большой эффект. Пороговым уровнем статистической значимости считали p<0,05. Статистические расчеты выполнены с использованием языка программирования Python (SciPy, statsmodels, scikit‑learn).

Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом учреждения; от всех участниц получено письменное информированное согласие.

Результаты

Возрастные характеристики групп оказались статистически сопоставимыми: медиана возраста составила 29,09 года в группе ПОЯ, 27,70 - в группе ДОЯ и 30,42 - в группе контроля (p=0,252; критерий Краскела-Уоллиса). Это позволило осуществлять дальнейшие сравнения без необходимости поправки на возраст.

Сравнение маркеров овариального резерва выявило резко выраженные различия между опухолевыми группами и группой контроля (табл. 1).

По всем 3 маркерам выявлены статистически значимые межгрупповые различия (p<0,001; критерий Краскела-Уоллиса). Уже на этапе общего сравнения трех групп прослеживался отчетливый градиент: наименьший овариальный резерв - в группе ПОЯ, промежуточный - в группе ДОЯ, наибольший - у здоровых женщин, причем направленность была согласованной для всех маркеров (снижение АМГ и КАФ при одновременном повышении ФСГ в опухолевых группах). Различия по биохимическим маркерам и КАФ носили выраженный характер: медианы АМГ и КАФ в контроле превышали соответствующие значения в группе ПОЯ приблизительно в 2,5-2,7 и 1,8 раза, тогда как контроль и опухолевые группы практически не перекрывались по межквартильным интервалам АМГ и КАФ (см. рисунок).

Попарные сравнения с поправкой Бонферрони и оценкой размера эффекта представлены в табл. 2.

Между 4 гистотипами ДОЯ статистически значимых различий по АМГ, ФСГ и КАФ не получено (p>0,5 для всех маркеров; критерий Краскела-Уоллиса).

В структуре ПОЯ доминировали серозные опухоли (46/56, 82,1%), далее следовали муцинозные (6/56, 10,7%), опухоли Бреннера (2/56, 3,6%), а также по одному наблюдению серомуцинозной и эндометриоидной ПОЯ. При сравнении серозных и неблагоприятных по структуре (несерозных) ПОЯ статистически значимое различие выявлено только по КАФ (медиана 5 vs 3; p=0,023, критерий Манна-Уитни), что отражает несколько более низкий резерв у пациенток с редкими гистологическими вариантами.

Обсуждение

Согласно эпидемиологическим исследованиям, ПОЯ составляют 15-20% в структуре всех злокачественных эпителиальных опухолей яичников, при ежегодной заболеваемости 1,8-4,8 случая на 100 тыс. женской популяции [1, 2].

Основным результатом настоящего исследования служит доказательство того, что у женщин репродуктивного возраста с пограничными и ДОЯ овариальный резерв уже на дооперационном этапе значительно ниже, чем у здоровых женщин сопоставимого возраста. Снижение касается всех трех стандартных маркеров - АМГ, ФСГ и КАФ - и сопровождается крупными размерами эффекта по Cliff’s δ (0,64-0,93). Эти данные имеют принципиальное значение для клинической практики, поскольку традиционно снижение овариального резерва при опухолях яичников в первую очередь обсуждается как результат хирургического вмешательства, тогда как наши результаты подчеркивают вклад самого факта наличия опухоли.

Полученные результаты согласуются с накопленными данными о том, что новообразования яичников могут негативно влиять на резерв еще до операции. Y.M. Hwu и соавт. в проспективном исследовании показали, что у пациенток с эндометриомами дооперационный АМГ ниже, чем у женщин с другими доброкачественными кистами и тубарным фактором бесплодия [10]. J.Y. Kim и соавт. сообщили, что у женщин с распространенным эндометриозом дооперационный АМГ ниже, чем у сопоставимых по возрасту и индексу массы тела женщин из группы контроля [9]. Систематический метаанализ M. Wu и соавт. (2023), в который были включены женщины с онкологическими заболеваниями до начала гонадотоксической терапии, показал статистически значимое снижение уровня АМГ и КАФ по сравнению с показателями здоровых женщин [11]. При этом авторы прямо указывают, что наблюдаемое снижение может отражать не только реальное уменьшение функционального запаса фолликулов, но и изменения овариальной физиологии в условиях онкологического процесса. Эта оговорка важна и для интерпретации наших данных: тот факт, что биомаркеры овариального резерва снижены у пациенток с ПОЯ и ДОЯ, не означает однозначно потерю фертильности, но данный результат говорит о том, что нужно соблюдать осторожность при планировании любых дополнительных вмешательств, способных снизить резерв еще сильнее.

Ключевой клинический вывод нашего исследования заключается в том, что между группами ПОЯ и ДОЯ статистически значимых различий по маркерам овариального резерва после поправки Бонферрони не выявлено. Это означает, что АМГ, ФСГ и КАФ не должны рассматриваться как маркеры дифференциальной диагностики пограничных и доброкачественных образований; их роль - оценка репродуктивного потенциала, а не онкологической природы опухоли. Этот вывод соответствует современным представлениям, согласно которым предоперационная дифференциальная диагностика ПОЯ остается сложной задачей, для которой не существует надежных сывороточных маркеров, способных отличить пограничные образования от добро­качественных и инвазивных [1].

Среди гистотипов ДОЯ в нашей работе не получено статистически значимых различий по АМГ, ФСГ и КАФ, хотя в подгруппе эндометриоидных кист наблюдалась клинически заметная тенденция к более низкому уровню АМГ и большему разбросу в КАФ. Этот результат полностью соответствует данным научной литературы. J.S. Younis и H.S. Taylor в критическом обзоре систематических обзоров (2024) указывают, что эндометриомы оказывают наибольший повреждающий эффект на овариальный резерв среди всех типов доброкачественных кист, особенно при двустороннем поражении и при размере >7 см, что связано с хроническим воспалением, локальным окислительным стрессом, фиброзом коркового слоя и нарушением кровоснабжения яичника [7]. Сравнительные клинические работы также показывают, что эндометриоидные кисты приводят к большему снижению уровня АМГ как до, так и после оперативного лечения по сравнению с цистаденомами и зрелыми тератомами [10, 15]. В нашей выборке относительно небольшое количество пациенток в каждой подгруппе ДОЯ (n=7-23) и одновременная вариабельность по возрасту ограничивают возможности подгруппового сравнения, а отсутствие статистической значимости может объясняться недостаточной мощностью.

Структура ПОЯ в нашем исследовании (82,1% серозных, 10,7% муцинозных, по 1,8% серомуцинозных и эндометриоидных, 3,6% опухолей Бреннера) близка к классическому распределению, описанному в современных международных публикациях [1, 16]. Наличие в группе одной серомуцинозной опухоли уместно интерпретировать с учетом изменений в классификации ВОЗ 5-го издания (2020), где серомуцинозные карциномы как самостоятельная нозологическая единица были упразднены, а серомуцинозные пограничные опухоли сохранены [16, 17]. При сравнении серозных и неблагоприятных по структуре (несерозных) ПОЯ в нашей выборке статистически значимое различие выявлено только по КАФ, при отсутствии различий по АМГ и ФСГ. Это согласуется с известной по научной литературе тенденцией к худшему репродуктивному прогнозу при несерозных ПОЯ [18].

Выявленное в настоящем исследовании снижение овариального резерва у пациенток с опухолями яичников обладает важной практической ценностью с точки зрения прогнозирования эффективности вспомогательных репродуктивных технологий. В соответствии с актуализированными критериями POSEIDON к группе "низкого прогноза" в программах вспомогательных репродуктивных техно­логий относят женщин с уровнем АМГ менее 1,2 нг/мл либо с КАФ <5 [13, 14]. В группе пациенток с ПОЯ медианные показатели АМГ (1,35 нг/мл) и КАФ (5) вплотную приближаются к указанным пороговым значениям, причем у существенной части женщин эти параметры еще до операции оказываются ниже порогов. Данный факт необходимо принимать во внимание в ходе репродуктивного консультирования. Этот вывод напрямую согласуется с обновленными в 2024 г. рекомендациями ESGO/ESHRE/ESGE, согласно которым пациенткам репродуктивного возраста с ПОЯ репродуктивное консультирование должно предлагаться до начала онкологического лечения, и при наличии соответствующих показаний в рамках такого консультирования следует обсуждать возможность криоконсервации ооцитов либо ткани яичника [4].

С патогенетической точки зрения снижение овариального резерва при опухолях яичников до операции может быть связано с несколькими механизмами: 1) механическим вытеснением и компрессией функциональной ткани яичника объемным образованием; 2) нарушением микроциркуляции коркового слоя; 3) хроническим локальным воспалением и оксидативным стрессом, особенно выраженными при эндометриомах [7, 15]; 4) системными изменениями цитокинового профиля, способными влиять на функцию гранулезных клеток. В работе по эндометриомам A. Akay и соавт. отдельно подчеркивают, что воспалительные маркеры (RDW, NLR, PLR) повышены при эндометриомах по сравнению с другими ДОЯ как до, так и после операции [19]. Вместе с тем при ПОЯ патофизиологический вклад опухолевой ткани в снижение резерва остается менее изученным и требует дальнейшего исследования.

Ограничения исследования. Ограничения работы обусловлены тремя факторами. Во-первых, поперечный дизайн не дает возможности оценить динамику маркеров после оперативного лечения. Во-вторых, ограниченный объем подгрупп ПОЯ по гистотипам не позволил провести полноценный сравнительный анализ редких вариантов. В-третьих, контрольная группа была относительно небольшой (n=30). При этом надежность основных выводов поддерживается объемом опухолевых групп (по 56 пациенток в группах ПОЯ и ДОЯ), а также использованием современных статистических подходов - оценки эффекта (Cliff’s δ) и поправки на множественные сравнения.

Перспективы. Логичным продолжением работы явля­ются: 1) проспективное наблюдение за маркерами овариального резерва после органосохраняющих операций по поводу ПОЯ и ДОЯ; 2) изучение влияния технических аспектов операции (стриппинг vs абляция, биполярная коагуляция vs использование гемостатиков) на пациенток с пограничными опухолями [20]; 3) разработка алгоритмов индивидуализированного консультирования по сохранению фертильности до операции с использованием порогов Bologna/POSEIDON; 4) изучение биомолекулярных механизмов влияния пограничной опухолевой ткани на функциональный пул яичника.

Заключение

Установлено значимое снижение овариального резерва независимо от гистотипа при ПОЯ и ДОЯ на дооперационном этапе, что свидетельствует о необходимости витрификации ооцита до хирургического вмешательства, рутинной дооперационной оценки уровня АМГ и КАФ, и обсуждения с пациенткой возможностей сохранения фертильности до планирования хирургического вмешательства.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)