Овариальный резерв при пограничных и доброкачественных опухолях яичников

• Оразов Мекан Рахимбердыевич
• Киселева Марина Викторовна
• Пернай Владлена Мариановна

Резюме

Актуальность. Пограничные опухоли яичников (ПОЯ) и доброкачественные опухоли яичников (ДОЯ) - наиболее частые объемные образования яичников у женщин репродуктивного возраста. Хирургическое лечение ПОЯ все чаще осуществляется с сохранением репродуктивной функции, что делает оценку овариального резерва до операции принципиально важной. Однако сравнительные данные по антимюллерову гормону (АМГ), фолликулостимулирующему гормону (ФСГ) и количеству антральных фолликулов (КАФ) у пациенток с ПОЯ, ДОЯ и здоровых женщин остаются ограниченными.

Цель - оценить состояние овариального резерва (АМГ, ФСГ, КАФ) при пограничных и доброкачественных опухолях яичников.

Материал и методы. В мультицентровое сравнительное исследование включены 142 женщины репродуктивного возраста: 56 пациенток с ПОЯ (группа 1), 56 пациенток с ДОЯ (группа 2) и 30 условно здоровых женщин (группа 3, контроль). Группы были сопоставимы по возрасту (p=0,252). Оценивали уровень АМГ, ФСГ и КАФ. Для межгрупповых сравнений использовали критерий Краскела-Уоллиса с попарным критерием Манна-Уитни и поправкой Бонферрони, размер эффекта оценивали по Cliff’s δ.

Результаты. У пациенток с ПОЯ и ДОЯ регистрировалось достоверное снижение овариального резерва по сравнению с контролем: медиана АМГ - 1,35 vs 2,17 vs 3,71 нг/мл; КАФ - 5±0,1 vs 6±0,1 vs 9±0,1; ФСГ - 9,10 vs 8,00 vs 6,05 МЕ/л (p<0,001 для всех маркеров, |Cliff’s δ|=0,64-0,93). Состояние овариального резерва не зависело от гистотипа ДОЯ (p>0,5).

Заключение. Установлено значимое снижение овариального резерва независимо от гистотипа при ПОЯ и ДОЯ на дооперационном этапе, что свидетельствует о необходимости витрификации ооцита до хирургического вмешательства, рутинной дооперационной оценки АМГ и КАФ и обсуждения с пациенткой вариантов сохранения фертильности до планирования хирургического вмешательства.

Ключевые слова:пограничные опухоли яичников; доброкачественные опухоли яичников; овариальный резерв; антимюллеров гормон; антральные фолликулы; сохранение фертильности

Актуальность

Опухоли яичников - одна из наиболее частых клинических ситуаций в гинекологической практике у женщин репродуктивного возраста. Доброкачественные опухоли яичников (ДОЯ) включают серозные и муцинозные цистаденомы, зрелые тератомы (дермоидные кисты), эндометриоидные и параовариальные кисты и встречаются на порядок чаще злокачественных. Пограничные опухоли яичников (ПОЯ; синоним - атипические пролиферативные опухоли) занимают промежуточное положение между доброкачественными цистаденомами и инвазивными карциномами и составляют 10-20% всех эпителиальных новообразований яичников [1, 2]. В Европе уровень заболеваемости оценивается приблизительно в 4,8 на 100 тыс. женщин в год [2].

Принципиальная особенность ПОЯ заключается в том, что они в среднем диагностируются примерно на 10 лет раньше инвазивного рака яичников и имеют значительно лучший прогноз [1]. Около трети пациенток с ПОЯ моложе 40 лет и не завершили реализацию репродуктивных планов [3]. Это формирует одну из центральных дилемм современной онкогинекологии: необходимость обеспечения онкологической безопасности при одновременном сохранении фертильности. Обновленные в 2024 г. совместные рекомендации ESGO/ESHRE/ESGE прямо подчеркивают, что у пациенток репродуктивного возраста с ПОЯ органосохраняющая хирургия (одно- или двусторонняя цистэктомия либо односторонняя сальпингоовариоэктомия) является приемлемой стратегией, а до начала любого онкологического лечения должно быть проведено репродуктивное консультирование [4].

При этом сама по себе органосохраняющая хирургия при ПОЯ сопряжена с двумя сопоставимо значимыми проблемами: с одной стороны, выполнение цистэктомии вместо аднексэктомии повышает риск рецидива (по данным метаанализа P. Wang и L. Fang, объединившего данные 1839 пациенток: отношение шансов 2,02; 95% доверительный интервал 1,59-2,57 в пользу более высокого риска рецидива при цистэктомии), но без значимого влияния на общую выживаемость [5]. С другой стороны, любое хирургическое вмешательство на яичнике, в первую очередь цистэктомия, сопровождается уменьшением функционального запаса фолликулов. В систематическом обзоре, объединившем 36 исследований, лапароскопическая цистэктомия по поводу эндометриом приводила к статистически значимому снижению уровня антимюллерова гормона (АМГ) в раннем, среднем и отдаленном послеоперационных периодах; снижение было особенно выраженным при двусторонних эндометриомах и при размере кисты более 7 см [6]. По данным недавнего критического обзора систематических обзоров J.S. Younis и H.S. Taylor (2024), снижение овариального резерва после цистэктомии эндометриом по технике стриппинга может достигать 39,5% при односторонних и 57,0% при двусторонних поражениях, сохраняясь в течение 9-18 мес после операции [7]. Особую значимость послеоперационное снижение резерва приобретает у девушек-подростков и молодых женщин с нереализованными репродуктивными планами: по данным Т.Н. Зулумян и соавт., у пациенток этой возрастной группы хирургическое лечение по поводу доброкачественных заболеваний яичников сопровождается отчетливым снижением показателей овариального резерва в динамике послеоперационного наблюдения [8].

Параллельно накапливаются данные о том, что снижение овариального резерва при опухолях яичников начинается еще до операции и обусловлено не только хирургической травмой, но и самой опухолью. J.Y. Kim и соавт. показали, что у пациенток с распространенным эндометриозом дооперационные значения АМГ ниже, чем у женщин сопоставимого возраста и индекса массы тела без эндометриоза [9]. В проспективном исследовании Y.M. Hwu и соавт. с участием женщин с эндометриомами, другими доброкачественными кистами и тубарным фактором бесплодия дооперационный уровень АМГ был наименьшим в группе эндометриом (1,53±1,37 vs 2,20±1,23 нг/мл при других ДОЯ vs 2,82±1,74 нг/мл в контроле) [10]. Аналогичные данные получены и для онкогинекологических состояний: в недавнем метаанализе M. Wu и соавт. (2023) у пациенток репродуктивного возраста с онкологическими заболеваниями до гонадотоксической терапии уровень АМГ и показатель количества антральных фолликулов (КАФ) были статистически значимо ниже, чем у здоровых женщин [11].

Для оценки овариального резерва используют комбинацию биохимических и ультразвуковых маркеров. Согласно последнему документу American Society for Reproductive Medicine (ASRM, 2020), наиболее информативными показателями являются уровень АМГ в сыворотке крови и КАФ, определяемое при трансвагинальном ультразвуковом исследовании (УЗИ). АМГ имеет наименьшую вариабельность в пределах одного менструального цикла и между разными циклами, КАФ демонстрирует хорошую воспроизводимость - при условии соблюдения стандартизированной методики выполнения УЗИ, а базальный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) менее чувствителен и отражает уже выраженное снижение резерва [12]. В клинической практике сниженный овариальный резерв принято определять по критериям ESHRE Bologna (2011) - АМГ ≤0,5- 1,1 нг/мл и/или КАФ ≤5-7 - и по более поздним критериям POSEIDON (2016), использующим пороги АМГ <1,2 нг/мл и/ или КАФ <5 [13, 14].

Хотя уже накоплен определенный объем сведений о том, как эндометриомы влияют на овариальный резерв, исследований, которые одновременно сравнивали бы пациенток с пограничными опухолями, с доброкачественными новообразованиями разного гистотипа, а также здоровых женщин сопоставимого возраста, проведено сравнительно мало. При этом именно результаты подобных работ могли бы лечь в основу персонализированного консультирования по вопросам сохранения фертильности на этапе планирования хирургического вмешательства.

Цель исследования - оценить состояние овариального резерва (АМГ, ФСГ, КАФ) при пограничных и доброкачественных опухолях яичников.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено мультицентровое сравнительное исследование, в котором приняли участие 142 женщины репродуктивного возраста, разделенные на три группы.

Пациенты. 1-я группа (ПОЯ) - 56 пациенток с верифицированными пограничными опухолями яичников; 2-я группа (ДОЯ) - 56 пациенток с доброкачественными опухолями яичников (серозные и муцинозные цистаденомы, зрелые тератомы, эндометриоидные и параовариальные кисты); 3-я группа (контроль) - 30 условно здоровых женщин без выявленных новообразований яичников. Гистологическая верификация во всех опухолевых группах осуществлялась согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) опухолей женской половой системы 5-го издания (2020).

Критерии включения: возраст 18-39 лет; регулярный менструальный цикл; отсутствие предшествующих оперативных вмешательств на яичниках; отсутствие гормональной терапии в течение 3 мес до забора крови; письменное информированное согласие.

Критерии исключения: беременность; лактация; синдром поликистозных яичников; гипо- или гипертиреоз в стадии декомпенсации; химио- или лучевая терапия в анамнезе; ранее перенесенные операции на яичниках или придатках матки.

Оцениваемые показатели. Уровень АМГ (нг/мл) определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом; уровень ФСГ (МЕ/л) - на 2-4-й день менструального цикла; КАФ диаметром 2-10 мм подсчитывали при трансвагинальном УЗИ в раннюю фолликулярную фазу с использованием стандартной методики ASRM. Дополнительно регистрировали возраст пациенток.

Статистический анализ. Для проверки распределения количественных переменных использовали тест Шапиро-Уилка. Поскольку распределение отличалось от нормального, данные представили двумя способами: в виде медианы с межквартильным размахом [Q1; Q3], а также как среднее значение ± стандартное отклонение. Для сравнения показателей в 3 группах применили критерий Краскела-Уоллиса. В случае выявления статистически значимых различий проводили попарные сравнения с помощью двустороннего критерия Манна-Уитни, применяя поправку Бонферрони (×3). Величину эффекта оценивали посредством непараметрического коэффициента Cliff’s δ, интерпретируя его следующим образом: |δ|<0,147 - эффект незначимый; 0,147-0,33 - малый эффект; 0,33-0,474 - средний эффект; ≥0,474 - большой эффект. Пороговым уровнем статистической значимости считали p<0,05. Статистические расчеты выполнены с использованием языка программирования Python (SciPy, statsmodels, scikit‑learn).

Этическая экспертиза. Исследование одобрено локальным этическим комитетом учреждения; от всех участниц получено письменное информированное согласие.

Результаты

Возрастные характеристики групп оказались статистически сопоставимыми: медиана возраста составила 29,09 года в группе ПОЯ, 27,70 - в группе ДОЯ и 30,42 - в группе контроля (p=0,252; критерий Краскела-Уоллиса). Это позволило осуществлять дальнейшие сравнения без необходимости поправки на возраст.

Сравнение маркеров овариального резерва выявило резко выраженные различия между опухолевыми группами и группой контроля (табл. 1).

По всем 3 маркерам выявлены статистически значимые межгрупповые различия (p<0,001; критерий Краскела-Уоллиса). Уже на этапе общего сравнения трех групп прослеживался отчетливый градиент: наименьший овариальный резерв - в группе ПОЯ, промежуточный - в группе ДОЯ, наибольший - у здоровых женщин, причем направленность была согласованной для всех маркеров (снижение АМГ и КАФ при одновременном повышении ФСГ в опухолевых группах). Различия по биохимическим маркерам и КАФ носили выраженный характер: медианы АМГ и КАФ в контроле превышали соответствующие значения в группе ПОЯ приблизительно в 2,5-2,7 и 1,8 раза, тогда как контроль и опухолевые группы практически не перекрывались по межквартильным интервалам АМГ и КАФ (см. рисунок).

Попарные сравнения с поправкой Бонферрони и оценкой размера эффекта представлены в табл. 2.

Между 4 гистотипами ДОЯ статистически значимых различий по АМГ, ФСГ и КАФ не получено (p>0,5 для всех маркеров; критерий Краскела-Уоллиса).

В структуре ПОЯ доминировали серозные опухоли (46/56, 82,1%), далее следовали муцинозные (6/56, 10,7%), опухоли Бреннера (2/56, 3,6%), а также по одному наблюдению серомуцинозной и эндометриоидной ПОЯ. При сравнении серозных и неблагоприятных по структуре (несерозных) ПОЯ статистически значимое различие выявлено только по КАФ (медиана 5 vs 3; p=0,023, критерий Манна-Уитни), что отражает несколько более низкий резерв у пациенток с редкими гистологическими вариантами.

Обсуждение

Согласно эпидемиологическим исследованиям, ПОЯ составляют 15-20% в структуре всех злокачественных эпителиальных опухолей яичников, при ежегодной заболеваемости 1,8-4,8 случая на 100 тыс. женской популяции [1, 2].

Основным результатом настоящего исследования служит доказательство того, что у женщин репродуктивного возраста с пограничными и ДОЯ овариальный резерв уже на дооперационном этапе значительно ниже, чем у здоровых женщин сопоставимого возраста. Снижение касается всех трех стандартных маркеров - АМГ, ФСГ и КАФ - и сопровождается крупными размерами эффекта по Cliff’s δ (0,64-0,93). Эти данные имеют принципиальное значение для клинической практики, поскольку традиционно снижение овариального резерва при опухолях яичников в первую очередь обсуждается как результат хирургического вмешательства, тогда как наши результаты подчеркивают вклад самого факта наличия опухоли.

Полученные результаты согласуются с накопленными данными о том, что новообразования яичников могут негативно влиять на резерв еще до операции. Y.M. Hwu и соавт. в проспективном исследовании показали, что у пациенток с эндометриомами дооперационный АМГ ниже, чем у женщин с другими доброкачественными кистами и тубарным фактором бесплодия [10]. J.Y. Kim и соавт. сообщили, что у женщин с распространенным эндометриозом дооперационный АМГ ниже, чем у сопоставимых по возрасту и индексу массы тела женщин из группы контроля [9]. Систематический метаанализ M. Wu и соавт. (2023), в который были включены женщины с онкологическими заболеваниями до начала гонадотоксической терапии, показал статистически значимое снижение уровня АМГ и КАФ по сравнению с показателями здоровых женщин [11]. При этом авторы прямо указывают, что наблюдаемое снижение может отражать не только реальное уменьшение функционального запаса фолликулов, но и изменения овариальной физиологии в условиях онкологического процесса. Эта оговорка важна и для интерпретации наших данных: тот факт, что биомаркеры овариального резерва снижены у пациенток с ПОЯ и ДОЯ, не означает однозначно потерю фертильности, но данный результат говорит о том, что нужно соблюдать осторожность при планировании любых дополнительных вмешательств, способных снизить резерв еще сильнее.

Ключевой клинический вывод нашего исследования заключается в том, что между группами ПОЯ и ДОЯ статистически значимых различий по маркерам овариального резерва после поправки Бонферрони не выявлено. Это означает, что АМГ, ФСГ и КАФ не должны рассматриваться как маркеры дифференциальной диагностики пограничных и доброкачественных образований; их роль - оценка репродуктивного потенциала, а не онкологической природы опухоли. Этот вывод соответствует современным представлениям, согласно которым предоперационная дифференциальная диагностика ПОЯ остается сложной задачей, для которой не существует надежных сывороточных маркеров, способных отличить пограничные образования от добро­качественных и инвазивных [1].

Среди гистотипов ДОЯ в нашей работе не получено статистически значимых различий по АМГ, ФСГ и КАФ, хотя в подгруппе эндометриоидных кист наблюдалась клинически заметная тенденция к более низкому уровню АМГ и большему разбросу в КАФ. Этот результат полностью соответствует данным научной литературы. J.S. Younis и H.S. Taylor в критическом обзоре систематических обзоров (2024) указывают, что эндометриомы оказывают наибольший повреждающий эффект на овариальный резерв среди всех типов доброкачественных кист, особенно при двустороннем поражении и при размере >7 см, что связано с хроническим воспалением, локальным окислительным стрессом, фиброзом коркового слоя и нарушением кровоснабжения яичника [7]. Сравнительные клинические работы также показывают, что эндометриоидные кисты приводят к большему снижению уровня АМГ как до, так и после оперативного лечения по сравнению с цистаденомами и зрелыми тератомами [10, 15]. В нашей выборке относительно небольшое количество пациенток в каждой подгруппе ДОЯ (n=7-23) и одновременная вариабельность по возрасту ограничивают возможности подгруппового сравнения, а отсутствие статистической значимости может объясняться недостаточной мощностью.

Структура ПОЯ в нашем исследовании (82,1% серозных, 10,7% муцинозных, по 1,8% серомуцинозных и эндометриоидных, 3,6% опухолей Бреннера) близка к классическому распределению, описанному в современных международных публикациях [1, 16]. Наличие в группе одной серомуцинозной опухоли уместно интерпретировать с учетом изменений в классификации ВОЗ 5-го издания (2020), где серомуцинозные карциномы как самостоятельная нозологическая единица были упразднены, а серомуцинозные пограничные опухоли сохранены [16, 17]. При сравнении серозных и неблагоприятных по структуре (несерозных) ПОЯ в нашей выборке статистически значимое различие выявлено только по КАФ, при отсутствии различий по АМГ и ФСГ. Это согласуется с известной по научной литературе тенденцией к худшему репродуктивному прогнозу при несерозных ПОЯ [18].

Выявленное в настоящем исследовании снижение овариального резерва у пациенток с опухолями яичников обладает важной практической ценностью с точки зрения прогнозирования эффективности вспомогательных репродуктивных технологий. В соответствии с актуализированными критериями POSEIDON к группе "низкого прогноза" в программах вспомогательных репродуктивных техно­логий относят женщин с уровнем АМГ менее 1,2 нг/мл либо с КАФ <5 [13, 14]. В группе пациенток с ПОЯ медианные показатели АМГ (1,35 нг/мл) и КАФ (5) вплотную приближаются к указанным пороговым значениям, причем у существенной части женщин эти параметры еще до операции оказываются ниже порогов. Данный факт необходимо принимать во внимание в ходе репродуктивного консультирования. Этот вывод напрямую согласуется с обновленными в 2024 г. рекомендациями ESGO/ESHRE/ESGE, согласно которым пациенткам репродуктивного возраста с ПОЯ репродуктивное консультирование должно предлагаться до начала онкологического лечения, и при наличии соответствующих показаний в рамках такого консультирования следует обсуждать возможность криоконсервации ооцитов либо ткани яичника [4].

С патогенетической точки зрения снижение овариального резерва при опухолях яичников до операции может быть связано с несколькими механизмами: 1) механическим вытеснением и компрессией функциональной ткани яичника объемным образованием; 2) нарушением микроциркуляции коркового слоя; 3) хроническим локальным воспалением и оксидативным стрессом, особенно выраженными при эндометриомах [7, 15]; 4) системными изменениями цитокинового профиля, способными влиять на функцию гранулезных клеток. В работе по эндометриомам A. Akay и соавт. отдельно подчеркивают, что воспалительные маркеры (RDW, NLR, PLR) повышены при эндометриомах по сравнению с другими ДОЯ как до, так и после операции [19]. Вместе с тем при ПОЯ патофизиологический вклад опухолевой ткани в снижение резерва остается менее изученным и требует дальнейшего исследования.

Ограничения исследования. Ограничения работы обусловлены тремя факторами. Во-первых, поперечный дизайн не дает возможности оценить динамику маркеров после оперативного лечения. Во-вторых, ограниченный объем подгрупп ПОЯ по гистотипам не позволил провести полноценный сравнительный анализ редких вариантов. В-третьих, контрольная группа была относительно небольшой (n=30). При этом надежность основных выводов поддерживается объемом опухолевых групп (по 56 пациенток в группах ПОЯ и ДОЯ), а также использованием современных статистических подходов - оценки эффекта (Cliff’s δ) и поправки на множественные сравнения.

Перспективы. Логичным продолжением работы явля­ются: 1) проспективное наблюдение за маркерами овариального резерва после органосохраняющих операций по поводу ПОЯ и ДОЯ; 2) изучение влияния технических аспектов операции (стриппинг vs абляция, биполярная коагуляция vs использование гемостатиков) на пациенток с пограничными опухолями [20]; 3) разработка алгоритмов индивидуализированного консультирования по сохранению фертильности до операции с использованием порогов Bologna/POSEIDON; 4) изучение биомолекулярных механизмов влияния пограничной опухолевой ткани на функциональный пул яичника.

Заключение

Установлено значимое снижение овариального резерва независимо от гистотипа при ПОЯ и ДОЯ на дооперационном этапе, что свидетельствует о необходимости витрификации ооцита до хирургического вмешательства, рутинной дооперационной оценки уровня АМГ и КАФ, и обсуждения с пациенткой возможностей сохранения фертильности до планирования хирургического вмешательства.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)