Anti-Müllerian hormone: expanding the boundaries of its use in contemporary clinical practice

• Elena V. Mityurina
• Elizaveta I. Filimonova
• Svetlana G. Perminova
• Karina A. Oganyan

Abstract

This literature review presents current data on the diagnostic, prognostic, and therapeutic significance of anti-Müllerian hormone (AMH) as a universal biomarker in reproductive medicine and related fields, including endocrinology, oncology, pediatrics, and andrology. This review aims to systematize data on the biological function of AMH, methodological aspects of its measurement, the possibilities and limitations of its application in clinical practice, as well as the prospects for expanding its use in contemporary clinical medicine.

Keywords:anti-Müllerian hormone; assisted reproductive technologies; biomarker

Введение

Антимюллеров гормон (Anti-Müllerian hormone, АМГ) в последние десятилетия приобрел статус одного из наиболее значимых биомаркеров репродуктивной функции человека. Изначально определение концентрации АМГ в крови использовалось исключительно в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для количественной оценки овариального резерва. Однако объем современных научных данных о его диагностической, прогностической и терапевтической роли стремительно расширяется. В настоящее время АМГ рассматривается как междисциплинарный маркер, обладающий диагностической значимостью не только в репродуктивной медицине, но в онкологии, эндокринологии, педиатрии и андрологии, что позволяет характеризовать его как универсальный биологический индикатор.

Как правило, определение уровня АМГ используется для оценки овариального резерва и индивидуализации протоколов овариальной стимуляции, прогнозирования вероятности ранней и естественной менопаузы, диагностики синдрома поликистозных яичников, мониторинга функции яичников у онкологических пациенток до и после гонадотоксичной терапии, диагностики нарушений дифференцировки пола в педиатрической практике, а также анализа функции клеток Сертоли и сперматогенеза у мужчин и подростков [1-6]. Интерес к изучению АМГ распространяется и на создание прогностических моделей. Так, современные работы подтверждают его ценность для расчета вероятности получения требуемого количества ооцитов при овариальной стимуляции, риска синдрома гиперстимуляции яичников, вероятности овариальной недостаточности после химиотерапии [7-9].

Следует отметить, что, несмотря на широкое использование в различных областях современной медицины, АМГ остается маркером, требующим корректной интерпретации. Ограничениями являются межметодная вариабельность и отсутствие единого стандарта между различными лабораторными системами [3, 10, 11].

Биология и физиология антимюллерова гормона

АМГ относится к суперсемейству трансформирующих факторов роста (TGF-β) и представляет собой димерный гликопротеин. При активации от молекулы АМГ отделяется биологически активный фрагмент с молекулярной массой 25 кДа. Гормон связывается с рецептором типа 2 (АMHR2), что запускает сигнальный каскад с участием SMAD‑белков. Этот каскад регулирует процессы дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток гонадных тканей. Уникальность АМГ состоит в его выраженной тканевой специфичности: гормон синтезируется исключительно гранулезными клетками в яичниках и клетками Сертоли в яичках, что и формирует его диагностическую ценность [12].

Роль антимюллерова гормона в женской репродуктивной системе

АМГ экспрессируется гранулезными клетками преовуляторных и ранних антральных фолликулов. Секреция гормона начинается после активации примордиального фолликула, достигает пика в стадии мелких антральных фолликулов, а затем идет на спад, когда один из фолликулов становится доминантным и готовится к овуляции. Таким образом, уровень АМГ в сыворотке крови отражает совокупное количество растущих фолликулов, а значит - косвенно и объем овариального резерва [1].

Уровень АМГ меняется в зависимости от возраста женщины. В детстве его концентрация очень низкая. Когда девочка вступает в период полового созревания, уровень АМГ начинает расти и достигает максимума примерно к 20-25 годам. После этого он постепенно снижается, что связано с уменьшением числа фолликулов в яичниках. Исследования возрастных номограмм демонстрируют экспоненциальное падение концентрации АМГ в течение репродуктивной жизни, что делает гормон важным маркером для оценки репродуктивного старения и вероятного времени наступления менопаузы [2].

Следует отметить, что АМГ оказывает важную регуляторную функцию на уровне фолликулогенеза. Он тормозит активацию примордиальных фолликулов, предотвращая их чрезмерный переход в растущие фолликулы, тем самым обеспечивает экономное использование овариального пула [13]. Другими словами, АМГ участвует в защите фолликулярного резерва и определяет скорость его расходования на протяжении репродуктивной жизни женщины [14]. Кроме этого, АМГ снижает чувствительность фолликулов к воздействию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на ранних этапах фолликулогенеза. Этот механизм предотвращает преждевременное доминирование отдельных фолликулов и обеспечивает контролируемый отбор доминантного фолликула в рамках нормального менструального цикла [12].

Факторы, ассоциированные со снижением уровня АМГ: возрастное истощение овариального резерва [14]; последствия гонадотоксичного лечения [4, 15, 16]; оперативные вмешательства на яичниках [17]; эндометриоз [18]; генетические мутации, влияющие на регуляцию фолликулогенеза [19, 20].

Особенности физиологии антимюллерова гормона у мужчин

АМГ у мужчин является маркером функции клеток Сертоли. Его продукция максимальна в период младенчества и детства, а затем снижается по мере созревания семенных канальцев и повышения концентрации тестостерона и ингибина-B. В отличие от женщин, АМГ у мужчин не отражает резерв гамет, но служит ключевым индикатором развития и функционирования семенников [21].

Согласно современным клиническим данным, диа­гностическая ценность АМГ у мужчин существенно варьирует в зависимости от возрастного периода. В неонатальном и младенческом периодах определение АМГ позволяет верифицировать наличие функционирующей тестикулярной ткани и проводить дифференциальную диагностику нарушений формирования пола. В детском возрасте исследование применяется в диагностике анорхизма, крипторхизма и гипогонадизма. В пубертатном периоде уровень АМГ служит индикатором созревания клеток Сертоли. У взрослых пациентов системное определение АМГ имеет ограниченную ценность для оценки сперматогенеза, тогда как локальная концентрация гормона в семенной плазме демонстрирует достоверную корреляцию с параметрами эякулята (подвижность и концентрация сперматозоидов), что приобретает особую значимость в контексте диагностики мужского бесплодия [6].

Методы измерения антимюллерова гормона и их стандартизация

Лабораторная измерительная вариабельность выступает одним из ключевых факторов, влияющих на точность определения уровня АМГ и последующую клиническую интерпретацию полученных данных. В настоящее время отсутствует единый международный стандарт, обеспечивающий сопоставимость результатов, полученных различными методами измерения, что представляет собой основное ограничение использования АМГ в клинической практике. При проведении анализа необходимо принимать во внимание тип аналитической платформы, метод детекции и систему калибровки - без учета этих параметров сопоставление результатов между различными пациентами и медицинскими учреждениями может оказаться некорректным [10].

Эволюция лабораторных тестов антимюллерова гормона

Исторически первыми диагностическими системами были тесты для проведения иммуноферментного анализа (ELISA) с преобладанием ручных манипуляций, которые позволили ввести АМГ в клиническую практику, но обладали недостаточной чувствительностью и значительной межсерийной вариабельностью. С развитием ВРТ возникла необходимость в более точных и воспроизводимых тестах, что привело к появлению автоматизированных иммунохемилюминесцентных анализаторов, обеспечивающих высокую стабильность получаемых данных и меньшее влияние человеческого фактора.

На рынке доминируют 3 аналитические платформы: Beckman Coulter (Access АМГ), Roche (Elecsys АМГ), AnshLabs (picoАМГ, AL-124). Несмотря на то что все системы используют антитела к рекомбинантному АМГ, между ними выявляются значимые аналитические различия. Результаты сравнительных исследований демонстрируют систематические расхождения при сопоставлении данных, полученных с помощью разных методик, - в отдельных когортных работах отклонения достигают 20-40%. Это подчеркивает необходимость строгого учета применяемого метода измерения как в научных исследованиях, так и в клинической практике [22].

Работа J. van Helden и соавт. (2015) показала, что значения АМГ, измеренные Roche Elecsys, в среднем ниже значений, полученных при использовании системы Beckman Coulter, при этом расхождения увеличиваются при низких концентрациях гормона, что особенно важно у пациенток со сниженным овариальным резервом и онкологических больных. Аналогично анализ АМГ платформой AnshLabs picoАМГ демонстрировал более высокую чувствительность к низким концентрациям и рекомендовался для мониторинга овариального резерва после химиотерапии. Однако его значения также несопоставимы напрямую с другими тестами [23].

Таким образом, при необходимости мониторинга АМГ в динамике следует использовать одну и ту же платформу в пределах всей серии измерений. Переход на другую систему без пересчета может привести к ложным выводам об изменении овариального резерва, эффективности протокола экстракорпорального оплодотворения либо последствий противоопухолевого лечения.

Анализ публикаций и международных рекомендаций позволяет сформулировать ключевые стандарты при работе с АМГ [24]:

1. АМГ можно измерять в любой день менструального цикла.
2. Измерения должны проводиться одной и той же аналитической платформой.
3. В заключении анализа необходимо указывать метод, референсные значения и возрастную интерпретацию.
4. Недопустимо прямое сравнение значений между разными лабораториями без эквивалентных референсных диапазонов.

АМГ является высокоинформативным биомаркером, но требует строгого соблюдения аналитически корректного подхода. Клиническая ошибка в интерпретации часто обусловлена неправильной методологией измерения.

Антимюллеров гормон в репродуктивной медицине

Поскольку АМГ является наиболее точным лабораторным маркером овариального резерва, определение его уровня позволяет прогнозировать реакцию яичников на овариальную стимуляцию. Так, при АМГ <1,1 нг/мл при проведении овариальной стимуляции чаще наблюдается слабый ответ и получение ≤4 ооцитов; при АМГ 1,1-3,5 нг/мл - прогнозируется нормальный ответ на стимуляцию, а при АМГ >3,5-4,0 нг/мл существенно возрастает риск гиперответа и синдрома гиперстимуляции яичников [24, 25]. Кроме того, исследования A. La Marca и соавт. (2014) демонстрируют, что включение АМГ в алгоритмы расчета стартовой дозировки гонадотропинов способствует персонализации терапии. Это позволяет снизить риск синдрома гиперстимуляции яичников и, напротив, уменьшить вероятность отмены цикла из-за недостаточного ответа яичников [8].

Следует сказать, что ранние исследования предполагали прямую зависимость между уровнем АМГ и частотой наступления клинической беременности, однако когортные исследования и метаанализы последних лет показали, что низкий уровень АМГ снижает вероятность получения ооцитов, но не является самостоятельным предиктором качества эмбрионов и имплантации [11].

Другими словами, AMГ не является тестом на фертильность, это биомаркер ресурса яичников и тактики проведения протоколов ВРТ.

Междисциплинарное значение антимюллерова гормона

Антимюллеров гормон в онкологии

АМГ демонстрирует высокую чувствительность и специфичность для диагностики гранулезоклеточных опухолей яичника, что обусловлено экспрессией как самого гормона, так и его рецептора (AMHR2) опухолевыми клетками. Поскольку АМГ снижается после радикального лечения и может повышаться при рецидиве, определение его уровня эффективно для динамического наблюдения таких пациенток [26]. Кроме этого, клинические наблюдения D. Pepin и соавт. (2013) свидетельствуют о том, что концентрация AMГ у пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичника коррелирует с объемом опухолевой ткани, а повышение его уровня при рецидиве заболевания зачастую опережает клинические и радиологические признаки прогрессирования [27].

Результаты эпидемиологических исследований, изучающих связь уровней АМГ с риском развития злокачественных новообразований вне яичников, в том числе рака молочной железы, носят противоречивый характер. Часть исследований не выявляет устойчивой корреляции между концентрацией АМГ и большинством таких опухолей, тогда как другие работы обнаруживают подобную взаимосвязь в отдельных группах пациенток [28, 29]. В частности, исследование Y. Wang и соавт. (2025) показало различия в уровнях АМГ между контрольной группой и пациентами с диагностированным раком молочной железы и гематологическими злокачественными новообразованиями. Кроме того, анализ методом менделевской рандомизации подтвердил причинно‑следственную связь: повышенный уровень АМГ ассоциирован со сниженным риском развития рака мочевого пузыря, меланомы, множественной миеломы и рака щитовидной железы [28].

Таким образом, AMГ является эффективным маркером для динамического наблюдения пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичника, обладая высокой диагностической и прогностической ценностью. Измерение АМГ до и после химио-/радиотерапии у женщин позволяет оценить степень повреждения яичников, прогнозировать восстановление и планировать методы сохранения фертильности.

Терапевтическое значение антимюллерова гормона

В настоящее время АМГ рассматривается как потенциальный гормональный терапевтический агент, реализующий свои эффекты через специфический рецептор AMHR2 с активацией канонического SMAD1/5/8-сигнального пути. Экспериментальные модели показали, что рекомбинантный АМГ подавляет рекрутирование примордиальных фолликулов и снижает чувствительность гранулезных клеток к ФСГ, что рассматривается как возможная стратегия фармакологической защиты овариального резерва и лечения синдрома поликистозных яичников [30, 31].

D. Pepin и соавт. (2013), F. Gheyas и соавт. (2018) полагают, что выраженный антипролиферативный и проапоптотический эффекты в отношении AMHR2-экспрессирующих опухолей, включая гранулезоклеточные опухоли и эпителиальный рак яичников, происходит за счет ингибирования клеточного цикла и индукции апоптоза [27, 32]. Доклинические исследования продемонстрировали, что применение АМГ в период проведения химиотерапии способствует снижению ее гонадотоксичности за счет индукции временного "фолликулярного покоя". Данный механизм открывает перспективы для использования АМГ в сфере онкофертильности, что требует проведения дальнейших исследований [33].

BRCA1/2 и антимюллеров гормон: влияние генных мутаций на уровень антимюллерова гормона

Исследование Y. Wang и соавт. (2014) выявило, что у носительниц мутации гена BRCA1 наблюдаются более низкие возраст‑скорректированные уровни АМГ по сравнению с женщинами без данных генетических нарушений [34]. Результаты мультицентрового исследования K.A. Phillips и соавт. (2016) подтвердили эту закономерность: у женщин с мутацией гена BRCA1 было зафиксировано снижение уровня АМГ, тогда как у носительниц гена BRCA2 подобная тенденция прослеживалась не всегда [35]. Авторы делают вывод, что полученные данные подтверждают гипотезу о роли гена BRCA1 в поддержании овариального резерва.

Известно, что гены BRCA1/2 участвуют в репарации двуцепочечных разрывов ДНК, а дефицит функции BRCA1/2 в ооцитах/фолликулярных клетках приводит к накоплению ДНК-повреждений, апоптозу и ускоренному истощению фолликулярного пула в моделях на животных. Эксперименты с условной потерей BRCA1 в ооцитах у мышей демонстрируют снижение рождаемости и овариального резерва [36].

Метаанализ V. Turan и соавт. (2021) [37] подтвердил снижение уровней АМГ у носительниц BRCA-мутаций (особенно BRCA1), наиболее выраженное у молодых женщин без анамнеза онкологического лечения. Результаты исследований о влиянии носительства мутации BRCA1 на овариальный резерв и сроки наступления менопаузы носят противоречивый характер. Ряд работ подтверждает снижение овариального резерва у носительниц BRCA1 и более раннее наступление менопаузы, тогда как другие исследования не выявляют статистически значимого эффекта на популяционном уровне - особенно после коррекции данных с учетом возраста и предшествующей онкологической терапии [35, 38-40].

Противоречивые результаты исследований можно объяснить различиями в возрасте пациенток, наличием или отсутствием онкологического заболевания, методами измерения АМГ и статистической обработки полученных данных. Поэтому в клинической практике рекомендуется находить индивидуальный подход: при обнаружении BRCA1-патогенного варианта проводить ранний мониторинг овариального резерва, женщинам своевременно реализовывать репродуктивные планы и/или проводить сохранение генетического материала [29, 37].

Антимюллеров гормон в педиатрической эндокринологии

АМГ служит значимым маркером гонадной функции у детей и подростков обоих полов. У мальчиков его секреция клетками Сертоли достигает максимума в раннем детстве и снижается в период полового созревания под действием тестостерона. Измерение АМГ в клинической практике помогает дифференцировать анорхию (с почти неопределяемым уровнем АМГ) от крипторхизма, при котором уровень гормона обычно обнаруживается и часто снижен при билатеральном поражении. После орхиопексии возможно повышение АМГ, что свидетельствует о частичной обратимости дисфункции [41].

У девочек уровень АМГ растет в пубертате и далее стабилизируется. Лонгитюдные исследования показали, что уровни АМГ в младенческом и среднем детстве сохраняют индивидуальную траекторию развития и в будущем ассоциируются с овариальной активностью и регулярностью менструального цикла [42, 43]. В когорте девочек с синдромом Тернера установлена статистически значимая связь между пониженными концентрациями АМГ и отсутствием спонтанного полового созревания. С целью оптимизации клинического ведения таких пациенток разработаны пороговые значения АМГ, обладающие прогностической ценностью в отношении вероятности самостоятельного начала пубертата [44].

АМГ применяют для диагностики: наличия или отсутствия функционирующих гонад у мальчиков (например, при крипторхизме или анорхизме) - нулевой или крайне низкий АМГ свидетельствует об отсутствии функции клеток Сертоли; оценки запасов фолликулов у девочек, особенно при генетических синдромах, аутоиммунных состояниях или после химиолучевой терапии. Например, исследование в раннем возрасте показало, что концентрации АМГ в младенчестве и среднем детстве могут прогнозировать активность яичников в будущем [5].

Таким образом, АМГ в педиатрии дает возможность ранней диагностики нарушений гонадного развития, прогнозирования фертильности и выбора своевременного вмешательства.

Антимюллеров гормон в андрологии

Как уже было сказано, АМГ продуцируется клетками Сертоли яичек. В эмбриональном периоде он отвечает за регрессию мюллеровых протоков, а после рождения остается высоким и снижается с наступлением полового созревания под действием андрогенов [21]. Согласно данным H. Benderradji и соавт. (2024), у взрослых мужчин АМГ отражает функцию клеток Сертоли и частично локальную активность спермато­генеза. Авторы полагают, что сывороточный уровень АМГ коррелирует с количеством клеток Сертоли, концентрацией ингибина B и объемом яичек, что дает возможность оценивать тестикулярный резерв [45].

У мужчин с необструктивной азооспермией уровень АМГ значительно ниже, чем у фертильных мужчин [46]. Кроме этого, низкий АМГ ассоциирован с ухудшением концентрации спермы, снижением объема яичек и повышением уровня ФСГ [47]. Однако при нормозооспермии связь с качеством спермы менее выражена [48].

Важно отметить, что АМГ не является универсальным маркером мужской фертильности: его значения зависят от метода измерения, возраста и индивидуальных особенностей. Наибольшую клиническую значимость он представляет в комплексе с другими гормональными маркерами и показателями спермограммы [5].

Заключение

АМГ зарекомендовал себя как многофункциональный биомаркер с широким спектром клинического применения. Его диагностическая ценность выходит за рамки оценки состояния фолликулярного аппарата: показатель АМГ используется для клинической стратификации пациентов, прогнозирования репродуктивных исходов и разработки персонализированных лечебных стратегий.

Актуальное направление научных исследований заключается в интеграции данных об уровне АМГ в состав комплексных диагностических панелей. Кроме того, активно разрабатываются многофакторные математические модели, включающие АМГ как один из ключевых параметров для прогнозирования репродуктивного потенциала и оптимизации тактики ведения пациентов.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)