Антимюллеров гормон: расширение границ использования в современной клинической практике

• Митюрина Елена Викторовна
• Филимонова Елизавета Ивановна
• Перминова Светлана Григорьевна
• Оганян Карина Амбарцумовна

Резюме

В обзоре литературы представлены современные данные о диагностической, прогностической и терапевтической значимости антимюллерова гормона (АМГ) как универсального биомаркера в репродуктивной медицине и смежных областях, включая эндокринологию, онкологию, педиатрию и андрологию. В рамках данного обзора проводится систематизация данных о биологической функции АМГ, анализируются методологические аспекты его количественного определения, а также оцениваются возможности, ограничения и потенциальные перспективы применения АМГ в современной клинической практике.

Ключевые слова:антимюллеров гормон; вспомогательные репродуктивные технологии; биомаркер

Введение

Антимюллеров гормон (Anti-Müllerian hormone, АМГ) в последние десятилетия приобрел статус одного из наиболее значимых биомаркеров репродуктивной функции человека. Изначально определение концентрации АМГ в крови использовалось исключительно в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для количественной оценки овариального резерва. Однако объем современных научных данных о его диагностической, прогностической и терапевтической роли стремительно расширяется. В настоящее время АМГ рассматривается как междисциплинарный маркер, обладающий диагностической значимостью не только в репродуктивной медицине, но в онкологии, эндокринологии, педиатрии и андрологии, что позволяет характеризовать его как универсальный биологический индикатор.

Как правило, определение уровня АМГ используется для оценки овариального резерва и индивидуализации протоколов овариальной стимуляции, прогнозирования вероятности ранней и естественной менопаузы, диагностики синдрома поликистозных яичников, мониторинга функции яичников у онкологических пациенток до и после гонадотоксичной терапии, диагностики нарушений дифференцировки пола в педиатрической практике, а также анализа функции клеток Сертоли и сперматогенеза у мужчин и подростков [1-6]. Интерес к изучению АМГ распространяется и на создание прогностических моделей. Так, современные работы подтверждают его ценность для расчета вероятности получения требуемого количества ооцитов при овариальной стимуляции, риска синдрома гиперстимуляции яичников, вероятности овариальной недостаточности после химиотерапии [7-9].

Следует отметить, что, несмотря на широкое использование в различных областях современной медицины, АМГ остается маркером, требующим корректной интерпретации. Ограничениями являются межметодная вариабельность и отсутствие единого стандарта между различными лабораторными системами [3, 10, 11].

Биология и физиология антимюллерова гормона

АМГ относится к суперсемейству трансформирующих факторов роста (TGF-β) и представляет собой димерный гликопротеин. При активации от молекулы АМГ отделяется биологически активный фрагмент с молекулярной массой 25 кДа. Гормон связывается с рецептором типа 2 (АMHR2), что запускает сигнальный каскад с участием SMAD‑белков. Этот каскад регулирует процессы дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток гонадных тканей. Уникальность АМГ состоит в его выраженной тканевой специфичности: гормон синтезируется исключительно гранулезными клетками в яичниках и клетками Сертоли в яичках, что и формирует его диагностическую ценность [12].

Роль антимюллерова гормона в женской репродуктивной системе

АМГ экспрессируется гранулезными клетками преовуляторных и ранних антральных фолликулов. Секреция гормона начинается после активации примордиального фолликула, достигает пика в стадии мелких антральных фолликулов, а затем идет на спад, когда один из фолликулов становится доминантным и готовится к овуляции. Таким образом, уровень АМГ в сыворотке крови отражает совокупное количество растущих фолликулов, а значит - косвенно и объем овариального резерва [1].

Уровень АМГ меняется в зависимости от возраста женщины. В детстве его концентрация очень низкая. Когда девочка вступает в период полового созревания, уровень АМГ начинает расти и достигает максимума примерно к 20-25 годам. После этого он постепенно снижается, что связано с уменьшением числа фолликулов в яичниках. Исследования возрастных номограмм демонстрируют экспоненциальное падение концентрации АМГ в течение репродуктивной жизни, что делает гормон важным маркером для оценки репродуктивного старения и вероятного времени наступления менопаузы [2].

Следует отметить, что АМГ оказывает важную регуляторную функцию на уровне фолликулогенеза. Он тормозит активацию примордиальных фолликулов, предотвращая их чрезмерный переход в растущие фолликулы, тем самым обеспечивает экономное использование овариального пула [13]. Другими словами, АМГ участвует в защите фолликулярного резерва и определяет скорость его расходования на протяжении репродуктивной жизни женщины [14]. Кроме этого, АМГ снижает чувствительность фолликулов к воздействию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на ранних этапах фолликулогенеза. Этот механизм предотвращает преждевременное доминирование отдельных фолликулов и обеспечивает контролируемый отбор доминантного фолликула в рамках нормального менструального цикла [12].

Факторы, ассоциированные со снижением уровня АМГ: возрастное истощение овариального резерва [14]; последствия гонадотоксичного лечения [4, 15, 16]; оперативные вмешательства на яичниках [17]; эндометриоз [18]; генетические мутации, влияющие на регуляцию фолликулогенеза [19, 20].

Особенности физиологии антимюллерова гормона у мужчин

АМГ у мужчин является маркером функции клеток Сертоли. Его продукция максимальна в период младенчества и детства, а затем снижается по мере созревания семенных канальцев и повышения концентрации тестостерона и ингибина-B. В отличие от женщин, АМГ у мужчин не отражает резерв гамет, но служит ключевым индикатором развития и функционирования семенников [21].

Согласно современным клиническим данным, диа­гностическая ценность АМГ у мужчин существенно варьирует в зависимости от возрастного периода. В неонатальном и младенческом периодах определение АМГ позволяет верифицировать наличие функционирующей тестикулярной ткани и проводить дифференциальную диагностику нарушений формирования пола. В детском возрасте исследование применяется в диагностике анорхизма, крипторхизма и гипогонадизма. В пубертатном периоде уровень АМГ служит индикатором созревания клеток Сертоли. У взрослых пациентов системное определение АМГ имеет ограниченную ценность для оценки сперматогенеза, тогда как локальная концентрация гормона в семенной плазме демонстрирует достоверную корреляцию с параметрами эякулята (подвижность и концентрация сперматозоидов), что приобретает особую значимость в контексте диагностики мужского бесплодия [6].

Методы измерения антимюллерова гормона и их стандартизация

Лабораторная измерительная вариабельность выступает одним из ключевых факторов, влияющих на точность определения уровня АМГ и последующую клиническую интерпретацию полученных данных. В настоящее время отсутствует единый международный стандарт, обеспечивающий сопоставимость результатов, полученных различными методами измерения, что представляет собой основное ограничение использования АМГ в клинической практике. При проведении анализа необходимо принимать во внимание тип аналитической платформы, метод детекции и систему калибровки - без учета этих параметров сопоставление результатов между различными пациентами и медицинскими учреждениями может оказаться некорректным [10].

Эволюция лабораторных тестов антимюллерова гормона

Исторически первыми диагностическими системами были тесты для проведения иммуноферментного анализа (ELISA) с преобладанием ручных манипуляций, которые позволили ввести АМГ в клиническую практику, но обладали недостаточной чувствительностью и значительной межсерийной вариабельностью. С развитием ВРТ возникла необходимость в более точных и воспроизводимых тестах, что привело к появлению автоматизированных иммунохемилюминесцентных анализаторов, обеспечивающих высокую стабильность получаемых данных и меньшее влияние человеческого фактора.

На рынке доминируют 3 аналитические платформы: Beckman Coulter (Access АМГ), Roche (Elecsys АМГ), AnshLabs (picoАМГ, AL-124). Несмотря на то что все системы используют антитела к рекомбинантному АМГ, между ними выявляются значимые аналитические различия. Результаты сравнительных исследований демонстрируют систематические расхождения при сопоставлении данных, полученных с помощью разных методик, - в отдельных когортных работах отклонения достигают 20-40%. Это подчеркивает необходимость строгого учета применяемого метода измерения как в научных исследованиях, так и в клинической практике [22].

Работа J. van Helden и соавт. (2015) показала, что значения АМГ, измеренные Roche Elecsys, в среднем ниже значений, полученных при использовании системы Beckman Coulter, при этом расхождения увеличиваются при низких концентрациях гормона, что особенно важно у пациенток со сниженным овариальным резервом и онкологических больных. Аналогично анализ АМГ платформой AnshLabs picoАМГ демонстрировал более высокую чувствительность к низким концентрациям и рекомендовался для мониторинга овариального резерва после химиотерапии. Однако его значения также несопоставимы напрямую с другими тестами [23].

Таким образом, при необходимости мониторинга АМГ в динамике следует использовать одну и ту же платформу в пределах всей серии измерений. Переход на другую систему без пересчета может привести к ложным выводам об изменении овариального резерва, эффективности протокола экстракорпорального оплодотворения либо последствий противоопухолевого лечения.

Анализ публикаций и международных рекомендаций позволяет сформулировать ключевые стандарты при работе с АМГ [24]:

1. АМГ можно измерять в любой день менструального цикла.
2. Измерения должны проводиться одной и той же аналитической платформой.
3. В заключении анализа необходимо указывать метод, референсные значения и возрастную интерпретацию.
4. Недопустимо прямое сравнение значений между разными лабораториями без эквивалентных референсных диапазонов.

АМГ является высокоинформативным биомаркером, но требует строгого соблюдения аналитически корректного подхода. Клиническая ошибка в интерпретации часто обусловлена неправильной методологией измерения.

Антимюллеров гормон в репродуктивной медицине

Поскольку АМГ является наиболее точным лабораторным маркером овариального резерва, определение его уровня позволяет прогнозировать реакцию яичников на овариальную стимуляцию. Так, при АМГ <1,1 нг/мл при проведении овариальной стимуляции чаще наблюдается слабый ответ и получение ≤4 ооцитов; при АМГ 1,1-3,5 нг/мл - прогнозируется нормальный ответ на стимуляцию, а при АМГ >3,5-4,0 нг/мл существенно возрастает риск гиперответа и синдрома гиперстимуляции яичников [24, 25]. Кроме того, исследования A. La Marca и соавт. (2014) демонстрируют, что включение АМГ в алгоритмы расчета стартовой дозировки гонадотропинов способствует персонализации терапии. Это позволяет снизить риск синдрома гиперстимуляции яичников и, напротив, уменьшить вероятность отмены цикла из-за недостаточного ответа яичников [8].

Следует сказать, что ранние исследования предполагали прямую зависимость между уровнем АМГ и частотой наступления клинической беременности, однако когортные исследования и метаанализы последних лет показали, что низкий уровень АМГ снижает вероятность получения ооцитов, но не является самостоятельным предиктором качества эмбрионов и имплантации [11].

Другими словами, AMГ не является тестом на фертильность, это биомаркер ресурса яичников и тактики проведения протоколов ВРТ.

Междисциплинарное значение антимюллерова гормона

Антимюллеров гормон в онкологии

АМГ демонстрирует высокую чувствительность и специфичность для диагностики гранулезоклеточных опухолей яичника, что обусловлено экспрессией как самого гормона, так и его рецептора (AMHR2) опухолевыми клетками. Поскольку АМГ снижается после радикального лечения и может повышаться при рецидиве, определение его уровня эффективно для динамического наблюдения таких пациенток [26]. Кроме этого, клинические наблюдения D. Pepin и соавт. (2013) свидетельствуют о том, что концентрация AMГ у пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичника коррелирует с объемом опухолевой ткани, а повышение его уровня при рецидиве заболевания зачастую опережает клинические и радиологические признаки прогрессирования [27].

Результаты эпидемиологических исследований, изучающих связь уровней АМГ с риском развития злокачественных новообразований вне яичников, в том числе рака молочной железы, носят противоречивый характер. Часть исследований не выявляет устойчивой корреляции между концентрацией АМГ и большинством таких опухолей, тогда как другие работы обнаруживают подобную взаимосвязь в отдельных группах пациенток [28, 29]. В частности, исследование Y. Wang и соавт. (2025) показало различия в уровнях АМГ между контрольной группой и пациентами с диагностированным раком молочной железы и гематологическими злокачественными новообразованиями. Кроме того, анализ методом менделевской рандомизации подтвердил причинно‑следственную связь: повышенный уровень АМГ ассоциирован со сниженным риском развития рака мочевого пузыря, меланомы, множественной миеломы и рака щитовидной железы [28].

Таким образом, AMГ является эффективным маркером для динамического наблюдения пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичника, обладая высокой диагностической и прогностической ценностью. Измерение АМГ до и после химио-/радиотерапии у женщин позволяет оценить степень повреждения яичников, прогнозировать восстановление и планировать методы сохранения фертильности.

Терапевтическое значение антимюллерова гормона

В настоящее время АМГ рассматривается как потенциальный гормональный терапевтический агент, реализующий свои эффекты через специфический рецептор AMHR2 с активацией канонического SMAD1/5/8-сигнального пути. Экспериментальные модели показали, что рекомбинантный АМГ подавляет рекрутирование примордиальных фолликулов и снижает чувствительность гранулезных клеток к ФСГ, что рассматривается как возможная стратегия фармакологической защиты овариального резерва и лечения синдрома поликистозных яичников [30, 31].

D. Pepin и соавт. (2013), F. Gheyas и соавт. (2018) полагают, что выраженный антипролиферативный и проапоптотический эффекты в отношении AMHR2-экспрессирующих опухолей, включая гранулезоклеточные опухоли и эпителиальный рак яичников, происходит за счет ингибирования клеточного цикла и индукции апоптоза [27, 32]. Доклинические исследования продемонстрировали, что применение АМГ в период проведения химиотерапии способствует снижению ее гонадотоксичности за счет индукции временного "фолликулярного покоя". Данный механизм открывает перспективы для использования АМГ в сфере онкофертильности, что требует проведения дальнейших исследований [33].

BRCA1/2 и антимюллеров гормон: влияние генных мутаций на уровень антимюллерова гормона

Исследование Y. Wang и соавт. (2014) выявило, что у носительниц мутации гена BRCA1 наблюдаются более низкие возраст‑скорректированные уровни АМГ по сравнению с женщинами без данных генетических нарушений [34]. Результаты мультицентрового исследования K.A. Phillips и соавт. (2016) подтвердили эту закономерность: у женщин с мутацией гена BRCA1 было зафиксировано снижение уровня АМГ, тогда как у носительниц гена BRCA2 подобная тенденция прослеживалась не всегда [35]. Авторы делают вывод, что полученные данные подтверждают гипотезу о роли гена BRCA1 в поддержании овариального резерва.

Известно, что гены BRCA1/2 участвуют в репарации двуцепочечных разрывов ДНК, а дефицит функции BRCA1/2 в ооцитах/фолликулярных клетках приводит к накоплению ДНК-повреждений, апоптозу и ускоренному истощению фолликулярного пула в моделях на животных. Эксперименты с условной потерей BRCA1 в ооцитах у мышей демонстрируют снижение рождаемости и овариального резерва [36].

Метаанализ V. Turan и соавт. (2021) [37] подтвердил снижение уровней АМГ у носительниц BRCA-мутаций (особенно BRCA1), наиболее выраженное у молодых женщин без анамнеза онкологического лечения. Результаты исследований о влиянии носительства мутации BRCA1 на овариальный резерв и сроки наступления менопаузы носят противоречивый характер. Ряд работ подтверждает снижение овариального резерва у носительниц BRCA1 и более раннее наступление менопаузы, тогда как другие исследования не выявляют статистически значимого эффекта на популяционном уровне - особенно после коррекции данных с учетом возраста и предшествующей онкологической терапии [35, 38-40].

Противоречивые результаты исследований можно объяснить различиями в возрасте пациенток, наличием или отсутствием онкологического заболевания, методами измерения АМГ и статистической обработки полученных данных. Поэтому в клинической практике рекомендуется находить индивидуальный подход: при обнаружении BRCA1-патогенного варианта проводить ранний мониторинг овариального резерва, женщинам своевременно реализовывать репродуктивные планы и/или проводить сохранение генетического материала [29, 37].

Антимюллеров гормон в педиатрической эндокринологии

АМГ служит значимым маркером гонадной функции у детей и подростков обоих полов. У мальчиков его секреция клетками Сертоли достигает максимума в раннем детстве и снижается в период полового созревания под действием тестостерона. Измерение АМГ в клинической практике помогает дифференцировать анорхию (с почти неопределяемым уровнем АМГ) от крипторхизма, при котором уровень гормона обычно обнаруживается и часто снижен при билатеральном поражении. После орхиопексии возможно повышение АМГ, что свидетельствует о частичной обратимости дисфункции [41].

У девочек уровень АМГ растет в пубертате и далее стабилизируется. Лонгитюдные исследования показали, что уровни АМГ в младенческом и среднем детстве сохраняют индивидуальную траекторию развития и в будущем ассоциируются с овариальной активностью и регулярностью менструального цикла [42, 43]. В когорте девочек с синдромом Тернера установлена статистически значимая связь между пониженными концентрациями АМГ и отсутствием спонтанного полового созревания. С целью оптимизации клинического ведения таких пациенток разработаны пороговые значения АМГ, обладающие прогностической ценностью в отношении вероятности самостоятельного начала пубертата [44].

АМГ применяют для диагностики: наличия или отсутствия функционирующих гонад у мальчиков (например, при крипторхизме или анорхизме) - нулевой или крайне низкий АМГ свидетельствует об отсутствии функции клеток Сертоли; оценки запасов фолликулов у девочек, особенно при генетических синдромах, аутоиммунных состояниях или после химиолучевой терапии. Например, исследование в раннем возрасте показало, что концентрации АМГ в младенчестве и среднем детстве могут прогнозировать активность яичников в будущем [5].

Таким образом, АМГ в педиатрии дает возможность ранней диагностики нарушений гонадного развития, прогнозирования фертильности и выбора своевременного вмешательства.

Антимюллеров гормон в андрологии

Как уже было сказано, АМГ продуцируется клетками Сертоли яичек. В эмбриональном периоде он отвечает за регрессию мюллеровых протоков, а после рождения остается высоким и снижается с наступлением полового созревания под действием андрогенов [21]. Согласно данным H. Benderradji и соавт. (2024), у взрослых мужчин АМГ отражает функцию клеток Сертоли и частично локальную активность спермато­генеза. Авторы полагают, что сывороточный уровень АМГ коррелирует с количеством клеток Сертоли, концентрацией ингибина B и объемом яичек, что дает возможность оценивать тестикулярный резерв [45].

У мужчин с необструктивной азооспермией уровень АМГ значительно ниже, чем у фертильных мужчин [46]. Кроме этого, низкий АМГ ассоциирован с ухудшением концентрации спермы, снижением объема яичек и повышением уровня ФСГ [47]. Однако при нормозооспермии связь с качеством спермы менее выражена [48].

Важно отметить, что АМГ не является универсальным маркером мужской фертильности: его значения зависят от метода измерения, возраста и индивидуальных особенностей. Наибольшую клиническую значимость он представляет в комплексе с другими гормональными маркерами и показателями спермограммы [5].

Заключение

АМГ зарекомендовал себя как многофункциональный биомаркер с широким спектром клинического применения. Его диагностическая ценность выходит за рамки оценки состояния фолликулярного аппарата: показатель АМГ используется для клинической стратификации пациентов, прогнозирования репродуктивных исходов и разработки персонализированных лечебных стратегий.

Актуальное направление научных исследований заключается в интеграции данных об уровне АМГ в состав комплексных диагностических панелей. Кроме того, активно разрабатываются многофакторные математические модели, включающие АМГ как один из ключевых параметров для прогнозирования репродуктивного потенциала и оптимизации тактики ведения пациентов.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)