Network meta-analysis of progestogen administration routes for luteal phase support in fresh embryo transfer IVF cycles

• Griesinger G.
• Wang Q.
• Labarta E.
• Li R.
• Manipalviratn S.
• Murdia К.
• Pabuccu Е.
• Kahler Е.

Abstract

Key message

The vaginal route is considered standard for progestogenic luteal phase support; however, this network meta-analysis suggests a statistically significant improvement in live birth rates only of oral and intramuscular administration, highlighting their potential clinical advantage in fresh IVF cycles, which deserves further study.

Abstract

The route of administration significantly influences the pharmacokinetics of progestogens. For luteal phase support (LPS) after fresh embryo transfer in IVF, ESHRE recommends vaginal, intramuscular, subcutaneous progesterone or oral dydrogesterone. This network meta-analysis evaluated the relative effectiveness of progestogen administration routes on clinical pregnancy rate (CPR) and live birth rate (LBR) in fresh IVF cycles. A systematic review identified peer-reviewed, published randomized controlled trials (RCTs) comparing individual progestogens (versus placebo or other progestogens) and reporting CPR. Studies involving frozenthawed transfers, non-progestogenic LPS or non-available formulations were excluded. Of the 24 RCTs included, oral administration was the only route reaching statistical significance for increased CPR, although overlapping confidence intervals across comparisons indicate uncertainty in clinically relevant superiority. For LBR, only oral and intramuscular routes demonstrated statistically significant improvement versus placebo; vaginal and subcutaneous did not. These findings, supported by sensitivity analyses excluding low-quality and older studies, suggest that oral and intramuscular progestogens may be more effective in improving IVF outcomes, but outcome differences require further studies. This study substantially advances the evidence base by integrating recent data, applying rigorous quality assessment standards and using state-of-the-art network meta-analytic methodology, contributing to refining recommendations for optimal progestogenic LPS in fresh IVF cycles.

Keywords: progestogens; fresh embryo transfer; network meta-analysis; luteal phase support; dydrogesterone

* © 2025 Автор(ы). Опубликовано Elsevier Ltd от имени Reproductive Healthcare Ltd. Это статья открытого доступа, распространяемая по лицензии CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License, разрешающей копирование и воспроизведение при условии указания авторства оригинальной работы (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

** Редактирование перевода на русский язык: В.Н. Серов, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, президент Российского общества акушеров-гинекологов, главный научный консультант, ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва); Т.А. Назаренко, доктор медицинских наук, профессор, директор Института репродуктивной медицины, ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (Москва).

Введение

При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) важнейшим этапом и в естественных, и в стимулированных циклах является середина лютеиновой фазы, в период которой ожидается имплантация эмбриона (Pabuçcu et al., 2020). Однако необходимость поддержки лютеиновой фазы (ПЛФ) при переносе свежих эмбрионов с использованием гонадотропинов для индукции овуляции была признана относительно недавно (Beckers et al., 2003; Greenbaum et al., 2022; Hill et al., 2013).

В циклах стимуляции яичников с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) и переносом свежих эмбрионов ПЛФ может осуществляться посредством стимуляции существующих желтых тел, например с использованием агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), или за счет обеспечения дополнительной прогестероновой активности (Greenbaum et al., 2022). Недавно проведенный систематический обзор и метаанализ Cochrane показал, что применение гестагенов для ПЛФ оказывает положительное влияние на частоту клинической беременности [отношение шансов (ОШ) 1,89; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,3-2,75] и частоту продолжающейся беременности/частоту живорождений (ОШ 1,77; 95% ДИ 1,09-2,86) (van der Linden et al., 2015). Этот положительный эффект был более выражен, когда в анализ включали только те исследования, в которых ПЛФ прогестероном продолжалась после проведения первого теста на беременность и длилась до 12 нед беременности (Greenbaum et al., 2022; van der Linden et al., 2015).

Руководство по стимуляции овуляции Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) рекомендует применение прогестерона для ПЛФ после ЭКО/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), а именно применение прогестерона с вагинальным, внутримышечным или подкожным путем введения и перорального дидрогестерона. В руководстве также приводятся часто используемые дозировки и лекарственные формы этих гестагенов (The ESHRE Guideline Group On Ovarian Stimulation et al., 2020).

Для демонстрации различий в исходах при применении различных форм гестагенов для ПЛФ в циклах ЭКО с переносом свежего эмбриона необходимы крупномасштабные исследования с убедительной доказательной базой. Однако таких исследований крайне мало: лишь 25 из 94 исследований, включенных в последний обзор Cochrane, предоставили достаточно подробную информацию о методах рандомизации и сокрытии порядка распределения (van der Linden et al., 2015). Кроме того, лишь около 50% исследований были оценены как имеющие низкий риск систематической ошибки, а более 50% характеризовались высоким риском систематической ошибки по одному или нескольким критериям, что в итоге привело к общей низкой или умеренной степени достоверности доказательств (van der Linden et al., 2015).

Другим важным аспектом, который часто упускается из внимания, является путь введения гестагена, несмотря на потенциальные последствия. Известно, что фармакокинетические эффекты специфичны для каждого пути введения, модулируются эффектом первого прохождения через печень и прямым эффектом первого прохождения через матку. При этом инъекционные препараты обычно обеспечивают значительно более высокое системное влияние на организм, что может существенно влиять на эффективность. Учитывая отсутствие установленного стандарта для ПЛФ в циклах с переносом свежего эмбриона, понимание сравнительной эффективности различных путей введения имеет большое практическое значение.

И хотя стандартный (конвенциональный) попарный метаанализ представляет собой действенное средство для сопоставления и обобщения результатов исследований, он ограничивается сравнением только двух вмешательств, которые оцениваются непосредственно в ходе прямых сравнительных исследований (Rouse et al., 2017). Они не обладают возможной интеграцией всей совокупности имеющихся доказательств и не позволяют провести комплексное сравнительное ранжирование методов терапии.

Для устранения указанных пробелов был проведен крупномасштабный сетевой метаанализ, направленный на оценку эффективности гестагенов для ПЛФ в циклах ЭКО с переносом свежих эмбрионов. Сетевой метаанализ позволяет одновременно сравнивать три и более вмешательства в рамках одного анализа, объединяя как прямые, так и косвенные доказательства из сетевого анализа (Chaimani et al., 2022). Часто обладая большей точностью, чем отдельные прямые или косвенные оценки, сетевой метаанализ также предоставляет данные о сравнительной эффективности между любыми двумя вмешательствами в сетевом анализе и позволяет ранжировать вмешательства по предполагаемой эффективности, даже при отсутствии прямых сравнений между всеми вариантами лечения (Chaimani et al., 2022).

В отличие от ранее проведенных анализов, включающих недавно опубликованный сетевой метаанализ, сосредоточенный на сравнении на уровне протоколов (Kastora et al., 2024), наш сетевой метаанализ оценивал эффективность на уровне действующих веществ с учетом пути введения и дополнительным анализом по лекарственным формам, фокусируясь на тех гестагенах, которые рекомендованы руководством ESHRE для рутинного клинического применения в циклах ЭКО с переносом свежего эмбриона (The ESHRE Guideline Group On Ovarian Stimulation et al., 2020). Этот новый подход позволяет получить более глубокое понимание роли различных путей введения гестагенов и служит ценной основой для будущих исследований. Используя полный объем данных из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включая исследования, отобранные the Cochrane Library по данной теме, и применяя плацебо-контролируемые исследования в качестве объекта сравнения внутри сетевого анализа, данный подход может предоставить всесторонние и наиболее информативные сведения о сравнительной эффективности различных путей введения гестагенов для ПЛФ.

Материал и методы

Исследование было зарегистрировано проспективно в PROSPERO (PROSPERO 2023 CRD42023409625). Систематический поиск литературы был проведен в соответствии с принципами PRISMA для отчетов систематических обзоров с включением сетевых метаанализов медицинских вмешательств (PRISMA Extension Statement for Reporting of Systematic Reviews Incorporating Network Meta-analyses of Health Care Interventions) и основным заявлением PRISMA (Hutton et al., 2015) в декабре 2022 г. в базах данных BIOSIS, Embase^®, MEDLINE^®, AdisInsight: Safety Reports, Allied & Complementary Medicine™, BIOSIS Previews^®, EMCare^®, International Pharmaceutical Abstracts и ToxFile^®.

Цель поиска - выявление всех рецензируемых полнотекстовых публикаций, сравнивающих отдельные гестагены (либо с плацебо, либо с другим гестагеном) при переносе свежего эмбриона.

В соответствии с методологическими рекомендациями руководства The Cochrane отбор исследований проводился по строгим критериям: во-первых, включали только рецензируемые публикации (без тезисов), во-вторых, не накладывались ограничения по дате публикации - учитывались все релевантные работы. Все релевантные ссылки были проверены вручную с целью выявления дополнительных потенциа­льно подходящих исследований. Исследования, которые соответствовали критериям включения: РКИ с однозначным обозначением клинического исхода беременности, - были изучены, чтобы подтвердить соответствие методологии и результатов основным предположениям о сходстве, необходимым для проведения достоверного сетевого метаанализа. Несмотря на отсутствие в работе Wong et al. (1990) четкого определения беременности, данное исследование было включено в анализ ввиду его наличия в последнем обзоре Cochrane.

Исследования исключались, если они включали перенос размороженных эмбрионов, использование ХГЧ для ПЛФ, препараты, не зарегистрированные для данного показания на текущий момент, либо если не была представлена четко определенная частота наступления беремен­ности. В соответствии с требованиями к надежному сетевому метаанализу включенные в анализ исследования в целом были схожи по всем важным аспектам для обеспечения транзитивности, гомогенности и согласованности внутри сети. Ссылки были рассмотрены тремя авторами (GG, QW и EK) на соответствие критериям включения. Отбирались релевантные данные.

Так как не существует общепринятой дозировки для обеспечения ПЛФ с использованием различных доступных форм гестагенов, доза не рассматривалась как отдельный фактор, однако при необходимости результаты ПЛФ при всех вариантах дозирования в рамках исследований объединялись для оценки возможных различий между путями введения или лекарственными формами. В анализ были включены только препараты, доступные в настоящее время и рекомендованные для рутинного применения согласно руководству ESHRE для ПЛФ в циклах ЭКО с переносом свежего эмбриона: внутримышечные инъекции прогестерона (торговое наименование отсутствует), подкожные инъекции прогестерона (Пролютекс^®), микронизированный вагинальный прогестерон в капсулах, суппозиториях или геле (Крайнон^®, Эндометрин^®, Циклогест^® и Утрожестан^®) и пероральный дидрогестерон (Дюфастон^®).

Оценка рисков систематической ошибки

Риск систематической ошибки оценивали с использованием инструмента RoB 2 (https://www.riskofbiastool/welcome/rob-2-0-tool/current-version-of-rob-2). Инструмент RoB 2 проводил оценку и определял общий уровень риска систематической ошибки для каждого исследования по 5 критериям: процесс рандомизации, отклонения от запланированных вмешательств, отсутствие данных по исходам, измерение исходов и выбор представленных результатов. Сомнительные исследования и те, у которых выявлялся потенциальный риск систематической ошибки, выносились на обсуждение между всеми авторами.

Интересующие исходы

Основным интересующим исходом исследования являлся показатель частоты клинической беременности в зависимости от пути введения гестагена для ПЛФ. Также был проанализирован показатель частоты живорождения в зависимости от способа введения гестагена для ПЛФ. Были проведены 2 вспомогательных анализа для оценки частоты клинической беременности и живорождений в зависимости от лекарственной формы препарата.

Статистический анализ

Использовался пакет программ R "netmeta". Анализы повторили и подтвердили с применением программного обеспечения SAS^® (Jones et al., 2011; Rücker, 2012). Для учета вариативности как между исследованиями, так и внутри каждого исследования применялась модель со случайными эффектами. Статистическую гетерогенность между исследованиями оценивали с использованием статистики Хиггинса I² (Sterne et al., 2011). Значения I² в 25, 50 и 75% интерпретировали как низкий, умеренный и высокий уровни гетерогенности соответственно. Предположение о согласованности оценивали путем сравнения прямых и косвенных оценок эффективности лечения (Dias et al., 2010), при этом значение p<0,05 считалось статистически значимым.

Ранжирование методов терапии проводили с использованием показателей SUCRA площади под кривой накопленного ранжирования (SUCRA) и p-значения, доступных в пакете R "netmeta". Значения SUCRA и p-значения варьируют от 0 (наихудший результат) до 100% (наилучший результат) и могут интерпретироваться как средняя степень уверенности в том, что данный метод лечения превосходит все остальные (Nikolakopoulou et al., 2021; Rücker, Schwarzer, 2015).

Для проверки систематической ошибки публикации в сетевом метаанализе использовали воронкообразную диаграмму с поправкой на сравнение и тесты Эггера (Rücker, Schwarzer, 2015). Все лекарственные формы препаратов были упорядочены от новых к старым (с точки зрения их доступности для применения), таким образом, все сравнения относились к "новая форма против старой формы".

Анализ чувствительности

Для каждого конечного показателя были проведены 2 анализа чувствительности с целью оценки убедительности результатов: только высококачественные исследования, признанные как имеющие низкий риск систематической ошибки согласно инструменту RoB 2 (риск систематической ошибки = 1); только исследования, опубликованные в 2000 г. и позднее, исходя из предположения, что качество исследований и протоколов ВРТ со временем улучшилось. Поскольку плацебо не использовали в качестве объекта сравнения в исследованиях высокого качества и в исследованиях, опубликованных с 2000 г. и позднее, для обоих анализов чувствительности в качестве объекта сравнения был выбран внутримышечный прогестерон.

Частота живорождения

Несмотря на то что показатель живорождений является наиболее клинически значимым исходом, лишь немногие исследования включали фактические показатели рождаемости. При оценке живорождений многоплодные беременности не учитывали, так как они обусловлены политикой каждого учреждения в отношении переноса эмбрионов и становились ковариатой, для которой корректировка была невозможна. Предполагалось, что политика переноса (т.е. количество эмбрионов, переносимых в каждом цикле) была одинаковой между группами внутри каждого исследования.

Выкидыши определялись в разных исследованиях по-разному и, следовательно, не включались в анализ, однако частоту выкидышей между клинической беременностью и живорождением можно оценить по имеющимся данным. В тех случаях, когда показатели частоты живорождений были представлены, их использовали в анализе "живорождение - фактическое". Одно небольшое исследование (Moini et al., 2011) было исключено из анализа "живорождение - фактическое" из-за высокого риска систематической ошибки, но включено во все остальные анализы.

Ожидаемый показатель частоты живорождений рассчитывали как отношение числа живорождений к числу беременностей в каждой из 14 публикаций (из общего числа 33 публикации, соответствующих критериям включения, см. табл. 1), в которых были представлены данные о живорождениях (Abate et al., 1999; Baker et al., 2014; Bergh and Lindenberg, 2012; Chakravarty et al., 2005; Dal Prato et al., 2008; Doody et al., 2009; Griesinger et al., 2018; Lockwood et al., 2014; Michnova et al., 2017; Moini et al., 2011; Propst et al., 2001; Tataru et al., 2022; Tournaye et al., 2017; Yanushpolsky et al., 2010). В этих 14 публикациях 82,7% (±16,1%) беременностей завершились живорождением, что позволило использовать приблизительный коэффициент 0,83 в анализе "живорождение - ожидаемое".

Дополнительный анализ эффективности лекарственных форм

Был проведен дополнительный анализ для оценки различий между лекарственными формами гестагенов с использованием той же методологии, что и при анализе способов введения.

Оценка достоверности в рандомизированных клинических исследованиях с использованием контрольного списка

Был проведен дополнительный сетевой метаанализ в качестве отдельного анализа, включающий только те исследования, которые соответствовали критериям оценки достоверности рандомизированных клинических исследований (TRACT) (Mol et al., 2023).

Результаты

В ходе поиска было выявлено 374 публикации. После исключения исследований с несоответствующими целями, отсутствием данных о частоте клинической беременности и/или формата описания клинических случаев, для оценки соответствия критериям было отобрано 104 публикации. В итоге 33 РКИ, опубликованных с 1987 по 2022 г., соответствовали критериям включения (Abate et al., 1999; Artini et al., 1995; Baker et al., 2014; Belaisch-Allart et al., 1987; Bergh and Lindenberg, 2012; Chakravarty et al., 2005; Chi et al., 2019; Dal Prato et al., 2008; Doody et al., 2009; Ganesh et al., 2011; Geber et al., 2007; Griesinger et al., 2018; Kao et al., 2022; Kleinstein, 2005; Kupferminc et al., 1990; Lockwood et al., 2014; Ludwig et al., 2002; Mele et al., 2020; Michnova et al., 2017; Moini et al., 2011; Patki and Pawar, 2007; Propst et al., 2001; Saharkhiz et al., 2016; Salehpour et al., 2013; Saunders et al., 2020; Simunic et al., 2007; Tataru et al., 2022; Tay and Lenton, 2005; Tomic et al., 2015; Tournaye et al., 2017; Wong et al., 1990; Yanushpolsky et al., 2010; Zargar et al., 2016; рис. 1 и табл. 1).

Однако, поскольку 9 исследований учитывали один и тот же путь введения (вагинальный) (Bergh and Lindenberg, 2012; Doody et al., 2009; Geber et al., 2007; Kleinstein, 2005; Ludwig et al., 2002; Michnova et al., 2017; Saunders et al., 2020; Simunic et al., 2007; Tay and Lenton, 2005), в первичный анализ частоты клинической беременности в зависимости от способа введения были включены только 24 исследования.

Оценка систематической ошибки

Оценка риска систематической ошибки была проведена для всех 33 РКИ, соответствующих критериям включения. В целом 25 (76%) исследований были оценены как имеющие высокий риск (т.е. имели по крайней мере один критерий с оценкой высокого риска; рис. 2). При оценке отдельных критериев 2 исследования были классифицированы как имеющие высокий риск систематической ошибки по критерию "процесс рандомизации"; 23 из 33 (70%) работ были оценены как имеющие высокий риск по критерию "отклонение от предписанных вмешательств" в связи с их открытым дизайном. В 9 (27%) исследованиях выявлен высокий риск возникновения систематической ошибки, обусловленной отсутствием данных об исходах, в 4 (12%) - по критерию "измерение исходов". Ни одно исследование не имело высокого риска систематической ошибки в домене "выборочное представление результатов".

Частота наступления беременности в зависимости от способа введения гестагена

В анализ частоты клинической беременности в зависимости от пути введения были включены 24 исследования, которые предоставили 28 попарных сравнений 4 способов введения с общим числом наблюдений 11 010 (рис. 3). Статистически значимое увеличение относительного риска (ОР) наступления клинической беременности зафиксировано только для перорального введения [ОР 1,52; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,02-2,26], тогда как при внутримышечном (ОР 1,48; 95% ДИ 0,99-2,24), вагинальном (ОР 1,43; 95% ДИ 0,96-2,15) и подкожном (ОР 1,34; 95% ДИ 0,86-2,07) путях введения значимых различий в сравнении с плацебо не выявлено (рис. 4).

Несмотря на то что статистической значимости достигли показатели только при пероральном применении, существенное перекрытие доверительных интервалов для всех путей введения указывает на неопределенность в отношении клинически значимого превосходства какого-либо конкретного метода. Данные о частоте клинической беременности, основанные на сравнениях с плацебо и между способами введения, представлены на рис. 5. Для ранжирования способов введения использованы показатели SUCRA и p-значения (табл. 2), отражающие степень уверенности в превосходстве одного метода над остальными (Rucker, Schwarzer, 2015; Nikolakopoulou et al., 2021).

Анализ чувствительности показателей частоты клинической беременности в зависимости от пути введения препарата

Результаты двух анализов чувствительности подтвердили первоначальные выводы: внутримышечный и пероральный способы ассоциируются с наиболее высокими показателями частоты клинической беременности (рис. 6, табл. 3).

Частота живорождения в зависимости от способа введения гестагена

В 11 исследованиях сообщалось о показателях живорождения (были представлены 13 попарных сравнений 4 путей введения, в общей сложности 5641 наблюдение). Пероральный и внутримышечный пути введения продемонстрировали статистически значимый OР 4,41 [1,02; 19,09] и 4,33 [1,02; 18,44] соответственно. Вагинальный (ОР 4,13 [0,96; 17,72]) и подкожный (ОР 3,91 [0,90; 17,00]) пути не достигли статистически значимых различий (рис. 7). При использовании поправочного коэффициента для включения всех исследований был выявлен потенциальный положительный эффект LPS по сравнению с плацебо, несмотря на то что 95% ДИ для всех способов введения пересекали ноль.

Тесты на гетерогенность и несогласованность

Согласно статистике I², не наблюдалось заметной гетерогенности в отношении показателя частоты наступления клинической беременности в зависимости от способа введения гестагена: 21,5% (95% ДИ 0,0-52,9%), и не выявлено несоответствия между прямым и косвенным сравнениями (табл. 4).

Систематическая ошибка публикации

Анализ данных 33 включенных исследований с использованием воронкообразного графика и линейного регрессионного теста на асимметрию воронки не выявил выраженной систематической ошибки (рис. 8).

Результаты вспомогательного анализа

Во вспомогательный анализ были включены все 33 исследования, в которых оценивали эффективность отдельных форм гестагенов (независимо от пути введения), что обеспечило проведение 39 попарных сравнений 8 различных форм препаратов с общим числом наблюдений 16 190 (рис. S1¹). При использовании плацебо в качестве общего контроля в сетевом анализе статистически значимое различие в частоте наступления клинической беременности показали только внутримышечный прогестерон (ОР 1,52; 95% ДИ 1,00-2,29), пероральный дидрогестерон (ОР 1,50; 95% ДИ 1,01-2,24) (рис. S2).

Это нашло отражение в ранжировании лекарственных форм (табл. S1, 2). Полученные результаты оставались согласованными даже после проведения анализа чувствительности с учетом года проведения исследования и его качества (дополнительный рис. 3 и дополнительная табл. S3).

Аналогичным образом только пероральный дидрогестерон и внутримышечный прогестерон показали статистически значимое различие в частоте живорождений, как при использовании представленных данных (дополнительный рис. 4), так и при применении поправочного коэффициента (дополнительный рис. 5).

Результаты анализа по критериям надежности рандомизированных клинических испытаний (tract)

Только 8 исследований (Kleinstein, 2005; Doody et al., 2009; Bergh и Lindenberg, 2012; Baker et al., 2014; Lockwood et al., 2014; Tournaye et al., 2017; Griesinger et al., 2018; Saunders et al., 2020) соответствовали критериям TRACT (Mol et al., 2023). Все остальные исследования были исключены из-за некоторых или существенных проблем по 7 областям оценки (дополнительная табл. 4).

В анализ вошли 8 исследований. Все они были проспективно зарегистрированы, за исключением двух, опубликованных до 2010 г., когда регистрация еще не требовалась. Эти исследования предоставили 8 попарных сравнений для 6 лекарственных форм, реализованных в рамках 7 различных дизайнов исследований, с общим числом наблюдений 7328.

Поскольку набор данных не позволял провести полноценное сравнение разных способов введения, был выполнен сетевой метаанализ, направленный на выявление различий между лекарственными формами. Ни одно из исследований, посвященных внутримышечному введению прогестерона, не соответствовало критериям TRACT. В связи с этим в качестве референтного препарата в сети был выбран пероральный дидрогестерон.

При сравнении с пероральным дидрогестероном лишь одна из вагинальных форм продемонстрировала сопоставимый эффект в отношении частоты наступления клинической беременности. Остальные лекарственные формы были связаны со статистически значимо более низкой частотой наступления клинической беременности (см. дополнительный рис. 6).

6 из 8 исследований содержали данные о частоте живорождений. Это позволило провести 6 попарных сравнений для 5 лекарственных форм в рамках 6 дизайнов исследований при общем числе наблюдений 6169. Статистически значимых различий между различными гестагенами не выявлено: 95% ДИ для относительного риска (в сравнении с препаратом Дюфастон) включали единицу (т.е. пересекали значение 1).

Обсуждение

В настоящем сетевом метаанализе сообщалось о сравнительной эффективности гестагенов, применяемых для ПЛФ в зависимости от их способа введения. При использовании плацебо в качестве общего контроля в сетевом анализе статистическую значимость продемонстрировал лишь пероральный способ введения. Однако клинически значимого превосходства какого‑либо способа введения в отношении частоты наступления клинической беременности не установлено. При оценке фактической частоты живорождений выявлены статистически значимые преимущества перорального и внутримышечного способов введения по сравнению с плацебо. Превосходство этих методов в оценках сетевого анализа является результатом синтеза всех доступных прямых и косвенных данных без преобладания исследований с контролем плацебо или отсутствием лечения в контрольной группе. Ранжирование перорального дидрогестерона и внутримышечного прогестерона как более эффективных по сравнению с вагинальной и подкожной формами остается неизменным при проведении анализа чувствительности ограниченных данных, включающего только высококачественные исследования и данные, опубликованные после 2000 г. (т.е. без исследований с контролем плацебо или отсутствием лечения в контрольной группе), что повышает надежность на основе комплексной сетевой модели, объединяющей как ретроспективные, так и более современные данные.

Несмотря на то что исследования с плацебо‑контролем и без контрольной группы не соответствуют современной клинической практике, они выполняют ключевую функцию математической опоры, необходимой для проведения непрямых сравнений между различными активными вмешательствами. Оценки, полученные в плацебо‑контролируемых исследованиях, должны включаться в систематические обзоры для обеспечения полноты и согласованности данных, что продемонстрировано на примере метаанализа Cochrane 2015 г. (van der Linden et al., 2015). Без учета таких исследований в сетевом метаанализе можно было бы оценить лишь относительные эффекты различных режимов лечения, без возможности сопоставления с нулевой точкой отсчета. Интерпретация результатов требует учета контекста доступности надежных данных (Stocking et al., 2019) и ограничений данного сетевого метаанализа.

Одно из ключевых ограничений - относительно малое число двойных слепых клинических испытаний для всех форм гестагенов. Это привело к преобладанию исследований с открытым дизайном, что отчетливо проявляется в ограниченном числе работ, соответствующих критериям TRACT.

Утверждение о значительном повышении частоты клинической беременности и живорождений благодаря усовершенствованиям протоколов ЭКО оказывает ограниченное влияние на итоговые результаты. Причина в том, что все сравнения проводились в рамках отдельных исследований и при идентичных условиях. Данный вывод подтверждается результатами анализа чувствительности для исследований, опубликованных в 2000 г. и позднее. В анализе не учтены следующие факторы: гетерогенность в применении триггеров овуляции, в частности различия в дозах ХГЧ; взаимосвязь между дозой ХГЧ и уровнем сывороточного прогестерона в лютеиновой фазе (Svenstrup et al., 2022). При этом между применяемыми режимами лечения обнаружены лишь небольшие различия, а внутри групп сохраняется высокая степень однородности (см. табл. 1). Аналогично парному анализу Cochrane 2015 г. (van der Linden et al., 2015), данный сетевой метаанализ не позволяет сделать выводы по ряду важных аспектов применения гестагенов: безопасности для матери и плода; переносимости терапии; предпочтениям пациентов. Эти параметры всесторонне изучены лишь в ограниченном числе лицензирующих исследований (Doody et al., 2009; Doblinger et al., 2016; Griesinger et al., 2020; Saunders et al., 2020). Согласно результатам метаанализов, применение вагинального прогестерона (Devall et al., 2021) или дидрогестерона (Katalinic et al., 2022; 2024) не приводит к различиям в показателях безопасности для матери и плода по сравнению с плацебо.

Несмотря на то что критерии TRACT имеют высокое значение для повышения убедительности научных данных в области женского здоровья, в данном случае они значительно сократили объем доступных данных для проведения сетевого метаанализа в рамках данного исследования. Следует учитывать возможность значительной статистической ошибки в исследованиях, включенных в основной анализ. Однако этот более расширенный анализ основан на последней публикации Cochrane (van der Linden et al., 2015), который был использован в качестве стандартного источника.

Стимуляция овуляции и циклы ЭКО с переносом свежих эмбрионов часто приводят к образованию множественных желтых тел и выраженным колебаниям уровня эндогенного прогестерона (Vuong et al., 2020), что затрудняет оценку эффективности применения гестагенов для ПЛФ. Предыдущий метаанализ циклов с переносом свежих эмбрионов показал, что ПЛФ была связана с более высокими показателями живорождения и продолжающейся беременности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения в контрольной группе (van der Linden et al., 2015). Однако в настоящем исследовании не выявлено статистически значимых различий между внутримышечным и пероральным способами введения, между внутримышечным и вагинальным/ректальным способами введения.

В последних рекомендациях ESHRE было отмечено отсутствие существенных различий в эффективности между различными способами введения прогестерона и продолжительностью их применения в течение ПЛФ (The ESHRE Guideline Group On Ovarian Stimulation et al., 2020). Последние клинические данные (Jalaliani et al., 2022; Mohammed et al., 2019) подтвердили высокий рейтинг внутримышечного прогестерона в настоящем сетевом метаанализе, что согласуется с результатами другого сетевого метаанализа, разработанного для сравнения эффективности протоколов ПЛФ; в последнем сетевом метаанализе сообщалось о сопоставимых показателях частоты клинической беременности при применении только перорального дидрогестерона и только вагинального прогестерона, а также о более высоких показателях живорождения при приеме только перорального дидрогестерона по сравнению с использованием только вагинального прогестерона (Kastora et al., 2024).

Последствия для клинической практики и будущих исследований

Что это означает для клинической практики? В репродуктивной медицине отсутствует признанная минимальная клинически значимая разница (наименьший эффект, при котором лечение остается целесообразным) (Stocking et al., 2019). Абсолютное улучшение в ≤5% можно расценивать как незначительное на основании того, что на каждые 20 циклов лечения приходится только одно дополнительное живорождение, но если рассматривать это в глобальном масштабе, то улучшение на 1% может привести к многотысячному приросту дополнительных живорождений ежегодно. Кроме того, было установлено, что уровень успешности клиник был одним из двух наиболее важных критериев, используемых пациентами при выборе клиники ЭКО (Marcus et al., 2005), даже несмотря на то, что зарегистрированные различия между центрами зачастую составляют <5% (Stocking et al., 2019).

Частота живорождения обычно считается предпочтительным исходом для клинических испытаний ВРТ (Barnhart, 2014), однако около одной трети обзоров Cochrane, в которых частота живорождения является первичным исходом, не содержат данных о живорождении (или продолжающейся беременности) (Stocking et al., 2019). В рамках настоящего анализа только 12 исследований содержали данные о беременности, подтвержденной ультразвуковым исследованием (УЗИ), и 14 - о частоте живорождения, что подчеркивает важность последовательного предоставления данных о жизнеспособной беременности и частоте живорождения для обеспечения надежного сравнения отдельных препаратов гестагенов, способов введения или того и другого.

Заключение

Объединение данных всех РКИ в один сетевой метаанализ позволило предположить, что рекомендуемые в настоящее время гестагены для ПЛФ, применяемые внутримышечно и перорально, вероятно, значительно улучшают показатели живорождения по сравнению с плацебо в циклах ЭКО с переносом свежего эмбриона. Тем не менее в 2014 г. в 77% циклов с ПЛФ гестагены с вагинальным путем введения применялись в качестве монотерапии дополнительных циклов (Jalaliani et al., 2022); данный путь введения остается преобладающим, в то время как использование перорального дидрогестерона по-прежнему ограничено - составляет ~3% (Jalaliani et al., 2022; Mohammed et al., 2019). Применение гестагенов внутримышечно снизилось примерно до 5%, несмотря на обширную доказательную базу в поддержку их клинической эффективности (Jalaliani et al., 2022).

На основании полученных результатов данный сетевой метаанализ подтверждает вывод другого комплексного систематического обзора и метаанализа, исходя из предположения, что тенденция преимущественного применения вагинальных форм прогестерона может не обеспечивать оптимальных клинических результатов (Mohammed et al., 2019). В настоящее время отсутствует достаточное количество доказательств, позволяющих утверждать, что внутримышечное и вагинальное введение прогестерона в лютеиновой фазе эквивалентны с точки зрения исходов беременности при проведении ЭКО (Mesen and Young, 2015). Полученные результаты, основанные на многоуровневом анализе чувствительности и синтезе убедительных доказательств в соответствии с современными методологическими стандартами, могут способствовать принятию клинических решений, направленных на выбор оптимальной терапии в индивидуальных случаях с учетом таких дополнительных факторов, как переносимость лечения, предпочтения пациента, культурные особенности, финансовые затраты и доступность лекарственных препаратов.

Вклад авторов. Концептуализация, методология, визуализация, написание - исходный проект, написание - обзор и редактирование - Гризингер Г.; концептуализация, управление проектами данных, формальный анализ, исследование, методология, ресурсы, программное обеспечение, визуализация, написание - исходный проект, написание - обзор и редактирование - Ван Ц.; концептуализация, написание - обзор и редактирование - Лабарта Е., Ли Р., Манипалвиратн С.; концептуализация, написание - рецензирование и редактирование - Мурдия К.; концептуализация, написание - обзор и редактирование - Пабукку Э.; концептуализация, управление проектами данных, формальный анализ, исследование, методология, ресурсы, программное обеспечение, визуализация, написание - оригинальный проект, написание - обзор и редактирование - Калер Э.

Основное утверждение

Это исследование не получало никаких конкретных грантов от финансирующих агентств в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах. Редакционная поддержка была предоставлена компанией Highfield, Оксфорд, Великобритания, спонсирована компанией Abbott Products Operations AG, Альшвиль, Швейцария.

References

•  Abate A., Perino M., Abate F.G., Brigandì A., Costabile L., Manti F. Intramuscular versus vaginal administration of progesterone for luteal phase support after in vitro fertilization and embryo transfer. A comparative randomized study. Clin Exp Obstet Gynecol. 1999; 26 (3–4): 203–6.
•  Artini P.G., Volpe A., Angioni S., Galassi M.C., Battaglia C., Genazzani A.R. A comparative, randomized study of three different progesterone support of the luteal phase following IVF/ET program. J Endocrinol Invest. 1995; 18 (1): 51–6. DOI: https://doi.org/10.1007/bf03349699
•  Baker V.L., Jones C.A., Doody K., Foulk R., Yee B., Adamson G.D., et al. A randomized, controlled trial comparing the efficacy and safety of aqueous subcutaneous progesterone with vaginal progesterone for luteal phase support of in vitro fertilization. Hum Reprod. 2014; 29 (10): 2212–20. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deu194
•  Barnhart K.T. Live birth is the correct outcome for clinical trials evaluating therapy for the infertile couple. Fertil Steril. 2014; 101 (5): 1205–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.03.026
•  Beckers N.G., Macklon N.S., Eijkemans M.J., Ludwig M., Felberbaum R.E., Diedrich K., et al. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88 (9): 4186–92. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2002-021953
•  Belaisch-Allart J., Testart J., Fries N., Forman R.G., Frydman R. The effect of dydrogesterone supplementation in an IVF programme. Hum Reprod. 1987; 2 (3): 183–5. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a136511
•  Bergh C., Lindenberg S. A prospective randomized multicentre study comparing vaginal progesterone gel and vaginal micronized progesterone tablets for luteal support after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod. 2012; 27 (12): 3467–73. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/des341
•  Chaimani A., Caldwell D., Li T., Higgins J., Salanti G. Chapter 11: Undertaking network meta-analyses. In: Higgins J., Thomas J., Chandler J., Cumpston M., Li T., Page M., et al. (eds.). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 6.3. Cochrane, 2022. URL: https://training.cochrane.org/handbook
•  Chakravarty B.N., Shirazee H.H., Dam P., Goswami S.K., Chatterjee R., Ghosh S. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: results of a randomised study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97 (5): 416–20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2005.08.012
•  Chi H., Li R., Qiao J., Chen X., Wang X., Hao G., et al. Vaginal progesterone gel is non-inferior to intramuscular progesterone in efficacy with acceptable tolerability for luteal phase support: a prospective, randomized, multicenter study in China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019; 237: 100–5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2019.04.012
•  Dal Prato L., Bianchi L., Cattoli M., Tarozzi N., Flamigni C., Borini A. Vaginal gel versus intramuscular progesterone for luteal phase supplementation: a prospective randomized trial. Reprod Biomed Online. 2008; 16 (3): 361–7. DOI: https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60597-4
•  Devall A.J., Papadopoulou A., Podesek M., Haas D.M., Price M.J., Coomarasamy A., et al. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 4 (4): CD013792. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013792.pub2
•  Dias S., Welton N.J., Caldwell D.M., Ades A.E. Checking consistency in mixed treatment comparison meta-analysis. Stat Med. 2010; 29 (7–8): 932–44. DOI: https://doi.org/10.1002/sim.3767
•  Doblinger J., Cometti B., Trevisan S., Griesinger G. Subcutaneous progesterone is effective and safe for luteal phase support in IVF: an individual patient data meta-analysis of the phase III trials. PLoS One. 2016; 11 (3): e0151388. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0151388
•  Doody K.J., Schnell V.L., Foulk R.A., Miller C.E., Kolb B.A., Blake E.J., et al. Endometrin for luteal phase support in a randomized, controlled, open-label, prospective in-vitro fertilization trial using a combination of Menopur and Bravelle for controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril. 2009; 91 (4): 1012–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.01.069
•  Ganesh A., Chakravorty N., Mukherjee R., Goswami S., Chaudhury K., Chakravarty B. Comparison of oral dydrogestrone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study. Fertil Steril. 2011; 95 (6): 1961–5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.01.148
•  Geber S., Moreira A.C., de Paula S.O., Sampaio M. Comparison between two forms of vaginally administered progesterone for luteal phase support in assisted reproduction cycles. Reprod Biomed Online. 2007; 14 (2): 155–8. DOI: https://doi.org/10.1016/s1472-6483(10)60782-1
•  Greenbaum S., Athavale A., Hershko Klement A., Bentov Y., Luteal phase support in fresh and frozen embryo transfers. Front Reprod Health. 2022; 4: 919948. DOI: https://doi.org/10.3389/frph.2022.919948
•  Griesinger G., Blockeel C., Kahler E., Pexman-Fieth C., Olofsson J.I., Driessen S., et al. Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: a systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS One. 2020; 15 (11): e0241044. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044
•  Griesinger G., Blockeel C., Sukhikh G.T., Patki A., Dhorepatil B., Yang D.Z., et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018; 33 (12): 2212–21. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dey306
•  Hackenbroich S., Kranke P., Meybohm P., Weibel S. Include or not to include conference abstracts in systematic reviews? Lessons learned from a large Cochrane network meta-analysis including 585 trials. Syst Rev. 2022; 11 (1): 178. DOI: https://doi.org/10.1186/s13643-022-02048-6
•  Hill M.J., Whitcomb B.W., Lewis T.D., Wu M., Terry N., DeCherney A.H., et al. Progesterone luteal support after ovulation induction and intrauterine insemination: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2013; 100 (5): 1373–80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.06.034
•  Hutton B., Salanti G., Caldwell D.M., Chaimani A., Schmid C.H., Cameron C., et al. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Ann Intern Med. 2015; 162 (11): 777–84.
•  Jalaliani S., Davar R., Akbarzadeh F., Emami F., Eftekhar M. Addition of intramuscular to vaginal progesterone for luteal phase support in fresh embryo transfer cycles: a cross-sectional study. Int J Reprod Biomed. 2022; 20 (9): 745–52. DOI: https://doi.org/10.18502/ijrm.v20i9.12064
•  Jones B., Roger J., Lane P.W., Lawton A., Fletcher C., Cappelleri J.C., et al. Statistical approaches for conducting network meta-analysis in drug development. Pharm Stat. 2011; 10 (6): 523–31. DOI: https://doi.org/10.1002/pst.533
•  Kao T.C., Tu Y.A., Yang P.K., Huang C.C., Yang J.H., Chen S.U., et al. Clinical use of aqueous subcutaneous progesterone compared with vaginal progesterone as luteal support in in vitro fertilization: a randomized controlled study in Taiwan. Taiwan J Obstet Gynecol. 2022; 61 (5): 863–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tjog.2021.10.010
•  Kastora S.L., Gkova G., Stavridis K., Balachandren N., Kastoras A., Karakatsanis A., et al. Comparison of luteal support protocols in fresh IVF/ICSI cycles: a network meta-analysis. Sci Rep. 2024; 14 (1): 14492. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-024-64804-z
•  Katalinic A., Noftz M.R., Garcia-Velasco J.A., Shulman L.P., van den Anker J.N., Strauss J.F. III. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Open. 2024; 2024 (1): hoae004. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoae004
•  Katalinic A., Shulman L.P., Strauss J.F., Garcia-Velasco J.A., van den Anker J.N. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2022; 45 (2): 365–73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2022.03.032
•  Kleinstein J. Efficacy and tolerability of vaginal progesterone capsules (Utrogest 200) compared with progesterone gel (Crinone 8%) for luteal phase support during assisted reproduction. Fertil Steril. 2005; 83 (6): 1641–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2004.11.073
•  Kupferminc M.J., Lessing J.B., Amit A., Yovel I., David M.P., Peyser M.R. A prospective randomized trial of human chorionic gonadotrophin or dydrogesterone support following in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod. 1990; 5 (3): 271–3. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a137087
•  Lockwood G., Griesinger G., Cometti B. Subcutaneous progesterone versus vaginal progesterone gel for luteal phase support in in vitro fertilization: a noninferiority randomized controlled study. Fertil Steril. 2014; 101 (1): 112-9.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.09.010
•  Ludwig M., Schwartz P., Babahan B., Katalinic A., Weiss J.M., Felberbaum R., et al. Luteal phase support using either Crinone 8% or Utrogest: results of a prospective, randomized study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002; 103 (1): 48–52. DOI: https://doi.org/10.1016/s0301-2115(02)00010-6
•  Marcus H.J., Marcus D.M., Marcus S.F. How do infertile couples choose their IVF centers? An Internet-based survey. Fertil Steril. 2005; 83 (3): 779–81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2004.11.003
•  Mele D., Caprio F., D’Eufemia M.D., Schiattarella A., Labriola D., Schettino M.T., et al. In vitro fertilization and psychological stress: new insight about different routes of progesterone administration. Ital J Gynaecol Obstet. 2020; 32 (2): 119–25. DOI: https://doi.org/10.36129/jog.32.02.04
•  Mesen T.B., Young S.L. Progesterone and the luteal phase: a requisite to reproduction. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015; 42 (1): 135–51. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ogc.2014.10.003
•  Michnova L., Dostal J., Kudela M., Hamal P., Langova K. Vaginal use of micronized progesterone for luteal support. A randomized study comparing Utrogestan® and Crinone® 8%. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2017; 161 (1): 86–91. DOI: https://doi.org/10.5507/bp.2017.007
•  Mohammed A., Woad K.J., Mann G.E., Craigon J., Raine-Fenning N., Robinson R.S. Evaluation of progestogen supplementation for luteal phase support in fresh in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2019; 112 (3): 491–502.e3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.04.021
•  Moini A., Zadeh Modarress S., Amirchaghmaghi E., Mirghavam N., Khafri S., Reza Akhoond M., et al. The effect of adding oral oestradiol to progesterone as luteal phase support in ART cycles – a randomized controlled study. Arch Med Sci. 2011; 7 (1): 112–6. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2011.20613
•  Mol B.W., Lai S., Rahim A., Bordewijk E.M., Wang R., van Eekelen R., et al. Checklist to assess Trustworthiness in RAndomised Controlled Trials (TRACT checklist): concept proposal and pilot. Res Integr Peer Rev. 2023; 8 (1): 6. DOI: https://doi.org/10.1186/s41073-023-00130-8
•  Nikolakopoulou A., Mavridis D., Chiocchia V., Papakonstantinou T., Furukawa T.A., Salanti G. Network meta-analysis results against a fictional treatment of average performance: treatment effects and ranking metric. Res Synth Methods. 2021; 12 (2): 161–75. DOI: https://doi.org/10.1002/jrsm.1463
•  Pabuçcu E., Pabuçcu R., Gürgan T., Tavmergen E. Luteal phase support in fresh and frozen embryo transfer cycles. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020; 49 (10): 101838. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2020.101838
•  Patki A., Pawar V.C. Modulating fertility outcome in assisted reproductive technologies by the use of dydrogesterone. Gynecol Endocrinol. 2007; 23 (suppl 1): 68–72. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590701584857
•  Propst A.M., Hill J.A., Ginsburg E.S., Hurwitz S., Politch J., Yanushpolsky E.H. A randomized study comparing Crinone 8% and intramuscular progesterone supplementation in in vitro fertilization-embryo transfer cycles. Fertil Steril. 2001; 76 (6): 1144–9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(01)02872-2
•  Rouse B., Chaimani A., Li T. Network meta-analysis: an introduction for clinicians. Intern Emerg Med. 2017; 12 (1): 103–11. DOI: https://doi.org/10.1007/s11739-016-1583-7
•  Rücker G. Network meta-analysis, electrical networks and graph theory. Res Synth Methods. 2012; 3 (4): 312–24. DOI: https://doi.org/10.1002/jrsm.1058
•  Rücker G., Schwarzer G. Ranking treatments in frequentist network meta-analysis works without resampling methods. BMC Med Res Methodol. 2015; 15: 58. DOI: https://doi.org/10.1186/s12874-015-0060-8
•  Saharkhiz N., Zamaniyan M., Salehpour S., Zadehmodarres S., Hoseini S., Cheraghi L., et al. A comparative study of dydrogesterone and micronized progesterone for luteal phase support during in vitro fertilization (IVF) cycles. Gynecol Endocrinol. 2016; 32 (3): 213–7. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2015.1110136
•  Salehpour S., Tamimi M., Saharkhiz N. Comparison of oral dydrogesterone with suppository vaginal progesterone for luteal-phase support in in vitro fertilization (IVF): a randomized clinical trial. Iran J Reprod Med. 2013; 11 (11): 913–8.
•  Saunders H., Khan C., D’Hooghe T., Magnúsdóttir T.B., Klingmann I., Hrafnsdóttir S. Efficacy, safety and tolerability of progesterone vaginal pessaries versus progesterone vaginal gel for luteal phase support after in vitro fertilisation: a randomised controlled trial. Hum Reprod. 2020; 35 (2): 355–63. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez261
•  Scherer R.W., Saldanha I.J. How should systematic reviewers handle conference abstracts? A view from the trenches. Syst Rev. 2019; 8 (1): 264. DOI: https://doi.org/10.1186/s13643-019-1188-0
•  Simunic V., Tomic V., Tomic J., Nizic D. Comparative study of the efficacy and tolerability of two vaginal progesterone formulations, Crinone 8% gel and Utrogestan capsules, used for luteal support. Fertil Steril. 2007; 87 (1): 83–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.05.067
•  Sterne J.A., Sutton A.J., Ioannidis J.P., Terrin N., Jones D.R., Lau J., et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011; 343: d4002. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.d4002
•  Stocking K., Wilkinson J., Lensen S., Brison D.R., Roberts S.A., Vail A. Are interventions in reproductive medicine assessed for plausible and clinically relevant effects? A systematic review of power and precision in trials and meta-analyses. Hum Reprod. 2019; 34 (4): 659–65. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez017
•  Svenstrup L., Möller S., Fedder J., Pedersen D.E., Erb K., Andersen C.Y., et al. Does the HCG trigger dose used for IVF impact luteal progesterone concentrations? a randomized controlled trial. Reprod Biomed Online. 2022; 45 (4): 793–804. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2022.04.019
•  Tataru C., Dessapt A.L., Pietin-Vialle C., Pasquier M., Bry-Gauillard H., Massin N. Dydrogestérone vs progestérone vaginale micronisée dans le soutien de la phase lutéale après transfert frais d’embryons [Dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone as luteal phase support after fresh embryo transfer in IVF]. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2022; 50 (6): 455–61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gofs.2021.12.014
•  Tay P.Y., Lenton E.A. The impact of luteal supplement on pregnancy outcome following stimulated IVF cycles. Med J Malaysia. 2005; 60 (2): 151–7.
•  The ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation; Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P., Kolibianakis E., et al. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI(†). Hum Reprod Open. 2020; 2020 (2): hoaa009. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa009
•  Tomic V., Tomic J., Klaic D.Z., Kasum M., Kuna K. Oral dydrogesterone versus vaginal progesterone gel in the luteal phase support: randomized controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 186: 49–53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.11.002
•  Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017; 32 (5): 1019–27. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex023
•  van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015 (7): CD009154. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD009154.pub3
•  Vuong L.N., Ho T.M., Pham T.D., Ho V.N.A., Andersen C.Y., Humaidan P. The early luteal hormonal profile in IVF patients triggered with hCG. Hum Reprod. 2020; 35 (1): 157–1166. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez235
•  Wong Y.F., Loong E.P., Mao K.R., Tam P.P., Panesar N.S., Neale E., et al. Salivary oestradiol and progesterone after in vitro fertilization and embryo transfer using different luteal support regimens. Reprod Fertil Dev. 1990; 2 (4): 351–8. DOI: https://doi.org/10.1071/rd9900351
•  Yanushpolsky E., Hurwitz S., Greenberg L., Racowsky C., Hornstein M. Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization-embryo transfer cycles: a prospective randomized study. Fertil Steril. 2010; 94 (7): 2596–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.02.033
•  Zargar M., Saadati N., Ejtahed M. Comparison the effectiveness of oral dydrogesterone, vaginal progesterone suppository and progesterone ampule for luteal phase support on pregnancy rate during ART cycles. Int J Pharm Res Allied Sci. 2016; 5 (3): 229–36. URL: https://ijpras.com/article/comparison-the-effectiveness-of-oral-dydrogesterone-vaginal-progesterone-suppository-and-progesterone-ampule-for-luteal-phase-support-on-pregnancy-rate-during-art-cycles

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)