A modern view on the pathogenesis of late reproductive loss

• Jemile M. Husainova
• Agamurad A. Orazmuradov
• Ekaterina V. Mukovnikova
• Igor N. Kostin
• Kudaibergen Egimbaev
• Zakaria А. Аdan
• Elena M. Kuzmina

Abstract

Late spontaneous miscarriages remain a significant problem in obstetric practice and reproductive medicine, significantly impacting the physical and psychological health of women. Despite advances in prenatal diagnosis and pregnancy management, the causes of late miscarriages often remain multifactorial, including extragenital diseases, metabolic and endocrine disorders, immune dysfunction, and genetic factors. Therefore, there is an urgent need to determine the mechanisms of miscarriage to clearly understand its causes.

The aim of the study was to summarize current understanding of the mechanisms of late reproductive loss.

Keywords: late miscarriage; metabolism; pathogenesis; placenta

Актуальность

Наиболее распространенными осложнениями беременности являются самопроизвольный выкидыш (СВ) и неразвивающаяся беременность [1, 2]. Ряд исследований показал множество различных причин позднего выкидыша, включая анатомические, генетические, эндокринные и иммунологические нарушения, а также инфекции и факторы окружающей среды. Тем не менее потенциальные факторы риска остаются неясными примерно в половине ситуаций [3-5]. Таким образом, существует острая необходимость в определении механизмов выкидыша, чтобы четко понимать его причины.

В последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты поздних выкидышей, что связано с ростом распространенности экстрагенитальных заболеваний, эндокринно-метаболических нарушений, ожирения и соматических заболеваний у женщин репродуктивного возраста [4, 5]. Эти состояния оказывают прямое и опосредованное влияние на трофобластическую инвазию, плацентарную перфузию и иммунный гомеостаз, что приводит к развитию плацентарной недостаточности и прерыванию беременности.

Согласно современным представлениям, патогенез поздних репродуктивных потерь (ПРП) является мультифакторным. Ключевую роль играют эндотелиальная дисфункция, нарушения гемостаза, оксидативный стресс и дисбаланс цитокинов [повышение уровня фактора некроза опухоли (ФНО) α, интерлейкина (ИЛ)-6 и снижение ИЛ-10),которые приводят к неадекватной плацентации и ишемическим повреждениям хориона [3, 6]. Кроме того, при наличии хронических заболеваний (артериальная гипертензия, диабет, ожирение, заболевания щитовидной железы) повышается риск системных воспалительных реакций и нарушений микроциркуляции, усугубляющих плацентарную гипоперфузию [7].

Особого внимания заслуживают иммунологические аспекты. Нарушение толерантности материнского иммунитета к антигенам плода, активация NK-клеток и формирование аутоантител к трофобластическим антигенам рассматриваются как ведущие звенья патогенеза привычных и поздних выкидышей [8]. Анализ иммунного профиля женщин с повторными потерями беременности свидетельствует о стойком дисбалансе Th1/Th2-цитокинов и снижении регуляторной активности T-клеток, что препятствует нормальной имплантации и развитию плаценты.

Таким образом, проблема ПРП остается одной из наиболее актуальных в современном акушерстве и гинекологии. Комплексное изучение экстрагенитальных, эндокринных, иммунных и гемодинамических факторов позволяет не только углубить понимание патогенеза, но и разработать новые диагностические и превентивные подходы к сохранению беременности.

Материал и методы

Для подготовки обзорной статьи выполнен систематический анализ научных публикаций, посвященных проблеме ПРП и влиянию экстрагенитальных заболеваний на течение беременности. Проанализированы статьи, представленные в базах данных PubMed, ScienceDirect, eLibrary в электронной форме.

В обзор включены статьи, опубликованные с 2018 по 2024 г., с приоритетом исследований, содержащих клинические, морфологические, иммунологические и эндокринно-метаболические данные, касающиеся патогенеза поздних СВ.

Критерии включения:

· публикации в рецензируемых журналах;

· исследования, касающиеся женщин репродуктивного возраста;

· наличие описания патогенетических механизмов, связанных с плацентацией, иммунными нарушениями и метаболическим дисбалансом.

Не рассматривались источники, содержащие только эпидемиологические данные, без анализа механизмов патогенеза, а также статьи с низким уровнем доказательности (описания отдельных клинических случаев без статистической обработки).

Обсуждение

Патогенез ПРП остается одной из наиболее сложных и обсуждаемых проблем современной перинатологии. По данным различных авторов, частота самопроизвольных потерь беременности на сроках после 12 нед составляет от 1 до 5% от всех гестаций [8]. Несмотря на достижения в области репродуктивной медицины, этиологические факторы ПРП часто остаются неустановленными, что указывает на потребность в комплексном изучении патогенетических механизмов.

В этом обзоре мы обобщаем основные метаболические пути, связанные с беременностью, и то, как их нарушения приводят к ПРП, включая метаболизм глюкозы, липидов и аминокислот, а также окислительно-восстановительный баланс. Это не только углубит наше понимание механизмов поздних СВ, но и обеспечит теоретическую основу для клинических исследований новых методов лечения и профилактики.

1. Нарушение плацентации и трофобластической инвазии

Одним из ключевых звеньев патогенеза ПРП является дефект плацентации, обусловленный нарушением инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий.

Согласно данным H. Haddad и соавт. (2022), неполная трансформация спиральных артерий приводит к снижению перфузии в зоне плацентарного ложа и хронической гипоксии. Это сопровождается нарушением экспрессии сосудистых факторов: фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и плацентарного фактора роста (PlGF), а также повышением уровня антиангиогенных молекул (sFlt-1, эндоглина), что влечет за собой формирование плацентарной недостаточности [8].

Морфологические исследования показывают, что при поздних выкидышах в плацентарной ткани обнаруживаются участки фибриноидного некроза, тромбоз межворсинчатых пространств, склероз и кальциноз ворсинчатого хориона. Эти изменения прямо связаны с нарушением маточно-плацентарного кровотока и ишемическим повреждением трофобласта.

2. Эндокринно-метаболические механизмы

Эндокринно-метаболические нарушения являются одним из ключевых факторов развития ПРП. Среди них выделяют инсулинорезистентность, ожирение, гипергликемию и дислипидемию, которые изменяют метаболическую активность плаценты и нарушают транспорт питательных веществ к плоду [4, 9, 10].

Исследование P.J. Stanirowski и соавт. (2021) показало, что при осложненной беременности (гестационный диабет, диабет 1-го типа) изменяется экспрессия транспортеров глюкозы GLUT-1, GLUT-3, GLUT-8 и GLUT-12 в плаценте (см. таблицу) [7].

Снижение экспрессии GLUT-1 и GLUT-3 в синцитиотрофобласте ограничивает транспорт глюкозы и снижает энергетический потенциал плаценты. Эти данные подчеркивают, что энергетический обмен является основой нормального функционирования плаценты и вынашивания беременности [7-9, 11].

В своей работе A.E. Edugbe и соавт. (2020) также подтвердили, что у женщин с поздними выкидышами чаще выявляется нарушение углеводного обмена. В свою очередь, R. Nevola и соавт. показали, что экспрессия гена и белка SGLT1 значительно снижается в эндометрии у пациенток с репродуктивными потерями. Дефицит SGLT1, ответственного за активный транспорт глюкозы, приводит к энергетическому дефициту клеток эндометрия и ухудшению его рецептивности [10, 12].

Фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), играет ключевую роль в регуляции гликолиза в условиях недостатка кислорода. Он активирует экспрессию генов, связанных с глюконеогенезом и синтезом лактата, который, по данным A.K. Duttaroy и соавт., является важным метаболитом в энергетическом обмене плаценты во II триместре беременности [13].

Работы J. Pham и соавт. показали, что дефицит рецепторов PPAR ингибирует поглощение жирных кислот и снижает экспрессию белков-транспортеров, что нарушает липидный обмен и энергообеспечение трофобласта. Кроме того, Y. Liu и соавт. установили, что у женщин с инсулинорезистентностью повышенные уровни триглицеридов коррелируют с метаболическим воспалением и изменением популяции лимфоцитов (увеличение CD3⁺CD4⁺ и CD3⁺CD8⁺), что создает неблагоприятный иммунометаболический фон беременности [14, 15].

L. Liang и соавт. (2021) посредством метаболомного анализа крови беременных с угрозой выкидыша выявили изменения концентраций аминокислот, липидов и энергетических метаболитов [9]. В экспериментальной модели на крысах M. Li и соавт. показали, что при поздних потерях беременности происходит модификация экспрессии генов метаболического пути арахидоновой кислоты (COX- 1, COX-2, PTGFR, TBXA2R), что свидетельствует о нарушении синтеза простагландинов и сосудистого тонуса плаценты [16].

Система аминокислотного транспорта также играет важную роль в поддержании плацентарного обмена. Экспрессия переносчиков SNAT (система A) увеличивается с гестационным возрастом, тогда как система LAT (L-система) обеспечивает транспорт незаменимых аминокислот [17-19]. Нарушения в этих механизмах ведут к задержке роста плода и гипоксии.

Дефицит витамина D может повышать уровень гомоцистеина, усиливая цитотоксичность NK-клеток и способствуя воспалительным реакциям в плаценте [20]. Повышенный уровень гомоцистеина, по данным K. Ota и соавт., активирует эндотелиальную дисфункцию и лейкоцитарно-эндо­телиальное взаимодействие, что вызывает микровоспаления и тромбо­образование в плаценте.

Метаболомные исследования выявили у женщин с поздними выкидышами снижение уровней пирувата, глутамата и сукцината, а также повышение глутамина [21], что указывает на глубокие нарушения цикла Кребса и энергетического обмена.

Таким образом, метаболические и эндокринные факторы тесно связаны с сосудистыми и иммунными нарушениями, формируя единый патогенетический контур ПРП.

3. Иммунологические и воспалительные механизмы

В последние годы большое внимание уделяется иммунным нарушениям как одной из ведущих причин поздних потерь беременности.

Дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами (повышение ФНОα, ИЛ-6 и снижение ИЛ-10) приводит к потере иммунной толерантности к антигенам плода [8]. Избыточная активность NK-клеток и появление антифосфолипидных антител вызывают повреждение эндотелия, спиральных артерий и микротромбозы в зонах плацентарной перфузии.

В период 12-14 нед гестации децидуальные NK-клетки (dNK) преимущественно секретируют ряд цитокинов (ИЛ-8, интерферон γ, ИЛ-10), которые стимулируют инвазию экстраворсинчатого трофобласта (EVT) через активацию матриксной металлопротеиназы-9 и подавление апоптоза EVT, что отражает сложную роль иммунной регуляции в процессе плацентации [15, 22-27].

4. Роль экстрагенитальных заболеваний

У женщин с хроническими экстрагенитальными заболеваниями риск поздних потерь беременности существенно возрастает.

Гипертоническая болезнь и заболевания почек приводят к вазоспастическим реакциям и эндотелиальной дисфункции, а сахарный диабет вызывает микрососудистые изменения и гликозилирование белков базальной мембраны. Эти процессы ухудшают маточно-плацентарный кровоток и способствуют развитию гипоксии [28, 29].

Нарушения гемостаза при тромбофилиях и антифосфолипидном синдроме проявляются активацией свертывающей системы, повышением уровня фибриногена и D-димера, что способствует тромбозам в плаценте и формированию инфарктов ворсин [30].

5. Оксидативный стресс и митохондриальные нарушения

Оксидативный стресс - универсальный механизм повреждения трофобласта. В норме антиоксидантная система (глутатион, супероксиддисмутаза, каталаза) поддерживает равновесие между активными формами кислорода (АФК) и их нейтрализацией. При дисфункции этот баланс нарушается, что приводит к апоптозу клеток и снижению функциональной активности плаценты [31, 32].

Исследования показали, что повышенные уровни малонового диальдегида и липидных пероксидов в плацентарной ткани усиливают окислительный стресс, нарушают перфузию и провоцируют гипоксию [32-34]. Генетические полиморфизмы ферментов глутатионовой системы (GSTM1, GSTT1) ассоциированы с повышенным риском ПРП [32].

В современных работах (Y. Wang и соавт., 2021) подтверждается, что митохондриальная дисфункция в клетках плаценты сопровождается снижением выработки АТФ, нарушением экспрессии генов дыхательной цепи и накоплением АФК, что усугубляет ишемические и воспалительные процессы [33-38].

Заключение

ПРП представляют собой мультифакторное состояние, в основе которого лежит сложное взаимодействие сосудистых, эндокринно-метаболических, иммунных и оксидативных механизмов. Ключевым звеном патогенеза является нарушение процессов плацентации, приводящее к недостаточной инвазии трофобласта, дефектному ремоделированию спиральных артерий и развитию плацентарной недостаточности.

Нарушения углеводного и липидного обмена, изменение экспрессии транспортеров глюкозы (GLUT-1, GLUT-3, SGLT1) и жирных кислот, а также активация гипоксического фактора HIF-1α формируют энергетический дефицит плаценты и снижают ее функциональные резервы. Метаболомные исследования [9, 16 и др.] подтверждают, что системные изменения в метаболизме аминокислот, липидов и простагландинов отражают глубокую дизрегуляцию трофобластического обмена.

Иммунологические факторы: дисбаланс цитокинов, гиперактивность NK-клеток, наличие антифосфолипидных антител - способствуют формированию локального воспаления и микротромбозов в плацентарном ложе. На фоне экстрагенитальных болезней (гипертензия, диабет, нефропатии, тромбофилии) эти процессы усиливаются, приводя к хронической гипоксии и нарушению плацентарной перфузии.

Оксидативный стресс и митохондриальная дисфункция завершают патологический каскад, способствуя апоптозу клеток трофобласта, снижению синтеза АТФ и усугублению ишемии. Генетические полиморфизмы ферментов антиоксидантной защиты (GSTM1, GSTT1) ассоциируются с повышенным риском поздних потерь беременности.

Таким образом, современное понимание патогенеза ПРП предполагает мультисистемный подход к их профилактике и терапии. Изучение молекулярных маркеров плацентарной недостаточности, метаболомных профилей и иммунных параметров открывает перспективы для ранней диагностики и разработки персонализированных стратегий ведения беременности у женщин из группы риска.

Литература

1. ESHRE Guideline Group on RPL; Bender Atik R., Christiansen O.B. et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022 // Hum. Reprod. Open. 2023. Vol. 2023, N 1. Article ID hoad002. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoad002 Epub 2023 Mar 2.

2. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K. et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 285. P. 1658-1667. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00682-6

3. Ndjapa-Ndamkou C., Govender L., Chauke L. Role of genetic factors in recurrent miscarriages - a review // Afr. J. Reprod. Health. 2022. Vol. 26, N 10. P. 72-82. DOI: https://doi.org/10.29063/ajrh2022/v26i10.9

4. Gonçalves C.C.R.A., Feitosa B.M., Cavalcante B.V. et al. Obesity and recurrent miscarriage: The interconnections between adipose tissue and the immune system // Am. J. Reprod. Immunol. 2023. Vol. 90, N 3. Article ID e13757. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13757

5. Eleje G.U., Oguejiofor C.B., Oriji S.O. et al. Depression, anxiety, and stress and adverse pregnancy outcomes in pregnant women with history of recurrent pregnancy loss in Nigeria // Int. J. Psychiatry Med. 2024. Vol. 59, N 3. P. 303-324. DOI: https://doi.org/10.1177/00912174231199215

6. Li X., Yin M., Gu J., Hou Y., Tian F., Sun F. Metabolomic profiling of plasma samples from women with recurrent spontaneous abortion // Med. Sci. Monit. 2018. Vol. 24. P. 4038-4045. DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.907653 Epub 2018 Jun 13.

7. Stanirowski P.J., Lipa M., Bomba-Opoń D., Wielgoś M. Expression of placental glucose transporter proteins in pregnancies complicated by fetal growth disorders // Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 2021. Vol. 123. P. 95-131. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2019.12.003

8. Хаддад Х., Оразмурадов А.А., Лопатин А.М. и др. Иммунологические аспекты невынашивания беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Прил. С. 15-18. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13902

9. Liang L., Rasmussen M.H., Piening B. et al. Metabolic dynamics and prediction of gestational age and time to delivery in pregnant women // Cell. 2020. Vol. 181, N 7. Р. 1680-1692.e15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.002

10. Edugbe A.E., James B., Akunaeziri U.A. et al. Beta-cell dysfunction and abnormal glucose metabolism among non-diabetic women with recurrent miscarriages // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. Vol. 301, N 2. P. 559-564. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-019-05407-2

11. Joshi N.P., Mane A.R., Sahay A.S., Sundrani D.P., Joshi S.R., Yajnik C.S. Role of placental glucose transporters in determining fetal growth // Reprod. Sci. 2022. Vol. 29, N 10. P. 2744-2759. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-021-00699-9

12. Nevola R., Villani A., Imbriani S. et al. Sodium-glucose co-transporters family: current evidence, clinical applications and perspectives // Front. Biosci. (Landmark Ed.). 2023. Vol. 28, N 5. P. 103. DOI: https://doi.org/10.31083/j.fbl2805103

13. Duttaroy A.K., Basak S. Maternal fatty acid metabolism in pregnancy and its consequences in the feto-placental development // Front. Physiol. 2022. Vol. 12. Article ID 787848. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.787848

14. Pham J., Arul Nambi Rajan K., Li P., Parast M.M. The role of Sirtuin1-PPARγ axis in placental development and function // J. Mol. Endocrinol. 2018. Vol. 60, N 4. P. R201-R212. DOI: https://doi.org/10.1530/JME-17-0315

15. Liu Y., Du M., Gan Y., Bao S., Feng L., Zhang J. Triglyceride induced metabolic inflammation: potential connection of insulin resistance and recurrent pregnancy loss // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 621845. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.621845

16. Li M., Haixia Y., Kang M. et al. The arachidonic acid metabolism mechanism based on UPLC-MS/MS metabolomics in recurrent spontaneous abortion rats // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 652807. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.652807

17. De Oliveira M.P., Liesa M. The role of mitochondrial fat oxidation in cancer cell proliferation and survival // Cells. 2020. Vol. 9, N 12. P. 2600. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9122600

18. De Luca A., Küster A., Tea I. et al. Plasma amino acid pools in the umbilical cord artery show lower N natural isotope abundance relative to the maternal venous pools // Isotopes Environ. Health Stud. 2021. Vol. 57, N 1. P. 3-10. DOI: https://doi.org/10.1080/10256016.2020.1817914

19. Kyllo H.M., Wang D., Lorca R.A. et al. Adaptive responses in uteroplacental metabolism and fetoplacental nutrient shuttling and sensing during placental insufficiency // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2023. Vol. 324, N 6. P. E556-E568. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00046.2023

20. Eller A.B.P., Ejzenberg D., Monteleone P.A.A., Soares J.M. Jr, Baracat E.C. Vitamin D and in vitro fertilization: a systematic review // J. Assist. Reprod. Genet. 2023. Vol. 40, N 4. P. 735-743. DOI: https://doi.org/10.1007/s10815-023-02767-2

21. Hong L., Zhu Y.C., Liu S. et al. Multi-omics reveals a relationship between endometrial amino acid metabolism and autophagy in women with recurrent miscarriage // Biol. Reprod. 2021. Vol. 105, N 2. P. 393-402. DOI: https://doi.org/10.1093/biolre/ioab101

22. Romero R., Jung E., Chaiworapongsa T. et al. Toward a new taxonomy of obstetrical disease: improved performance of maternal blood biomarkers for the great obstetrical syndromes when classified according to placental pathology // Am. J. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 227, N 4. P. 615.e1-615.e25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.04.015

23. Staff A.C., Fjeldstad H.E., Fosheim I.K. et al. Failure of physiological transformation and spiral artery atherosis: their roles in preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 226, N 2S. P. S895-S906. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.09.026

24. Wolf K., Ibrahim S.A., Schneiderman S., Riehl V., Dambaeva S., Beaman K. Conventional natural killer cells control vascular remodeling in the uterus during pregnancy by acidifying the extracellular matrix with a2V // Biol. Reprod. 2023. Vol. 108, N 1. P. 121-132. DOI: https://doi.org/10.1093/biolre/ioac184

25. Tavarna T., Wolfe B., Wu X.J., Reyes L. Porphyromonas gingivalis-mediated disruption in spiral artery remodeling is associated with altered uterine NK cell populations and dysregulated IL-18 and Htra1 // Sci. Rep. 2022. Vol. 12, N 1. P. 14799. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-19239-9

26. Fraser R., Zenclussen A.C. Killer timing: the temporal uterine natural killer cell differentiation pathway and implications for female reproductive health // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022. Vol. 13. Article ID 904744. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.904744

27. Zhuang B.M., Cao D.D., Li T.X. et al. Single-cell characterization of self-renewing primary trophoblast organoids as modeling of EVT differentiation and interactions with decidual natural killer cells // BMC Genomics. 2023. Vol. 24, N 1. P. 618. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-023-09690-x

28. Teixeira P.D.S., Couto G.C., Furigo I.C. et al. Central growth hormone action regulates metabolism during pregnancy // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 317, N 5. P. E925-E940. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00229.2019

29. Passaponti S., Pavone V., Cresti L., Ietta F. The expression and role of glycans at the feto-maternal interface in humans // Tissue Cell. 2021. Vol. 73. Article ID 101630. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tice.2021.101630

30. Shrivastava V., Lee M., Lee D. et al. Beta cell adaptation to pregnancy requires prolactin action on both beta and non-beta cells // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. Article ID 10372. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-89745-9 Epub 2021 May 14.

31. Aitken R.J., Bromfield E.G., Gibb Z. Oxidative stress and reproductive function: the impact of oxidative stress on reproduction: a focus on gametogenesis and fertilization // Reproduction. 2022. Vol. 164, N 6. P. F79-F94. DOI: https://doi.org/10.1530/REP-22-0126

32. Vašková J., Klepcová Z., Špaková I. et al. The importance of natural antioxidants in female reproduction // Antioxidants (Basel). 2023. Vol. 12, N 4. P. 907. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox12040907

33. Yang Y., Xu P., Zhu F. et al. The potent antioxidant MitoQ protects against preeclampsia during late gestation but increases the risk of preeclampsia when administered in early pregnancy // Antioxid. Redox Signal. 2021. Vol. 34, N 2. P. 118-136. DOI: https://doi.org/10.1089/ars.2019.7891

34. Redman C.W.G., Staff A.C., Roberts J.M. Syncytiotrophoblast stress in preeclampsia: the convergence point for multiple pathways // Am. J. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 226, N 2S. P. S907-S927. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.09.047

35. Sen S., Cherkerzian S., Herlihy M. et al. Supplementation with antioxidant micronutrients in pregnant women with obesity: a randomized controlled trial // Int. J. Obes. (Lond.). 2024. Vol. 48, N 6. P. 796-807. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-024-01472-z

36. Hussain T., Murtaza G., Metwally E. et al. The role of oxidative stress and antioxidant balance in pregnancy // Mediators Inflamm. 2021. Vol. 2021. Article ID 9962860. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/9962860

37. Joó J.G., Sulyok E., Bódis J., Kornya L. Disrupted balance of the oxidant-antioxidant system in the pathophysiology of female reproduction: oxidative stress and adverse pregnancy outcomes // Curr. Issues Mol. Biol. 2023. Vol. 45, N 10. P. 8091-8111. DOI: https://doi.org/10.3390/cimb45100511

38. Drejza M.A., Rylewicz K., Majcherek E. et al. Markers of oxidative stress in obstetrics and gynaecology - a systematic literature review // Antioxidants (Basel). 2022. Vol. 11, N 8. P. 1477. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox11081477

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)