Genetic markers of missed miscarriage in obesity

• Ekaterina A. Kuzmina
• Agamurad A. Orazmuradov
• Elena I. Tikhomirova
• Olga K. Doronina
• Jemile M. Husainova
• Gozel A. Orazmuradova

Abstract

Obesity is a chronic, multifactorial, non-communicable condition that affects many organs and systems, including the reproductive system. In 2022, the World Health Organization estimated that overweight and obesity affected 2.5 billion adults (43% men and 44% women). Obesity of any degree adversely affects pregnancy progression in the first trimester. Among all registered pregnancies, the risk of first-trimester miscarriage is 15.3%. According to a study in «The Lancet», 23 million miscarriages occur worldwide each year. The mechanisms underlying reproductive loss associated with elevated body mass index remain poorly understood.

The aim of this study was to evaluate the frequency of VEGF-A, TNF, eNOS, MTHFR, and GSTP1 genes in obese women with miscarriage.

Material and methods. A prospective cohort study was conducted in the gynecology department of the V.M. Buyanov City Clinical Hospital of the Moscow Health Department and in Women’s Clinic No. 7 of the N.E. Bauman City Clinical Hospital of the Moscow Health Department from November 2024 to February 2025. A total of 197 patients were examined and divided into 4 groups: non-viable pregnancy and obesity (n=42), non-viable pregnancy and normal weight (n=53), progressive pregnancy and obesity (n=50), and progressive pregnancy and normal weight (n=52). All patients underwent genetic testing of venous blood to identify gene polymorphisms.

Results. The C/C genotype for the VEGF-A gene (C2578A) was detected more often in patients with early reproductive losses than in those with progressive pregnancy, regardless of the presence or absence of obesity. The C/A and A/A genotypes did not show statistically significant differences between the groups. Depending on the pregnancy type, VEGF-A genotype determination revealed that C/C was more common in non-viable pregnancies than in viable pregnancies. The C/A and A/A genotypes were statistically insignificant. The A/A genotype for the TNF gene (4682G>A) was detected only in patients with obesity and reproductive losses, but was not detected in the other groups. The remaining genotypes did not differ significantly.

Conclusion. These data expand our understanding of the pathogenesis of early reproductive losses in obesity and may also improve the diagnosis and prevention of non-viable pregnancies.

Keywords: reproductive losses; pregnancy loss; non-developing pregnancy; obesity; gene polymorphisms; molecular genetic markers; VEGF-A; TNF; eNOS; MTHFR; GSTP1

Введение

Распространенность нарушений жирового обмена неуклонно растет по всему миру, что превращает их в глобальную проблему здравоохранения [1-3]. Ожирение является хроническим, многофакторным, неинфекционным состоянием, проявляющимся нарушениями во многих органах и системах, включая репродуктивную [4, 5]. По данным Всемирной организации здравоохранения за 2022 г., избыточная масса тела и ожирение отмечены у 2,5 млрд взрослых (44% - женщины и 43% - мужчины) [1]. Согласно "Всемирному атласу ожирения, 2023", к 2035 г. число взрослых с избыточной массой тела и ожирением превысит 3,3 млрд человек [2]. Индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² может рассматриваться одновременно в двух аспектах: как диагностический критерий самостоятельного заболевания и как фактор риска неинфекционных заболеваний [2]. Избыточное накопление жира в организме женщины приводит к развитию инсулинорезистентности, сахарного диабета, дислипидемии, артериальной гипертензии и осложнениям во время беременности, родов [6, 7]. По сравнению с нормовесными беременные с нарушением жирового обмена имеют высокую частоту экстрагенитальных заболеваний, приводящих к материнской смертности [7, 8]. Установлена связь между ожирением и снижением фертильности, проявляющаяся в нарушении менструального цикла и овуляции, невынашивании беременности, неразвивающейся беременности (НБ), самопроизвольном выкидыше, бесплодии [3, 5, 7, 9]. Наличие избыточной массы тела или ожирения неблагоприятно влияет на развитие беременности в I триместре [7-10].

Еще одной проблемой современности являются ранние репродуктивные потери [11-15]. По данным научного журнала "Lancet", в мире фиксируется 23 млн НБ каждый год (44 потери беременности в минуту) [11]. Среди всех зарегистрированных беременностей риск репродуктивных потерь в I триместре составляет 15,3% [11]. Согласно отечественным и зарубежным источникам литературы, к основным факторам риска развития НБ относят хромосомные аномалии, ИМТ более 30 кг/м², наличие вредных привычек (курение, алкоголь), психологический стресс, вирусные инфекции, нарушение сперматогенеза, потеря беременности в анамнезе [12-14, 16, 17]. У женщин с нарушением жирового обмена риск НБ достигает около 40% по сравнению с нормо­весными (менее 15%) [3, 16, 17]. Однако на сегодняшний день причины репродуктивных потерь все еще недостаточно изучены [12, 15].

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A), известный еще как фактор проницаемости сосудов (VPF), является ангиогенным цитокином, секретируемым гладкомышечными клетками сосудов, желтым телом, эндометрием и плацентой, регулирует васкуло- и ангиогенез, контролирует рост и дифференцировку цитотрофобластов, отвечает за инвазию трофобласта и плацентацию [18-20]. Известно, что VEGF-A участвует в формировании сосудистой сети на различных этапах гестации, а также запускает и регулирует процессы ангиогенеза и васкулогенеза в плаценте [21, 22]. Вышеуказанный сигнальный белок обладает митогенным и цитопротекторным эффектами по отношению к эндо­телиоцитам сосудов, повышает проницаемость стенок крове­носных сосудов, а также имеет хемотаксический эффект [21, 22].

Фактор некроза опухоли α (ФНОα) - многофункциональный провоспалительный цитокин, синтезируемый адипоцитами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, фибробластами, лейкоцитами и макрофагами, играющий роль в апоптозе и запуске иммунного ответа [23, 24]. ФНОα является главным иммуномодулирующим фактором, влияющим на ранние этапы гестации (имплантация, плацентация) и исходы беременности [23, 24]. Помимо этого, вышеуказанный цитокин способствует синтезу С-реактивного белка, способствуя развитию воспалительных реакций [24]. Установлено, что ФНОα ассоциируется с инсулинорезистентностью и повышенной секрецией лептина, что может указывать на его участие в развитии ожирения [24].

Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) - основной фермент, обеспечивающий продукцию оксида азота (NO). Она синтезируется в терминальных ворсинчатых сосудах синцитиотрофобласта и регулирует адгезию лейко­цитов и агрегацию тромбоцитов [25, 26]. Доказано, что уровень экспрессии eNOS зависит от концентрации NO в крови [25, 26]. Во время беременности выработка NO повышается, влияя на сосудистый тонус и кровоток в плаценте [25, 26].

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) - внутриклеточный фермент, участвующий в метаболизме фолиевой кислоты и метилировании гомоцистеина [27-29]. Мутации в этом гене приводят к повышению уровня гомоцистеина, что обусловливает повреждение эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, нарушает коагуляцию и приводит к развитию тромбоза [29, 30].

Глутатион S-трансфераза (GST) - главный фермент, участвующий в снижении окислительного стресса [31-33]. GSTP1 является одним из вариантов генов семейства глутатион- S-трансфераз, преимущественно выявляемый в плаценте [31-33]. Данный фермент функционирует как ингибитор протеинкиназ, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации и апоптоза [31-33]. В научной литературе GSTP1 относят ко II фазе детоксикации ксенобиотиков и рассматривают как потенциальный фактор развития НБ [31-33].

На фоне прогрессирующего роста ожирения среди женского населения вопрос о механизмах развития ранних репродуктивных потерь, методах их диагностики и профилактики на сегодняшний день остается неизученным [10, 17].

Цель исследования - изучить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов VEGF-A (C2578A), TNF (4682G>A), eNOS (T786C), MTHFR (C677T), GSTP1 (Ile105Val) у пациенток с НБ при ожирении.

Материал и методы

Проспективное когортное исследование проводилось на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы в гинекологическом отделении ГБУЗ ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ и в женской консультации № 7 при ГБУЗ ГКБ им. Н.Э. Баумана ДЗМ с ноября 2024 г. по февраль 2025 г. В стационаре и на уровне женской консультации были обследованы 197 беременных. Все они были разделены на группы: НБ и ожирение (n=42), НБ и нормальная масса тела (n=53), прогрессирующая беременность и ожирение (n=50), прогрессирующая беременность и нормальная масса тела (n=52). Возраст обследуемых варьировал от 18 до 45 лет.

Диагноз НБ, согласно клиническим рекомендациям Минздрава России "Выкидыш (самопроизвольный аборт)" от 2024 г., устанавливался двумя врачами ультразвуковой диагностики на основании ультразвукового исследования органов малого таза трансвагинальным датчиком, при котором выявлялось несоответствие плодного яйца и эмбриона сроку беременности, а также отсутствие сердцебиения.

К диагностическим критериям НБ относили отсутствие сердцебиения эмбриона при копчико-теменном размере ≥7 мм; отсутствие эмбриона при среднем диаметре плодного яйца >25 мм; отсутствие эмбриона и сердцебиения через ≥10-14 дней после ультразвукового исследования, при котором визуализировалось плодное яйцо без желточного мешка.

Критерии включения в исследование: ожирение, нормальная масса тела, одноплодная беременность, неразвивающаяся или прогрессирующая беременность, срок гестации до 12 нед.

Критерии исключения из исследования: дефицит массы тела, многоплодная беременность, внематочная беременность.

Исследование проведено в соответствии с разрешением локального этического комитета Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы (ноябрь 2024 г.). Все беременные предоставили письменное согласие на свое участие в исследовании.

В клинико-диагностической лаборатории АО "Клиника К+31" проводили исследование венозной крови на определение генов: VEGF-A (C2578A), TNF (4682G>A), eNOS (T786C), MTHFR (C677T), GSTP1 (Ile105Val) всем беременным (n=197). Выделение геномной ДНК из цельной крови производили с наборами "SNP-Скрин" (компания "Синтол", Россия). Использовали метод полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Для оценки статистической значимости данных применялась компьютерная программа IBM SPSS Statistics 26 (США).

Для качественных признаков указывались абсолютные и относительные частоты (%). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности в случае предполагаемого числа наблюдений <5 в более чем в 20% ячеек выполнялось с помощью точного критерия Фишера, в случае предполагаемого числа наблюдений <5 в менее чем в 20% ячеек выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона. При оценке количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовался параметр отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Результаты

Из табл. 1 видно, что у пациенток с НБ выявлялся генотип С/С по гену VEGF-А (С2578А) по сравнению с женщинами с прогрессирующей беременностью, вне зависимости от наличия или отсутствия ожирения (p=0,045). Остальные генотипы, представленные в табл. 1, статистически не различались между обследуемыми (p=0,155 и p=0,101 соответственно).

По данным табл. 2, при определении генотипов VEGF-A (С2578А) в зависимости от типа беременности было установлено, что C/C встречался чаще при НБ, чем при прогрессирующей беременности (33,7 против 16,7% соответственно, p=0,008). По остальным генотипам, представленным в табл. 2, достоверно значимых различий между группами выявлено не было (p=0,570 и p=0,180 соответственно).

Как видно из табл. 3-5, среди аллелей генов MTHFR (C677T), eNOS (T786C) и GSTP1 (Ile105Val) в исследуемых группах достоверно значимых различий выявлено не было.

Анализ данных, представленных в табл. 6, показал, что генотип А/А по TNF (4682G>A) регистрировали исключительно в группе с сочетанием ожирения и НБ (7,1%, p=0,009). Остальные генотипы, представленные в табл. 6, оказались статистически незначимы между группами (p=0,647 и p=0,346 соответственно).

Обсуждение

В нашем исследовании у пациенток с репродуктивными потерями вне зависимости от ИМТ был выявлен генотип С/С по VEGF-А (С2578А). В литературе существуют противоречивые данные о взаимосвязи VEGF-A и НБ. Исследования показывают, что носители полиморфизма данного гена при низкой концентрации его продукта в сыворотке крови имеют повышенный риск невынашивания беременности. Напротив, при высоких концентрациях отмечается физиологическое течение гестации [21, 22, 34]. В работе P. Gupta и соавт. клиническая значимость заключается в выявлении возможной роли VEGF-А как биомаркера для диагностики и прогнозирования НБ [34]. Данное исследование может способствовать созданию новых подходов к ранней диагностике и персонализированному ведению женщин с риском невынашивания [34]. В исследовании И.С. Липатова и соавт. обнаружено, что у женщин с прогрессирующей беременностью при ожирении отмечается также повышенное содержание VEGF-A [35]. В то же время в исследовании, проведенном в Турции, ученые выявили, что высокая концентрация гена VEGF-A наблюдалась у пациенток с НБ [20]. M.A. Atalay и соавт. и И.С. Липатов и соавт. в своих работах установили потенциальную роль VEGF-А как фактор риска для диагностики и прогнозирования НБ при ожирении [20, 35]. Полученные результаты вышеуказанных исследований могут стать основой для совершенствования ранней диагностики репродуктивных потерь при ожирении, а также открывают перспективы для разработки новых терапевтических подходов, направленных на коррекцию избыточной массы тела и ангиогенеза в ранние сроки гестации [20, 35].

В проведенном нами исследовании продемонстрировано, что в группе пациенток с ожирением и НБ обнаружен генотип A/A по TNF (4682G>A). В остальных группах данный генотип не выявлен. O.S. Al Shaer и соавт. показали, что у женщин с репродуктивными потерями чаще встречаются генотипы G/A и A/A по TNF. Наиболее сильная ассоциация была выявлена для генотипа A/A. Однако влияние ИМТ на распределение указанных генотипов не анализировалось [23]. Полученные данные M. Włodarczyk и соавт. соотносятся с нашими [24]. Авторы выявили, что генотип A/A встречается чаще у женщин с ожирением и НБ [24]. Ученые обнаружили генетический маркер, ассоциированный с повышенным ИМТ и НБ, что может послужить основой для разработки новых подходов к профилактике и лечению ожирения с целью предотвращения репродуктивных потерь [24]. Однако в исследовании у S. Stavros и соавт. наличие генотипа A/A не влияло на риск невынашивания беременности и не зависело от ИМТ [36].

В проведенном исследовании в группах по генам MTHFR (C677T), eNOS (T786C), GSTP1 (Ile105Val) различий выявлено не было. У зарубежных ученых есть данные о наличии генотипов C/C по MTHFR (C677T) и A/A по MTHFR (A1298C) у женщин с избыточной массой тела и НБ [27, 28]. А в исследовании A.F. Araszkiewicz и соавт. было продемонстрировано, что MTHFR (C677T) чаще встречается при НБ независимо от ИМТ [30]. В Китае L. Zou и соавт. предоставили данные о наличии гена eNOS (T786C) при привычном невынашивании беременности [26]. В городе Чите ученые в сыворотке крови обнаружили eNOS у женщин с невынашиванием беременности без связи с ИМТ [37]. N. Akkus и соавт. в своем исследовании не выявили корреляции между наличием GSTP1 при ожирении и НБ, что согласуется с нашими данными [32].

Заключение

Согласно представленным выше данным, генетическими маркерами НБ выступают: VEGF‑А (С2578А) - независимо от ИМТ; ФНОα (4682G>A) - при наличии ожирения. При этом в ходе исследования не выявлено связи между наличием генов MTHFR (C677T), eNOS (T786C), GSTP1 (Ile105Val) и ранними репродуктивными потерями у пациенток с ожирением.

Полученные данные способствуют углублению представлений о патогенезе ранних репродуктивных потерь и открывают перспективы для совершенствования диагностики и профилактики НБ у пациенток с ожирением.

Литература

1. ВОЗ. Ожирение и избыточная масса тела. 2024. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

2. World Obesity Federation. World Obesity Atlas 2024 [Электронный ресурс]. London : World Obesity Federation, 2024. URL: https://data.worldobesity.org/publications/WOF-Obesity-Atlas-v7.pdf (дата обращения: 25.08.2025).

3. Marinelli S., Napoletano G., Straccamore M., Basile G. Female obesity and infertility: outcomes and regulatory guidance // Acta Biomed. 2022. Vol. 93, N 4. Article ID e2022278. DOI: https://doi.org/10.23750/abm.v93i4.13466 PMID: 36043953; PMCID: PMC9534231.

4. Beckers K.F., Flanagan J.P., Sones J.L. Microbiome and pregnancy: focus on microbial dysbiosis coupled with maternal obesity // Int. J. Obes. (Lond.). 2024. Vol. 48, N 4. P. 439-448. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-023-01438-7 Epub 2023 Dec 25. Erratum in: Int. J. Obes. (Lond.). 2025. Vol. 49, N 7. P. 1421. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-025-01817-2 PMID: 38145995; PMCID: PMC10978494.

5. Succurro E., Vitacolonna E. Editorial: Obesity, hyperglycemia, and pregnancy: from pathophysiology to clinical practice - volume II // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023. Vol. 14. Article ID 1283609. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1283609 PMID: 37766677; PMCID: PMC10520456.

6. Bąk-Sosnowska M., Naworska B. Medical and psychological aspects of pregnancy in women with obesity and after bariatric surgery // Nutrients. 2023. Vol. 15, N 19. P. 4289. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15194289 PMID: 37836575; PMCID: PMC10574796.

7. Langley-Evans S.C., Pearce J., Ellis S. Overweight, obesity and excessive weight gain in pregnancy as risk factors for adverse pregnancy outcomes: a narrative review // J. Hum. Nutr. Diet. 2022. Vol. 35, N 2. P. 250-264. DOI: https://doi.org/10.1111/jhn.12999 Epub 2022 Mar 20. PMID: 35239212; PMCID: PMC9311414.

8. Лапина И.А., Доброхотова Ю.Э., Таранов В.В. и др. Ожирение и беременность: возможные пути преодоления осложнений и улучшения репродуктивных исходов // Гинекология. 2022. Т. 24, № 6. С. 518-524. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2022.6.202024 EDN: CXRHOG.

9. Исмаилова И.В., Изтлеуов Е.М. Влияние ожирения на течение беременности и родов [Электронный ресурс] // Акушерство и гинекология. 2020. № 4, прил. С. 101-103. URL: https://aig-journal.ru/articles/VLIYaNIE-OJIRENIYa-NA-TEChENIE-BEREMENNOSTI-I-RODOV.html (дата обращения: 25.08.2025).

10. Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А. Ожирение и беременность: сердечно-сосудистые и метаболические риски // Российский кардиологический журнал. 2019. Т. 24, № 4. С. 48-52. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-4-48-52 EDN: QAKULB.

11. Quenby S., Gallos I.D., Dhillon-Smith R.K., Podesek M., Stephenson M.D., Fisher J. et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss // Lancet. 2021. Vol. 397, N 10 285. P. 1658-1667. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00682-6 Epub 2021 Apr 27. PMID: 33915094.

12. Mehra V.M., Farooqi S., Sriram P., Tunde-Byass M. Diagnosis and management of early pregnancy loss // CMAJ. 2024. Vol. 196, N 34. P. E1162-E1168. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.231489 Erratum in: CMAJ. 2025; 197 (5): E136. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.250137 PMID: 39406415; PMCID: PMC11482652.

13. Андреева М.В., Шевцова Е.П., Заболотнева К.О., Лютая Е.Д., Сивко Т.С. Современный взгляд на проблему неразвивающейся беременности // Медицинский вестник Юга России. 2021. Т. 12, № 3. С. 6-11. DOI: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-3-6-11

14. Бектемирова Д.Р., Романова Ж.В., Душпанова А.Т. Неразвивающаяся беременность: основные абортивные причины (обзор литературы) // Вестник Казахского национального медицинского университета. 2021. № 2. С. 24-31. EDN: DVSZSG.

15. Посисеева Л.В. Неразвивающаяся беременность в анамнезе супружеской пары: факторы риска и реабилитация // Акушерство и гинекология. 2022. № 10. С. 170-176. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2022.10.170-176

16. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: asrm@asrm.org; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Obesity and reproduction: a committee opinion // Fertil. Steril. 2021. Vol. 116, N 5. P. 1266-1285. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.08.018 Epub 2021 Sep 25. PMID: 34583840.

17. Yong W., Wang J., Leng Y., Li L., Wang H. Role of obesity in female reproduction // Int. J. Med. Sci. 2023. Vol. 20, N 3. P. 366-375. DOI: https://doi.org/10.7150/ijms.80189 PMID: 36860674; PMCID: PMC9969507.

18. Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Коненков В.И., Хапаев Р.С., Нимаев В.В. Полиморфизм генов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и матриксных металлопротеиназ (ММР) при первичной лимфедеме конечностей // Медицинская иммунология. 2020. Т. 22, № 3. С. 497-506. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-POV-1913

19. Peng H., Wei M., Huang L., Yan Y., Li Q., Li S. et al. Maternal obesity inhibits placental angiogenesis by down-regulating the SIRT1/PGC-1α pathway // Ann. Transl. Med. 2022. Vol. 10, N 8. P. 446. DOI: https://doi.org/10.21037/atm-22-1221

20. Atalay M.A., Ugurlu N., Zulfikaroglu E., Danisman N. Clinical significance of maternal serum vascular endothelial growth factor (VEGF) level in idiopathic recurrent pregnancy loss // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016. Vol. 20, N 14. P. 2974-2982. PMID: 27460722.

21. Wu Y., Chang T., Chen W., Wang X., Li J., Chen Y. et al. Release of VEGF and BMP9 from injectable alginate based composite hydrogel for treatment of myocardial infarction // Bioact. Mater. 2020. Vol. 6, N 2. P. 520-528.

22. Nguyen-Truong M., Hematti P., Wang Z. Current status of myocardial restoration via the paracrine function of mesenchymal stromal cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2021. Vol. 321, N 1. P. H112-H127.

23. Al Shaer O.S., Abd El Gwad E.R., Abd E.L. Hassib D.M., Naser O.K., Afifi W.A.N. et al. A study of the role of TNFα-308 (G>A) gene polymorphism in recurrent pregnancy loss in random sample from Benha University Hospital // Gene Rep. 2025. DOI: https://doi.org/10.1016/j.genrep.2025.102320

24. Włodarczyk M., Ciebiera M., Nowicka G. TNF-α G-308A genetic variants, serum CRP-hs concentration and DNA damage in obese women // Mol. Biol. Rep. 2020. Vol. 47, N 2. P. 855-866. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-019-04764-0 Epub 2019 Mar 21. Erratum in: Mol. Biol. Rep. 2019. Vol. 46, N 3. P. 3613. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-019-04835-2 PMID: 30900134; PMCID: PMC7340642.

25. Rao J., Chen Y., Chen X., Wu R., Luo S., Lin Q. et al. The gene polymorphisms of eNOS and MTHFR modulates the development of preeclampsia in Han population // Heliyon. 2023. Vol. 9, N 12. Article ID e22223.

26. Zou L., Dong W., Feng Y. Association between eNOS gene polymorphisms and the risk of unexplained recurrent spontaneous abortion in Yunnan province, China // Technol. Health Care. 2024. Vol. 32, N 3. P. 1871-1879. DOI: https://doi.org/10.3233/THC-23093

27. Gu C., Wu W., Lai K., Li H., Wu L., Lu W. et al. Maternal pre-pregnancy BMI, MTHFR polymorphisms, and the risk of adverse pregnancy outcomes in pregnant women from South China: a retrospective cohort study // BMC Pregnancy Childbirth. 2023. Vol. 23, N 1. P. 295. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-023-05605-6 PMID: 37106323; PMCID: PMC10134578.

28. Wu W., Luo D., Ruan X., Gu C., Lu W., Lian K. et al. Polymorphisms in gene MTHFR modify the association between gestational weight gain and adverse birth outcomes // Front. Nutr. 2022. Vol. 9. Article ID 919651. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.919651 PMID: 36003833; PMCID: PMC9393737.

29. Deniz A. Pregnancy outcomes in patients with MTHFR gene polymorphism: a case series // J. Surg. Med. 2020. Vol. 4, N 7. P. 536-539. URL: https://jsurgmed.com/article/view/768231 (date of access August 26, 2025).

30. Araszkiewicz A.F., Jańczak K., Wójcik P., Białecki B., Kubiak S., Szczechowski M. et al. MTHFR gene polymorphisms: a single gene with wide-ranging clinical implications - a review // Genes. 2025. Vol. 16, N 4. P. 441. DOI: https://doi.org/10.3390/genes16040441

31. Казакова О.А., Долгих О.В. Особенности полиморфизма генов I и II фазы детоксикации у женщин с диагнозом "самопроизвольный аборт", контаминированных фенолом // Проблемы женского здоровья. 2021. Т. 24, № 1. С. 85-90. DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-243-PRI URL: https://rusimmun.ru/jour/article/view/243

32. Akkus N., Kucuk Kurtulgan H. Glutathione S-transferase polymorphisms and their role in recurrent pregnancy loss: a genetic risk assessment // Turk. J. Obstet. Gynecol. 2025. Vol. 22, N 1. P. 19-25. DOI: https://doi.org/10.4274/tjod.galenos.2025.57609 PMID: 40062625; PMCID: PMC11894774.

33. Madkour M.M., El-Said A.M., El-Refaey A.E.A., Abd El-Aziz F.A., El-Senduny F.F. Impact of gene polymorphism of glutathione S-transferase and ghrelin as a risk factor in Egyptian women with gestational diabetes mellitus // Egypt. J. Med. Hum. Genet. 2022. Vol. 23. P. 15. DOI: https://doi.org/10.1186/s43042-022-00228-6

34. Gupta P., Deo S., Jaiswar S.P., Sankhwar P.L. Case control study to compare serum vascular endothelial growth factor (VEGF) level in women with recurrent pregnancy loss (RPL) compared to women with term pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. India. 2019. Vol. 69, suppl. 2. P. 95-102. DOI: https://doi.org/10.1007/s13224-018-1097-5 Epub 2018 Feb 21. PMID: 31686741; PMCID: PMC6801282.

35. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Шмаков Р.Г. и др. "Беременность - естественная модель метаболического синдрома": результаты динамического исследования физиологической гестации // Акушерство и гинекология. 2020. № 9. С. 88-96. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2020.9.88-96 EDN: IHWJDF.

36. Stavros S., Mavrogianni D., Papamentzelopoulou M. et al. Association of tumor necrosis factor-α -308G>A, -238G>A and -376G>A polymorphisms with recurrent pregnancy loss risk in the Greek population // Fertil. Res. Pract. 2021. Vol. 7, N 1. P. 9. DOI: https://doi.org/10.1186/s40738-021-00101-x

37. Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е. Эпигенетические факторы и молекулярные маркеры риска ранних потерь беременности // Гинекология. 2019. Т. 21, № 3. С. 9-16. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2019.3.190523 (дата обращения: 21.11.2025).

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)