Morphological changes in the placenta in case of antenatal death of a full-term fetus

• Ekaterina V. Mukovnikova
• Agamurad A. Orazmuradov
• Maya T. Khubetsova
• Olga K. Doronina
• Jemile M. Husainova
• Gozel A. Orazmuradova

Abstract

Background. The placenta plays a key role in fetal development, and its study is crucial for understanding the causes of adverse perinatal outcomes. However, pathological changes in the placenta often remain undetected until the fetus dies. Therefore, the relationship between various maternal diseases and placental abnormalities can help identify women at high risk of stillbirth, thereby improving perinatal outcomes.

The aim of the study was to compare the histological picture of placentas in antenatal fetal death and live birth at full term and to identify a correlation between obstetric and extragenital diseases with the morphological characteristics of placentas.

Material and methods. A case-control study was conducted at the Department of Obstetrics and Gynecology with a Perinatology Course at the Medical Institute of the Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, City Clinical Hospital No. 29 named after N.E. Bauman. The study group included patients with antenatal fetal death at ≥37 weeks of gestation, while the control group included women who delivered a live fetus at ≥37 weeks of gestation. All women studied were primiparous. We examined microscopic data from the placentas in each of the two groups – stillborn and liveborn – and compared the prevalence of each placental finding in the two groups. We then identified correlations between the clinical data of the patients and the morphological characteristics of the placentas in cases of antenatal fetal death.

Results. Hypothyroidism, iron deficiency anemia, and preeclampsia were statistically significantly higher in the group of women with antenatal fetal death compared to the live birth group. Statistically significant histological changes associated with antenatal fetal death included placental hypoplasia and maternal and fetal vascular malformations. Preeclampsia was the most common risk factor among patients with any type of placental injury.

Conclusion. Histological examination of the placenta in cases of stillbirth can identify maternal and fetal diseases and improve perinatal outcomes in women at high risk of antenatal fetal death.

Keywords: stillbirth; antenatal fetal death; risk factors; placenta; histology

Введение

Плацента играет решающую роль в развитии плода, и ее детальное обследование при любом неблагоприятном перинатальном исходе имеет первостепенное значение. В связи с прогрессом патоморфологической диагностики частота необъяснимой антенатальной гибели плода (АГП) в последние годы снизилась [1]. Систематический обзор D.J.L. Hayes и соавт. по причинам мертворождения показал, что повреждение плаценты является причиной АГП в 65% случаев [2]. В ряде исследований макро- и микроскопические повреждения плаценты и пуповины были связаны с мертворождениями [3-5]. Ведущими гистологическими изменениями при АГП были гипо-/гиперплазия плаценты, длинная/короткая пуповина, сосудистые мальформации, а также различные воспалительные реакции в плаценте [3-5]. Эти гистологические изменения также были связаны с заболеваниями у матери (гестационный сахарный диабет, преэклампсия, тромбофилия, преждевременный разрыв плодных оболочек) или у плода (врожденные пороки развития и задержка роста плода) по отдельности или в сочетании [3-5]. Однако патологические изменения в плаценте не распознаются до гибели плода. Имеются сообщения о том, что даже в плацентах от родильниц, родивших здоровых новорожденных, иногда обнаруживают гистологические поражения (в частности, хориоамнионит) [4]. Таким образом, корреляция акушерских характеристик с плацентарными нарушениями может помочь в выявлении матерей с высоким риском мертворождения в текущей или последующих беременностях и улучшить перинатальные исходы.

Цель - сравнить гистологическую картину плацент при АГП и живорождении в доношенном сроке, а также выявить корреляцию между акушерскими и экстрагенитальными заболеваниями с морфологическими характеристиками плацент.

Материал и методы

Было проведено исследование типа "случай-контроль" на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы - в ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ с мая 2023 г. по сентябрь 2025 г. Исследование одобрено Комитетом по этике Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН.

В основную группу вошла 61 пациентка с АГП на сроке ≥37 нед гестации, в контрольную - 61 женщина, родившая живого ребенка на сроке ≥37 нед гестации. Все исследуемые были первородящими. Информированное (письменное добровольное) согласие было получено от всех включенных в исследование.

Критерии исключения: многоплодная беременность, преждевременные роды, отсутствие данных о гестационном сроке, а также при неизвестных данных о возрасте, массе тела до беременности, росте матери, а также при отсутствии данных о гистологическом исследовании плаценты, отсутствие информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Мы изучали микроскопические данные плацент в каждой из 2 групп - мертворожденных и живорожденных, сравнили распространенность каждой плацентарной находки. Далее мы выявляли корреляции между клиническими данными пациенток и морфологическими характеристиками плацент при АГП.

Клинико-анамнестические характеристики пациенток были получены путем выкопировки из обменных карт и историй родов. Индекс массы тела (ИМТ) был основан на оценке роста и массы тела при постановке на учет в женскую консультацию. Для морфологического исследования последов использовали стандартную методику формалиновой фиксации, спиртовой проводки и парафиновой заливки. При этом изготавливали срезы толщиной около 6-8 мкм, затем окрашивали их гематоксилином и эозином. Для морфологического исследования готовили 12 образцов плаценты (забор материала осуществляли из центральной, парацентральной и периферической зон, по 4 пробы с каждой зоны). Для оценки степени созревания ворсинок оценивали размер, конфигурацию, архитектуру и размер кровеносных сосудов в ворсинках. Созревание ворсинок определялось как преждевременное, если при микроскопическом исследовании более 50% ворсинок были более зрелыми, превышая нормативные показатели для соответствующего гестационного срока. Воспалительные изменения выражались в характерной клеточной инфильтрации различных структур плаценты: хориальной пластинки, базальной и париетальной децидуальных оболочек, амниона, стромы ворсин.

Оценку статистической значимости проверяли с помощью программы IBM SPSS Statistics 26, разработанной компанией International Business Machines (IBM), США.

Количественные показатели указывали в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха [O1-Q3]. Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин 2 групп использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков указывали абсолютные и относительные частоты (%). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера. Для оценки количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали параметр отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Клинико-анамнестические факторы риска мертворождения

На первом этапе мы выявили клинико-анамнестические факторы риска антенатальной гибели плода (табл. 1-5).

Возраст пациенток был статистически сопоставим в исследуемых группах.

Разница в показателях массы тела и ИМТ была статистически значимой между пациентами исследуемых групп. У женщин, родивших живого ребенка, диагноз "ожирение" установлен не был, в то время как при АГП 9 пациенток были с ИМТ ≥30 кг/м².

Распространенность хронических заболеваний при мертворождении была выше, чем при рождении живого младенца. Однако статистической значимости среди всех заболеваний выявлено не было.

Гипотиреоз и железодефицитная анемия (ЖДА), развившиеся во время беременности, статистически значимо чаще встречались в группе женщин с АГП по сравнению с группой живорождения. Анемия при мертворождении встречалась в 3,25 раза чаще, а гипотиреоз - в 4,8 раза.

Среди всех осложнений беременности статистически значимой была преэклампсия, которая в группе с АГП встречалась в 3,3 раза чаще, чем у пациенток, родивших живого ребенка.

Результаты гистологических исследований последов

На втором этапе мы проанализировали гистологические изменения последов (табл. 6).

Статистически значимые гистологические изменения, ассоциированные с АГП, включали гипоплазию плаценты, сосудистые мальформации матери и плода. Гипоплазия плаценты встречалась в 7,75 раза чаще, мальформация сосудов матери - в 6 раз чаще, мальформация сосудов плода - в 8,7 раза чаще в группе с АГП, чем среди пациенток, родивших живого ребенка.

Далее мы искали корреляцию между выявленными клинико-анамнестическими факторами риска и гистологическими изменениями плацент.

Наиболее распространенным фактором риска среди пациенток с гипоплазией плаценты была преэклампсия (n=19) (рис. 1). Из 35 случаев гипоплазии плацент 28 были в группе с АГП, и всего у 7 женщин, родивших живого ребенка.

Статистически значимыми признаками мальформации сосудов матери в группе АГП были ворсинчатая гипоплазия (ОШ 2,49; 95% ДИ 1,07-5,80), инфаркт плаценты (ОШ 2,34, 95% ДИ 1,44-7,24), ретроплацентарное кровоизлияние (ОШ 3,23; 95% ДИ 1,68-8,38).

Преэклампсия была наиболее распространенным фактором риска (у 15 пациенток с АГП и у 3 женщин, родивших живого ребенка), за которой следовала ЖДА (10 случаев при мертворождении и 1 с живорождением) (рис. 2).

Аваскулярные ворсины (ОШ 7,85; 95% ДИ 2,24-28,25), тромбоз (ОШ 3,25; 95% ДИ 1,66-5,82), интрамуральное отложение фибрина (ОШ 1,57; 95% ДИ 1,07-3,15) были статистически значимыми плацентарными находками в группе мертворождений. Большинство матерей с мальформацией сосудов плода в плаценте имели преэклампсию как в группе мертворожденных, так и в группе живорожденных (22 и 2 соответственно) (рис. 3).

Обсуждение

Оценка плаценты имеет первостепенное значение при неблагоприятных перинатальных исходах. Мы оценили и сравнили изменения плацент, полученных от матерей с АГП и живорождением, а также провели анализ повреждений плацент в зависимости от факторов риска. Мы обнаружили, что гистологические изменения в плаценте чаще встречались при мертворождении, чем у женщин, родивших живого ребенка. Кроме того, статистически значимые гистологические изменения, ассоциированные с АГП, включали гипоплазию плаценты и сосудистые мальформации.

Сравнивая массу плаценты, мы обнаружили, что ее меньшие размеры имеют значимую связь с мертворождениями. Аналогично S.E. Damhuis и соавт. обнаружили связь между более низкой массой плаценты и риском мертворождения [6]. Кроме того, преэклампсия была наиболее распространена в группе с АГП. Мы полагаем, что гипертензивные расстройства во время беременности могут влиять на формирование плаценты и, как следствие, на жизнеспособность плода. L. Hinkson и соавт. предположили, что низкий уровень проангиогенных факторов приводит к недостаточному росту плаценты, что, в свою очередь, не обеспечивает достаточную оксигенацию плода [7]. В литературе также отмечена роль высокого уровня антиангиогенных и низкого уровня проангиогенных белков при преэклампсии [8].

Аберрации сосудистой сети матки приводят либо к аномально высокой скорости и турбулентному потоку через неремоделированные спиральные артерии, либо к снижению кровотока на фоне уменьшения емкости сосудов. В ходе нашего исследования наиболее распространенным микроскопическим поражением в группе мертворожденных оказалась мальформация сосудов. Эти данные согласуются с результатами, полученными R. Akolekar и соавт. Авторы продемонстрировали, что мальформация сосудов была наиболее частым поражением плаценты, связанным с АГП [9]. В нашем исследовании преэклампсия в группе мертво­рожденных была ассоциирована с мальформацией сосудов как матери, так и плода. Ряд исследований продемонстрировал схожие результаты [10, 11]. Если мальформация сосудов была диагностирована в плаценте при АГП, дальнейшее обследование матери для выявления скрытых/латентных гипертензивных расстройств может быть оправданно, а более интенсивное наблюдение при следующей беременности должно иметь первостепенное значение.

Наше исследование показало, что заболеваемость гипотиреозом была выше среди женщин с АГП по сравнению с пациентками, родившими живого ребенка. Метаанализ Y. Zhang и соавт. продемонстрировал аналогичные результаты. Авторы также показали, что гипоплазия плаценты является причиной мертворождений у женщин с гипотиреозом [12]. Нам не удалось установить связь между гипоплазией плаценты и гипотиреозом. В исследовании G. Abbas и соавт. не было выявлено связи между субклиническим гипертиреозом и неблагоприятными исходами беременности в анамнезе, в том числе АГП [13]. Таким образом, можно говорить о целесообразности скрининга женщин на дисфункцию щитовидной железы в течение каждого триместра беременности. Тем не менее необходимы проспективные исследования, чтобы установить сильную связь, доказывающую пользу лечения заболеваний щитовидной железы при беременности.

Аналогично нашим результатам другие исследования также показали связь между мертворождением и ЖДА у матери [14, 15]. Связь между материнской анемией и гипоплазией плаценты в литературе четко не описана, но некоторые предполагаемые механизмы включают запуск воспалительного каскада при дефиците железа, нарушение регуляции плацентарного ангиогенеза и формирование плацентарной недостаточности [15]. В дальнейшем следует выяснить, снижает ли коррекция ЖДА риск АГП, а также углубить знания этиологии материнской анемии, чтобы клиницисты могли рекомендовать эффективные методы коррекции ЖДА.

Сильные стороны нашего исследования заключаются в том, что мы включили живорожденных в качестве контрольной группы, а клинические данные пациенток изучались вместе с гистологическими данными плацент. Тем не менее это исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, патологоанатомы знали об исходах беременности - мертворождение или живорождение. Во-вторых, размер выборки в группах был относительно небольшим. Таким образом, необходимы исследования в более широких масштабах для оценки роли различных факторов риска и их связи с плацентарными изменениями при мертворождении.

Заключение

Гистологическое исследование плаценты в случае мертворождения может выявить материнские и фетальные заболевания и улучшить перинатальные исходы у женщин с высоким риском АГП. Коррекция существующих факторов риска на этапе прегравидарной подготовки и в I триместре беременности может профилактировать неблагоприятные материнские и перинатальные исходы, в том числе АГП.

References

1. Al Fahdi M., Riyami N.A., Ahmed B. Placental histopathological abnormalities in adverse obstetric outcomes: a retrospective cross-sectional study at Sultan Qaboos University Hospital. BMC Womens Health. 2024; 24 (1): 613. DOI: https://doi.org/10.1186/s12905-024-03447-8 Epub 2024 Nov 20.

2. Hayes D.J.L., Dumville J.C., Walsh T., et al. Effect of encouraging awareness of reduced fetal movement and subsequent clinical management on pregnancy outcome: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol MFM. 2023; 5 (3): 100821. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2022.100821

3. Awuah S.P., Okai I., Ntim E.A., Bedu-Addo K. Prevalence, placenta development, and perinatal outcomes of women with hypertensive disorders of pregnancy at Komfo Anokye Teaching Hospital. PLoS One. 2020; 15 (10): e0233817. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233817 Epub 2020 Oct 29.

4. Nikkels P.G., Evers A.C., Schuit E., et al. Placenta pathology from term born neonates with normal or adverse outcome. Pediatr Dev Pathol. 2021; 24 (2): 121–30. DOI: https://doi.org/10.1177/1093526620980608

5. Lema G., Mremi A., Amsi P., et al. Placental pathology and maternal factors associated with stillbirth: an institutional based case-control study in Northern Tanzania. PLoS One. 2020; 15 (12): e0243455. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243455 Epub 2020 Dec 31.

6. Damhuis S.E., Kamphof H.D., Ravelli A.C.J., Gordijn S.J., Ganzevoort W.J. Perinatal mortality rate and adverse perinatal outcomes presumably attributable to placental dysfunction in (near) term gestation: a nationwide 5-year cohort study. PLoS One. 2023; 18 (5): e0285096. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0285096 Epub 2023 May 4.

7. Hinkson L., David M., Bauman C., et al. Placental weight in first generation migrant mothers in Germany. Do the length of stay, acculturation or migrant status play a role? Placenta. 2021; 108: 103–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2021.03.016

8. Lai J., Syngelaki A., Nicolaides K.H., von Dadelszen P., Magee L.A. Impact of new definitions of preeclampsia at term on identification of adverse maternal and perinatal outcomes. Am J Obstet Gynecol. 2021; 224 (5): 518.e1–11. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.11.004

9. Akolekar R., Machuca M., Mendes M., Paschos V., Nicolaides K.H. Prediction of stillbirth from placental growth factor at 11–13 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48 (5): 618–23. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.17288

10. Tiwari P., Gupta M.M., Jain S.L. Placental findings in singleton stillbirths: a case-control study from a tertiary-care center in India. J Perinat Med. 2021; 50 (6): 753–62. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2021-0179 Epub 2021 Sep 30.

11. Vafaei H., Karimi Z., Akbarzadeh-Jahromi M., Asadian F. Association of placental chorangiosis with pregnancy complication and prenatal outcome: a case-control study. BMC Pregnancy Childbirth. 2021; 21 (1): 99. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-021-03576-0 Epub 2021 Jan 30.

12. Zhang Y., Li Y., Shan Z., et al. Association of overt and subclinical hyperthyroidism during weeks 4–8 with adverse pregnancy outcomes. J Womens Health (Larchmt). 2019; 28 (6): 842–8. DOI: https://doi.org/10.1089/jwh.2018.7180

13. Abbas G., Sabir S.A., Rehman S.U., Gohar B. Thyroid status in pregnancy: comparison of thyroid function abnormalities in women with and without a history of miscarriage or stillbirth. Pak J Med Sci. 2024; 40 (1 pt I): 179–84. DOI: https://doi.org/10.12669/pjms.40.1.7282

14. Smith C., Teng F., Branch E., Chu S., Joseph K.S. Maternal and perinatal morbidity and mortality associated with anemia in pregnancy. Obstet Gynecol. 2019; 134 (6): 1234–44. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000003557

15. Parks S., Hoffman M.K., Goudar S.S., et al. Maternal anaemia and maternal, fetal, and neonatal outcomes in a prospective cohort study in India and Pakistan. BJOG. 2019; 126 (6): 737–43. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.15585

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)