Uptake of orally administered tranexamic acid in women during active labor: A pilot intervention study on prophylactic treatment of postpartum hemorrhage

• Strindfors Gita
• Lindqvist P.G.
• Endler М.

Abstract

Introduction. Postpartum hemorrhage is the leading cause of maternal mortality worldwide. Several studies have confirmed that tranexamic acid is effective in treating postpartum hemorrhage once started, but its prophylactic effect is under debate. As of now, most studies involve intravenous administration, and the uptake of tranexamic acid in women during active labor is unknown. This is a pilot study in preparation for a larger randomized controlled trial on the prophylactic effect of oral tranexamic acid on postpartum hemorrhage. The study aims to assess the uptake of oral tranexamic acid during active labor.

Material and methods. Our study is a pilot intervention study. The study population consisted of 51 women ≥36 gestational weeks with planned vaginal delivery at Södersjukhuset, Stockholm, from December 2022 through February 2023. The participants were randomized 1:1:1:1 to receive 2 g of tranexamic acid as an oral solution, tablets, effervescent tablets, or 1 g of intravenous tranexamic acid, near full cervical dilatation. Blood samples were taken before and 30, 60, 120, 240, 360, and 480 min after tranexamic acid administration. Plasma concentration of tranexamic acid was measured using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Mean values were compared between groups using analysis of variance. Our main outcome measures were time to therapeutic level, duration in therapeutic interval, and maximum plasma concentration of tranexamic acid.

Results. Therapeutic level (5.0 mg/L) was reached at the 2-h time point for oral (7.11±3.31 mg/L) and the 30-min time point for intravenous forms (30.6±15.0 mg/L). Duration in therapeutic intervals for oral and intravenous forms was 6 and 3.5 h (p<0.007). Peak plasma concentrations for oral and intravenous forms were 10.2±3.9 mg/L and 30.6±15.0 mg/L, respectively (p<0.001). Time-to-therapeutic level (p=0.08), duration in therapeutic interval (p=0.92), or peak concentration (p=0.73) did not differ between oral forms. Overall, 37 (88%) women found the intake of oral tranexamic acid during active labor acceptable.

Conclusion. All oral forms of tranexamic acid show similar and adequate uptake when administered during labor. Uptake is lower and slower compared with intravenous administration, but the duration in the therapeutic interval is longer.

Keywords:analysis; plasma concentration; postpartum hemorrhage; therapeutic uses; tranexamic acid

Сокращения

В/в - внутривенный

ПРК - послеродовое кровотечение

ТК - транексамовая кислота

ANOVA - дисперсионный анализ

Введение

Ежедневно около 800 женщин умирают от осложнений, связанных с беременностью. Послеродовое кровотечение (ПРК) является ведущей причиной материнской смерт­ности [1]. Транексамовая кислота (ТК) - это антифибринолитическое средство, которое блокирует связывание плазминогена с фибрином и, таким образом, подавляет распад сгустков крови, теоретически уменьшая кровотечение независимо от его причины [2]. ТК хорошо зарекомендовала себя в лечении массивных кровотечений при травмах [3]. За последнее десятилетие исследования показали снижение материнской смертности при внутривенном (в/в) введении ТК в течение 3 ч после начала ПРК [4-6], и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать в/в ТК в качестве терапии первой линии при ПРК [7, 8].

Однако профилактический эффект применяемой пер­орально ТК при ПРК после вагинальных родов изучен недостаточно, а ее всасывание во время активной фазы родов, насколько нам известно, не исследовалось [9]. Матка и плацента во время беременности являются органами с очень развитой сосудистой сетью, и начавшееся кровотечение бывает трудно остановить [10]. Поэтому крайне важно ограничить кровопотерю до того, как она достигнет порога ПРК или тяжелого ПРК. Концентрация в сыворотке ≥5 мг/л считается терапевтическим уровнем, а концентрация ≥10 мг/л обеспечивает почти максимальное подавление фибринолиза [11, 12]. Для профилактики ПРК терапевтическая концентрация ТК в сыворотке крови должна поддерживаться и в послеродовом периоде, когда риск ПРК наиболее высок.

Большинство исследований по применению ТК в акушерстве было сосредоточено на в/в введении [4, 5, 13-15]. В странах с низким уровнем дохода, которые наиболее серьезно страдают от ПРК, в/в лечение может быть недоступно из-за цены и ограниченной доступности. Поэтому ВОЗ призвала к проведению дополнительных исследований альтернативных путей введения ТК [7]. ТК для перорального применения, которая часто доступна в качестве безрецептурного препарата, недорога и проста в применении, что делает ее пригодной для использования в любых условиях родовспоможения, включая учреждения с ограниченными ресурсами и домашние роды.

Мы провели пилотное исследование для оценки уровня всасывания, осуществимости и приемлемости перорального и в/в введения ТК во время активной фазы родов. Это исследование является подготовительным этапом к более масштабному рандомизированному контролируемому исследованию по изучению профилактического эффекта перорального приема ТК для предотвращения ПРК после вагинальных родов.

Материал и методы

С декабря 2022 г. по февраль 2023 г. мы провели открытое одноцентровое пилотное рандомизированное контролируемое исследование для сравнения уровней усвоения ТК между 3 пероральными формами и в/в формой введения.

Участие пациентов и общественный вклад

Перед началом исследования 40 женщин - коллег авторов, перенесших активную фазу родов и вагинальные роды, опросили о предпочтительной лекарственной форме во время родов: таблетка, шипучая таблетка или раствор для перорального приема. Ни одна из форм не была названа более или менее приемлемой по сравнению с другими, что послужило основанием для включения всех пероральных форм ТК в исследование. Другого вклада со стороны пациентов или общественности в данное исследование не было.

Популяция участниц исследования

К участию приглашались женщины старше 18 лет с запланированными вагинальными родами в акушерском отделении больницы Södersjukhuset, Стокгольм, Швеция. Мы отбирали женщин без патологий беременности, способных повлиять на фармакокинетику ТК, и без повышенного риска получения дополнительной дозы ТК в послеродовом периоде, что исказило бы измерения. Поэтому мы исключили женщин с заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями (кроме гестационной гипертензии), преэклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, сахарным диабетом 1-го типа, угрозой преждевременных родов до срока 36⁺⁰ нед гестации, известными нарушениями свертываемости крови, анемией (Hb <100 г/л) и мертворождением. Мы исключили женщин с известной гиперчувствительностью к ТК и неспособностью понять содержание письменной информации об исследовании. Мы также исключили женщин, получающих лечение или профилактику венозной тромбоэмболии либо с судорогами в анамнезе, поскольку оба этих состояния могут быть очень редкими побочными эффектами ТК.

Женщины, родившие с помощью кесарева сечения после приема ТК, не исключались из исследования, если препарат был введен во время активной фазы родов, согласно протоколу.

Женщины привлекались к участию во время дородового визита после 35 нед беременности или в родильном отделении до начала активной фазы родов после предоставления письменного информированного согласия в частном порядке.

Исходы

Основными первичными исходами были время до достижения терапевтической концентрации в плазме, продолжительность нахождения в терапевтическом интервале и максимальная концентрация ТК в плазме. Время до достижения терапевтической концентрации в плазме определялось как время от введения препарата до момента измерения, когда была достигнута концентрация в плазме ≥5 мг/л. Продолжительность нахождения в терапевтическом интервале определялась как время между моментом измерения, когда терапевтическая концентрация была достигнута впервые, и моментом измерения, когда она была достигнута в последний раз.

Вторичными исходами были: осуществимость, определяемая как доля женщин, рандомизированных в исследование, которые получили ТК в соответствии с планом; приемлемость для женщин, определяемая как доля женщин, которые сообщили, что прием ТК был легким или относительно легким; и приемлемость для медицинских работников, определяемая как доля работников, которые сообщили, что применение ТК было легким или относительно легким. Дополнительными исходами считались зарегистрированные побочные эффекты и любые случаи тромбоэмболии в течение 6 нед после родов. Не было показано, что ТК увеличивает частоту тромбоэмболии после родов [5, 14, 16, 17], но поскольку самый высокий риск тромбоза возникает непосредственно в послеродовом периоде, а фармакодинамика ТК согласуется с повышенным риском, мы решили включить этот показатель в качестве вторичного исхода, чтобы оценить соотношение риска и пользы профилактического назначения ТК в популяции низкого риска.

Процедуры исследования

Участницы были рандомизированы в одну из 4 групп, которые при полном раскрытии шейки матки получали либо 2 г ТК в виде раствора для приема внутрь (20 мл по 100 мг/ мл), таблеток (4 таблетки по 500 мг), шипучих таблеток (2 таблетки по 1 г, растворенные в воде), либо 1 г в/в ТК (10 мл ТК 100 мг/мл в 100 мл физиологического раствора 9 мг/мл, вводимые в течение не менее 10 мин).

Мы использовали группу введения ТК 1 г в/в в качестве группы сравнения в исследовании, поскольку высокая биодоступность ТК после в/в введения хорошо установлена, а 1 г является рекомендованной дозой для лечения послеродового кровотечения [5, 8]. Предыдущее рандомизированное контролируемое исследование с участием небеременных добровольцев показало, что биодоступность ТК при пер­оральном приеме может составлять всего 46%, поэтому мы сочли дозу 2 г адекватной для перорального приема [18, 19]. Поскольку ожидалось, что всасывание после перорального приема будет идти медленнее, мы вводили ТК при полном раскрытии шейки матки -в момент, когда, по нашим оценкам, до родов и возникновения ПРК оставалось около 2 ч.

Последовательность рандомизации была сгенерирована на компьютере в соотношении 1:1:1:1 блоками переменного размера исследователем, не участвовавшим в исследовании. Из-за ожидаемого высокого процента выбывания из исследования последовательность рандомизации позволила включить 64 женщины, чтобы обеспечить возможность анализа данных 40 участниц.

Рандомизацию проводили после поступления женщины в родильное отделение в активной фазе родов. Для исследования устанавливали отдельный периферический венозный катетер для забора образцов крови.

Образцы венозной крови отбирали в вакутейнеры объемом 4,0 мл с этилендиаминтетрауксусной кислотой К2 до приема препарата, а также через 30, 60, 120, 240, 360 и 480 мин после введения ТК для измерения концентрации в плазме. Образцы крови центрифугировали немедленно или хранили в холодильнике не более 12 ч до центрифугирования 1800 G при 4 °C в течение 10 мин для отделения плазмы. 1 мл плазмы отбирали пипеткой в пробирки объемом 2 мл и замораживали при -20 °C. После завершения набора участниц все образцы плазмы были перевезены в замороженном виде единой партией в исследовательскую лабораторию Шведского ветеринарного агентства (SVA) в Уппсале, Швеция. Количественный анализ ТК проводили методом сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) (дополнительная информация, приложение S1).

Фиксировали моменты времени введения ТК и забора крови, а также любые нежелательные явления или побочные эффекты, связанные с препаратом, или трудности с его введением либо приемом. Из медицинских карт пациенток были извлечены общие сведения и данные о беременности. Мы проверяли медицинские карты на предмет случаев тромбо­эмболии, вплоть до 6 нед после родов. Все данные исследования были записаны в псевдонимизированном виде в электронную индивидуальную регистрационную карту с использованием системы сбора данных REDCap.

Статистический анализ

Мы исходили из предположения, что терапевтический эффект будет наблюдаться при концентрации 5 мг/л или выше и максимальная концентрация в плазме будет достигнута через 2 ч после введения. Мы посчитали, что даже при относительно высокой дисперсии (±5 мг/л) мы сможем увидеть адекватную кривую концентрации при наличии 10 человек в каждой группе исходя из данных ранее проведенных исследований [18, 20]. Таким образом, мы стремились получить выборку для анализа из 40 женщин и продолжали набор до тех пор, пока эта цель не была достигнута.

Исходные данные сравнивали между группами и представляли в виде числовых значений и абсолютных частот. Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Данные с нормальным распределением сравнивали с использованием двустороннего t-критерия для независимых выборок 2 групп и однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) для нескольких групп и представляли как среднее ± стандартное отклонение. Данные с ненормальным распределением сравнивали с помощью критерия, основанного на медиане для независимых выборок, и представляли как медиану и 95% доверительный интервал (ДИ). Для сравнения долей использовали критерий χ². Значения p<0,05 считали статистически значимыми.

Мы сравнивали концентрацию в плазме в каждой временной точке для оценки времени достижения терапевтической концентрации, продолжительности нахождения в терапевтическом интервале и максимальной концентрации в плазме между всеми группами перорального приема с использованием ANOVA, а также между всеми пероральными формами, вместе взятыми, и группой в/в введения с использованием двустороннего t-критерия для независимых выборок. Согласно требованиям ANOVA, пропущенные данные измерений концентрации в плазме в определенных временны́х точках были восстановлены с использованием среднего значения концентрации в плазме в соответствующей группе в данной временно́й точке.

В ходе проведения анализа чувствительности мы проанализировали время достижения терапевтического уровня и продолжительность нахождения в терапевтическом интервале, используя другую модель восстановления пропущенных данных. Если момент времени забора венозной крови отличался от установленного момента измерения более чем на 30 мин, мы корректировали точки данных в соответствии со временем фактической регистрации измерения. Концентрации в плазме в установленные моменты времени восстанавливали по линии, построенной между фактическими измерениями. Это делали только для значений, которые находились между двумя известными значениями на восходящем или нисходящем участке кривой. Пиковые значения не восстанавливали. Если концентрация ТК в плазме в последнем образце венозной крови участницы была выше 5 мг/л, а уровни в плазме снижались, последующие часовые процентные концентрации в плазме прогнозировали на основе снижения между 2 последними поддающимися проверке измерениями. Это дало нам полную, но консервативную оценку продолжительности нахождения в терапевтическом интервале для большинства участниц, поскольку скорость снижения концентрации в плазме обычно со временем уменьшается.

Анализ основных исходов оценки включал данные всех участниц, у которых было взято не менее 3 образцов для определения концентрации в плазме. Из анализа были исключены участницы, получившие дополнительную дозу ТК во время или сразу после родов, а также те, у кого препарат не усвоился из-за немедленной рвоты после приема.

Осуществимость, приемлемость для женщин и для медицинских работников анализировали для всех участниц, которым можно было назначать ТК в соответствии с протоколом исследования.

Мы провели дополнительный анализ, в ходе которого участницы, получавшие пероральные формы ТК, были разделены на группы в зависимости от того, как скоро после приема ТК у них произошли роды. Средние концентрации в плазме в каждой временно́й точке сравнивали между женщинами, родившими в течение 1 ч, 1-3 ч или более чем через 3 ч после получения ТК.

Статистический анализ проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics, версия 29.0.1.0.

Результаты

Исследуемая популяция

Всего для участия в исследовании были приглашены 250 женщин, из которых 55 включены в исследование после получения письменного информированного согласия. 4 участницы родили до проведения рандомизации. 51 женщина была рандомизирована в группы приема перорального раствора (n=12), шипучих таблеток (n=13), таблеток (n=13) или в/в раствора (n=13); из них 9 выбыли из исследования по различным причинам.

42 женщины получили ТК в соответствии с протоколом, и у всех было взято не менее 3 образцов крови для определения ее концентрации в плазме. Данные 6 участниц были исключены из окончательного анализа. Данные оставшихся 36 участниц, получавших ТК в виде перорального раствора (n=10), таблеток (n=9), шипучих таблеток (n=8) и внутривенно (n = 9), были включены в основной анализ концентрации препарата в плазме. Подробная информация о включении в исследование представлена на рис. 1.

45 женщин приняли участие в анализе практической осуществимости и приемлемости. Одна женщина не получила ТК из-за стремительных родов, одна не смогла проглотить таблетки, а еще одна не получила ТК по неизвестной причине.

Исходные данные и данные о родах

Средний возраст всех участниц составил 33,5 года, средний срок беременности на момент родов - 39 нед и 6 дней, а медиана индекса массы тела (ИМТ) в начале беременности - 24,2. Среди всех участниц 43,1% были первородящими, 5,9% ранее перенесли кесарево сечение, 7,8% имели ПРК в анамнезе и у 74,5% роды были индуцированными. Средняя продолжительность активной фазы родов составила 7,4 ч, а средняя кровопотеря после родов - 495 мл. Более 500 мл инфузионных растворов получили 17,6% участниц, ни одной из которых не требовалось переливание крови. Ни у одного новорожденного не наблюдалось pH артериальной крови пуповины <7,05 при рождении или оценки по шкале Апгар <7 на 5-й минуте. У женщин в группе, получавшей ТК в таблетках, и в группе в/в введения ИМТ был выше по сравнению с другими группами (табл. 1).

Первичные исходы

Анализ данных показал, что терапевтический уровень ТК достигается через 120 мин при пероральном приеме и через 30 мин при в/в введении. Средняя продолжительность нахождения в терапевтическом интервале составила 6 ч для пероральных форм и 3,5 ч для в/в введения ТК. Пиковая концентрация в плазме для пероральных форм составила 10,2±3,9 мг/л и наблюдалась в контрольной точке 240 мин, а для в/в введения ТК - 30,6±15,0 мг/л и наблюдалась в контрольной точке 30 мин (табл. 2).

Все пероральные формы ТК, применяемые во время активной фазы родов, продемонстрировали усвояемость. Не было выявлено значимых различий в средней концентрации в какой-либо из контрольных точек времени между различными формами перорального приема, за исключением 120-й минуты, когда наблюдалось незначительное различие между пероральным раствором и другими формами (p=0,04) (см. табл. 2, рис. 2).

Концентрации ТК в плазме после в/в введения и пер­орального приема значимо различались во всех контрольных временны́х точках. В/в введение приводило к более высоким концентрациям в контрольных точках до 120 мин после введения, в то время как пероральный прием приводил к более высоким концентрациям через 240, 360 и 480 мин после введения (см. табл. 2, рис. 3).

В ходе проведения анализа чувствительности получены результаты, аналогичные результатам проведения основного анализа. Среднее время достижения терапевтического уровня составило 2,0±0,9 ч для пероральных форм ТК и 0,6±0,2 ч для в/в введения (p<0,001). Продолжительность нахождения в терапевтическом интервале для пероральных форм ТК составила 6,6±1,8 и 3,4±1,0 ч для в/в введения (p<0,001) (см. табл. 2).

Из всех данных по концентрации в плазме (n=252) отсутствовало 13 измерений, при этом ни в одной контрольной временно́й точке не отсутствовало более 3 измерений концентрации в плазме.

Анализ в подгруппах

Из участниц, получивших ТК перорально, 20/27 (74%) родили в течение 3 ч после приема препарата. Концентрации в плазме не различались ни в одной из контрольных временны́х точек между группами, родившими в течение 1 ч после приема ТК, в промежутке от 1 до 3 ч после приема ТК или более чем через 3 ч после приема ТК (рис. 4).

Вторичные исходы

Практическая осуществимость применения ТК в любой форме в исследуемой группе составила 42/45 (93%). Приемлемость приема ТК в любой форме для женщин составила 37/42 (88%). Из 42 участниц, получивших ТК в любой форме от акушерки, 5 (12%) сочли получение/прием препарата "несколько трудным" или "трудным" (группа перорального раствора, n=2; группа шипучих таблеток, n=2; группа в/в введения, n=1). Для 2 участниц это было связано с близостью родов и сильными родовыми болями с одновременной потребностью в закиси азота; для одной - со страхом перед иглами, а для еще одной - с тошнотой. Приемлемость применения ТК в любой форме среди акушерок составила 36/42 (86%). В 6 (14%) случаях акушерка сообщила, что применение ТК было "несколько трудным" (группа в/в введения, n=3; группа перорального раствора, n = 1; группа шипучих таблеток, n=1; группа таблеток, n=1). 5 акушерок связали эту трудность с тем, что женщина вот-вот должна была родить и/или испытывала сильные родовые боли, а одна - с высокой загруженностью родильного отделения в тот момент. Все остальные участницы и акушерки сочли получение и применение ТК во всех формах легким.

5 (12%) участниц сообщили о возможных побочных эффектах после получения ТК (все получили пероральные формы): 2 испытали тошноту, а 3 сообщили о рвоте, причем у всех также была рвота во время родов до приема ТК. Ни у одной из женщин не наблюдалось тромбоэмболических осложнений в течение 6 нед после родов.

Обсуждение

Согласно нашим результатам, все пероральные формы ТК демонстрируют активное и схожие уровни всасывания во время родов. По сравнению с 1 г в/в введенной ТК всасывание 2 г ТК при пероральном применении происходит значимо медленнее и в меньшем объеме; однако продолжительность нахождения в терапевтическом диапазоне почти в 2 раза дольше для пероральных форм. Наше исследование также подтверждает высокую практическую осуществимость и приемлемость перорального приема ТК во время родов.

Данное исследование, насколько известно авторам, является первым, в котором оценивали всасывание ТК при пероральном применении у женщин в активной фазе родов [20, 21]. Полученные результаты способствуют более глубокому пониманию фармакокинетики перорально применяемой ТК у беременных, что поможет определить оптимальное время для ее приема, чтобы достичь наилучшего эффекта или спланировать будущие исследования профилактического действия ТК.

Исследование проводилось в клинических условиях, где вмешательства выполнялись акушеркой, курирующей пациентку, для оценки практической осуществимости и приемлемости вмешательств. Результаты позволят в дальнейшем разрабатывать более эффективные исследования.

Мы включали в исследование только женщин, получивших и усвоивших одну дозу ТК, поскольку полученная от них информация позволит оценить степень всасывания однократной пероральной дозы ТК во время активной фазы родов, что восполнит существующий пробел в знаниях. Будущие исследования эффективности ТК для ПРК после вагинальных родов должны включать выборку из всех женщин.

Женщин обычно приглашали для участия в исследовании после их поступления в родильное отделение. В результате в выборке преобладали случаи индукции родов, поскольку эти женщины могли предоставить письменное информированное согласие. В Швеции индукция родов проводится по расширяющемуся кругу показаний. Нет оснований полагать, что физиологические параметры исследуемой группы существенно отличались от параметров целевой популяции. Было проанализировано меньше кривых концентрации в плазме, чем ожидалось, и мы не достигли запланированного размера выборки в 40 участниц.

Продолжительность пребывания пероральных форм ТК в терапевтическом диапазоне составила 6 ч (согласно измерениям средней концентрации ТК в плазме), что превысило ожидания. Полученные данные подтвердили результаты анализов чувствительности с использованием восстановленных данных. Тем не менее у 7 из 27 женщин в группе перорального приема терапевтические уровни были достигнуты в промежутке между 120-й и 240-й минутами измерения, что указывает на сохранение терапевтических уровней более 8 ч после приема ТК. Оглядываясь назад, мы понимаем, что следовало продолжать измерения еще 2-4 ч, чтобы более точно определить продолжительность нахождения в терапевтическом диапазоне. Аналогично некоторые женщины, вероятно, достигли пиковой концентрации в сыворотке между измерениями, из-за чего среднее пиковое значение, скорее всего, недооценено. Включение большего количества точек измерения позволило бы устранить эти ограничения, но причинило дополнительный дискомфорт участницам исследования.

Наши результаты показывают схожие, но несколько более низкие уровни всасывания, чем в исследовании S. Grassin-Delyle и соавт. (2022), где 15 здоровым небеременным добровольцам давали ту же пероральную дозу; пиковая концентрация в сыворотке составила 12,8 (95% ДИ 9,5-16,0) и была достигнута через 3 ч после приема, согласно подогнанной фармакокинетической модели, основанной на популяционной фармакокинетике [19].

Насколько нам известно, ни в одном другом исследовании не оценивали уровни всасывания во время активной фазы родов, однако в нескольких работах изучалось усвоение препарата у беременных до родов и сразу после них. К. Muhunthan и соавт. показали, что среднее время достижения максимальной концентрации в плазме 10 мг/л у женщин, получавших 2 г ТК перорально (форма с немедленным высвобождением) через 1 ч после родов, составило 2,9 ч, а терапевтическая концентрация в плазме (5 мг/л) была достигнута через 1 ч [20].

В исследовании Woman-PharmacoTXA, проведенном H. Shakur-Still и соавт., в котором 120 беременных перед плановым кесаревым сечением были рандомизированы для получения 1 г ТК в/в, 1 г ТК в виде внутримышечной инъекции, 4 г ТК перорально или отсутствия применения ТК, было показано, что максимальная концентрация в крови после перорального приема составила 18,1±7,4 мг/л и была достигнута через 3,8±2,6 ч после приема [21]. Эти данные схожи с нашими и подтверждают адекватное всасывание ТК при пероральном применении у беременных, а также указывают на то, что применение более высоких доз приемлемо и безопасно.

Результаты апостериорного фармакокинетического исследования образцов крови из исследования Exadeli выявили повышение уровней комплексов плазмин-антиплазмин и D-димера у пациенток с ПРК, которые снижались у женщин, получавших ТК, что подтверждает влияние препарата на гемостаз [22].

За последние годы опубликованы исследования по фармакокинетике и фармакодинамике в/в вводимой ТК у беременных, направленные на определение оптимальной дозы для лечения ПРК. H.K. Ahmadzia и соавт. предложили в качестве оптимальной дозы 600 мг ТК в/в [13], S. Li и соавт. - 650 мг ТК в/в [23], тогда как в исследовании TRACES, где 175 женщин с активным ПРК были рандомизированы для получения 0,5 или 1 г ТК в/в либо плацебо, был сделан вывод о том, что фибринолитическая активность значимо подавлялась при введении 1 г, но не 0,5 г [24].

Если предположить биодоступность около 50%, это дополнительно подтверждает, что эффективные пероральные дозы ТК должны составлять не менее 2 г [18, 19]. В соответствии с данными предыдущих исследований мы предположили, что концентрация в плазме 5 мг/л находится в терапевтическом диапазоне и частично подавляет фибринолиз, хотя и осознаем, что эти выводы основаны главным образом на исследованиях in vitro и редко с участием беременных. В одном из рассмотренных исследований А. Leichen и соавт. показали, что для подавления фибринолиза в крови беременных требовались значимо более высокие дозы ТК, чем у контрольной группы. В зависимости от метода определения свертываемости крови требовались концентрации ТК 14,73 мкг/мл (95% ДИ 12,35-17,55 мкг/мл) для беременных и 11,19 мкг/мл (95% ДИ 8,31-15,07 мкг/мл) для контрольной группы или 11,19 мкг/мл (95% ДИ 8,31-15,07 мкг/мл) для беременных и 6,82 мкг/мл (95% ДИ 5,30-8,77 мкг/мл) для контрольной группы [25].

Потребность в более высоких дозах у беременных может быть связана с их более выраженным прокоагулянтным состоянием, которое может измениться в случае кровотечения. Можно предположить, что необходимая концентрация ТК в плазме отличается при ее использовании для профилактики, а не для лечения ПРК. Это необходимо учитывать при планировании будущих исследований, и мы рекомендуем сравнивать различные дозы ТК в исследованиях in vivo.

Профилактический эффект в/в водимой ТК при ПРК является предметом споров, поскольку первоначальные исследования показали положительные результаты [26], но последующие более крупные рандомизированные исследования не смогли подтвердить такого рода данные ни при вагинальных родах, ни при кесаревом сечении [14, 15, 27]. ТК для пер­орального применения, в отличие от в/в введения, отличается низкой стоимостью, простотой хранения, возможностью быстрого и самостоятельного приема. Очевидно, что в/в введение обеспечивает более быстрый эффект и должно использоваться для лечения ПРК при наличии такой возможности. Однако благодаря более длительному терапевтическому действию пероральная ТК может эффективно предотвращать ПРК при вагинальных родах, когда точное прогнозирование времени родов и риска ПРК невозможно.

Будущие исследования, устанавливающие пероральную фармакокинетику ТК у беременных, будут ценными. Важно использовать один и тот же метод измерения концентрации в плазме для сопоставимости результатов.

Заключение

Все пероральные формы ТК демонстрируют схожие и адекватные уровня всасывания при приеме во время родов. Всасывание происходит медленнее и в меньшем объеме по сравнению с в/в введением, однако продолжительность нахождения в терапевтическом диапазоне почти в 2 раза больше. Полученные результаты также показывают, что назначение ТК для перорального применения в активной фазе родов является практически осуществимым и приемлемым как для женщин, так и для медицинских работников. Вопрос о том, может ли ТК для перорального применения предотвратить ПРК, требует дальнейшего изучения.

Вклад авторов. Gita Strindfors: руководила проведением исследования, его администрированием, сбором и обработкой данных, приняла участие в написании первой версии рукописи. Margit Endler: руководила проведением исследования, его администрированием, сбором и обработкой данных, приняла участие в написании первой версии рукописи. Все авторы участвовали в разработке концепции и дизайна исследования, проводили анализ и интерпретацию данных и утвердили окончательную версию рукописи.

Благодарности. Мы хотели бы поблагодарить сотрудников Научно-исследовательского центра больницы Södersjukhuset за помощь и практическую поддержку на протяжении всего исследования.

Финансирование. Исследование финансировалось за счет гранта Шведского научно-исследовательского совета (№ 2019-06121).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Заявление об этике. Исследование было одобрено Шведским агентством по надзору за этикой в научных исследованиях (Dnr 2020-06618) 6 февраля 2021 г. и (Dnr 2022-01257-02) 22 апреля 2022 г., а также Шведским агентством по лекарственным средствам (EudraCT-nr 2020-002015-22) 12 августа 2022 г.

References

1. Say L., Chou D., Gemmill A., et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health. 2014; 2 (6): e323–33. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(14)70227-X

2. Relke N., Chornenki N.L.J., Sholzberg M. Tranexamic acid evidence and controversies: an illustrated review. Res Pract Thromb Haemost. 2021; 5: e12546.

3. Roberts I., Shakur H., Coats T., et al. The CRASH-2 trial: a randomised controlled trial and economic evaluation of the effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients. Health Technol Assess. 2013; 17: 1–79.

4. Ducloy-Bouthors A.S., Jude B., Duhamel A., et al. High-dose tranexamic acid reduces blood loss in postpartum haemorrhage. Crit Care. 2011; 15 (2): R117. DOI: https://doi.org/10.1186/cc10143

5. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017; 389: 2105–16.

6. Ahmadzia H.K., Phillips J.M., Katler Q.S., James A.H. Tranexamic acid for prevention and treatment of postpartum hemorrhage: an update on management and clinical outcomes. Obstet Gynecol Surv. 2018; 73: 587–94.

7. WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. WHO Recommendation on Tranexamic Acid for the Treatment of Postpartum Haemorrhage. World World Health Organization, 2017.

8. Vogel J.P., Oladapo O.T., Dowswell T., Gulmezoglu A.M. Updated WHO recommendation on intravenous tranexamic acid for the treatment of post-partum haemorrhage. Lancet Glob Health. 2018; 6: e18–9.

9. Buchholz A., Hansen K., Rodel R. Tranexamic acid in the prevention and treatment of postpartum hemorrhage: a review. S D Med. 2023; 76: 174–7.

10. Osol G., Mandala M. Maternal uterine vascular remodeling during pregnancy. Phys Ther. 2009; 24: 58–71.

11. Picetti R., Shakur-Still H., Medcalf R.L., Standing J.F., Roberts I. What concentration of tranexamic acid is needed to inhibit fibrinolysis? A systematic review of pharmacodynamics studies. Blood Coagul Fibrinolysis. 2019; 30: 1–10.

12. Shakur-Still H., Grassin-Delyle S., Muhunthan K., Ahmadzia H.K., Faraoni D., Arribas M., et al. Alternative routes to intravenous tranexamic acid for postpartum hemorrhage: a systematic search and narrative review. Int J Gynaecol Obstet. 2022; 158 (suppl 1): 40–5.

13. Ahmadzia H.K., Luban N.L.C., Li S., Guo D., Miszta A., Gobburu J.V.S, et al. Optimal use of intravenous tranexamic acid for hemorrhage prevention in pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2021; 225 (1): 85.e1–11.

14. Sentilhes L., Winer N., Azria E., Sénat M.V., Le Ray C., Vardon D., et al. Tranexamic acid for the prevention of blood loss after vaginal delivery. N Engl J Med. 2018; 379 (8): 731–42.

15. Sentilhes L., Sénat M.V., Le Lous M., Winer N., Rozenberg P., Kayem G., et al. Tranexamic acid for the prevention of blood loss after cesarean delivery. N Engl J Med. 2021; 384 (17): 1623–34.

16. Alam A., Choi S. Prophylactic use of tranexamic acid for postpartum bleeding outcomes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Transfus Med Rev. 2015; 29: 231–41.

17. Saccone G., Della Corte L., D’Alessandro P., Ardino B., Carbone L., Raffone A. Prophylactic use of tranexamic acid after vaginal delivery reduces the risk of primary postpartum hemorrhage. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020; 33 (19): 3368–76. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1571576

18. Grassin-Delyle S., Semeraro M., Foissac F., Bouazza N., Shakur-Still H., Roberts I., et al. Tranexamic acid through intravenous, intramuscular and oral routes: an individual participant data meta-analysis of pharmacokinetic studies in healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol. 2019; 33 (6): 670–8.

19. Grassin-Delyle S., Semeraro M., Lamy E., Urien S., Runge I., Foissac F., et al. Pharmacokinetics of tranexamic acid after intravenous, intramuscular, and oral routes: a prospective, randomised, crossover trial in healthy volunteers. Br J Anaesth. 2022; 128 (3): 465–72.

20. Muhunthan K., Balakumar S., Navaratnaraja T.S., Premakrishna S., Arulkumaran S. Plasma concentrations of tranexamic acid in postpartum women after Oral administration. Obstet Gynecol. 2020; 135: 945–8.

21. Shakur-Still H., Roberts I., Grassin-Delyle S., Chaudhri R., Geer A., Arribas M., et al. Alternative routes for tranexamic acid treatment in obstetric bleeding (WOMAN-PharmacoTXA trial): a randomised trial and pharmacological study in caesarean section births. BJOG. 2023; 130 (10): 1177–86.

22. Ducloy-Bouthors A.S., Duhamel A., Kipnis E., Tournoys A., Prado-Dupont A., Elkalioubie A., et al. Postpartum haemorrhage related early increase in D-dimers is inhibited by tranexamic acid: haemostasis parameters of a randomized controlled open labelled trial. Br J Anaesth. 2016; 116 (5): 641–8.

23. Li S., Ahmadzia H.K., Guo D., Dahmane E., Miszta A., Luban N.L.C., et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of tranexamic acid in women undergoing caesarean delivery. Br J Clin Pharmacol. 2021; 87 (9): 3531–41.

24. Ducloy-Bouthors A.S., Gilliot S., Kyheng M., Faraoni D., Turbelin A., Keita-Meyer H., et al. Tranexamic acid dose-response relationship for antifibrinolysis in postpartum haemorrhage during caesarean delivery: TRACES, a double-blind, placebo-controlled, multicentre, dose-ranging biomarker study. Br J Anaesth. 2022; 129 (6): 937–45.

25. Lechien A., Faraoni D., Van der Linden P. Effective tranexamic acid concentration for 95 % inhibition of tissue-type plasminogen activator-induced hyperfibrinolysis in full-term pregnant women: a prospective interventional study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2021; 32: 186–93.

26. Novikova N, Hofmeyr GJ, Cluver C. Tranexamic acid for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015: CD007872.

27. Pacheco L.D., Clifton R.G., Saade G.R., Weiner S.J., Parry S., Thorp J.M. Jr, et al. Tranexamic acid to prevent obstetrical hemorrhage after cesarean delivery. N engl j med. 2023; 388 (15): 1365–75.