Practical aspects of using a combined oral contraceptive with estradiol valerate and dienogest: from contraception to cycle control

• Vera N. Prilepskaya
• Elena A. Mezhevitinova

Abstract

Effective use of contraception requires that women make an informed choice about methods that match their individual needs and expectations. Approximately 15 years have passed since the introduction in Russia of the combined oral contraceptive with estradiol valerate/dienogest in a 26/2 regimen. In the era of evidence-based medicine, when clinical recommendations are based on high-quality research, it is noteworthy that the combination of estradiol valerate and the progestogen dienogest has proven to be one of the most studied in a large-scale research program. In the course of randomized clinical and observational studies in real-life conditions, an evidence base was obtained confirming its high contraceptive reliability, favorable safety profile, metabolic and hemostatic neutrality, the absence of a negative impact on sexual function and body weight in women aged 18–50 years, as well as the achievement of an optimal bleeding profile and cycle control with its use. Additional positive effects may have a positive impact on women’s counselling and choice of contraceptive method, increasing satisfaction and adherence to the chosen method during long-term use in women of different ages.

Keywords:combined oral contraceptives; estradiol valerate; dienogest; effectiveness; safety; bleeding profile; satisfaction; adherence

После появления на рынке 60 лет назад комбинированные оральные контрацептивы (КОК) по-прежнему остаются самым распространенным методом обратимой гормональной контрацепции, который выбирают более 40% женщин во всем мире [1-4]. Большое разнообразие доступных КОК позволяет женщинам учитывать при выборе не только контрацептивную надежность препарата, но и его потенциальное влияние на здоровье и общее благополучие, обусловленное многочисленными неконтрацептивными эффектами.

Несмотря на широкое использование гормональной контрацепции и общий уровень удовлетворенности, современные женщины нуждаются в полном объеме знаний о методах контрацепции исходя из своих потребностей и ожиданий. Только исчерпывающая информация от врача способна повысить приверженность пациентки к выбранному методу контрацепции [5]. Со своей стороны клиницисты должны стремиться предоставлять пациенткам рекомендации, основанные на доказательствах, полученных в качественных исследованиях, а также на собственном практическом опыте. Лишь индивидуализированный диалог, в ходе которого врач подробно отвечает на все вопросы женщины, позволяет ей рассчитывать на постоянное и осознанное использование выбранного метода контрацепции [2].

Современные КОК содержат синтетический эстроген и прогестаген; при этом прогестаген отвечает за подавление овуляции, а эстроген - за приемлемый контроль цикла. Долгое время состав КОК существенно не менялся: этинилэстрадиол (ЭЭ) оставался основным эстрогеном, хотя его дозу постепенно снижали, что соответственно уменьшало риск венозных тромбозов. Исследователи стремились минимизировать побочные эффекты КОК при сохранении надежного контроля цикла. Это стремление реализовалось в создании препаратов, содержащих эстрогены, идентичные натуральным, и новые прогестагены, которые превзошли гестагены более ранних поколений благодаря более высокой селективности и метаболической нейтральности, что улучшило профиль переносимости [6, 7]. Такой пероральной комбинацией стал препарат с эстрадиола валератом (Э2В) и про­гестагеном диеногеста (ДНГ) в динамическом режиме дозирования - Клайра® [8, 9].

Э2В давно известен гинекологам как компонент менопаузальной гормональной терапии, а также как препарат, назначаемый для лечения менструальных нарушений и бесплодия. Однако в составе контрацептивов он впервые появился в России лишь в 2011 г. [8]. Клайра® стала первым КОК с эстрогеном, идентичным природному эстрадиолу. Эстрадиола валерат - предшественник эндогенного 17β-эстрадиола (Э2), синтезируемого в яичниках. Из 1 мг эстрадиола валерата образуется 0,76 мг 17β-эстрадиола после отщепления валерианового остатка, который распадается на углекислый газ и воду. По фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам Э2В аналогичен Э2, так как метаболизируется с образованием тех же естественных эстрогенов - эстрадиола, эстриола и эстрона [10, 11]. На практике важно учитывать, что Э2В не оказывает значимого влияния на синтез печеночных белков, в частности глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и факторов гемостаза [12, 13]. В результате при его использовании отмечается более низкий риск венозных тромбозов по сравнению с другими КОК [14]. Э2В в сочетании с диеногестом в полной мере проявляет положительное влияние эстрогена на липидный профиль. В частности, при использовании этой комбинации повышается уровень анти­атерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а концентрация атерогенных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) несколько снижается. Это выгодно отличает ее от КОК с левоноргестрелом (ЛНГ), обладающим остаточным андрогенным эффектом, который не позволяет полностью реализовать полезные эстрогенные воздействия [12].

Современные прогестагены последнего поколения, такие как ДНГ, обладают высоким сродством к прогестероновым рецепторам и не взаимодействуют с другими типами рецепторов (андрогенными, глюкокортикоидными). Благодаря этому они являются метаболически нейтральными (в отличие от более ранних гестагенов, например левоноргестрела или хлормадинона ацетата), что минимизирует соответствующие побочные эффекты [15, 16]. Кроме того, диеногест не проявляет выраженного антиэстрогенного эффекта и не препятствует реализации положительных эстрогенных эффектов Э2В, что, например, подтверждено исследованиями его влияния на либидо и состояние слизистой влагалища [17]. Кроме того, он демонстрирует крайне низкое сродство к ГСПГ, поэтому практически не вытесняет тестостерон из связи с этим белком. С практической точки зрения важно, что диеногест оказывает более выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий по сравнению с другими гестагенами, что нашло применение в лечении женщин с обильными менструальными кровотечениями (ОМК) [16].

Клинически значимой особенностью комбинации Э2В/ДНГ является динамический режим дозирования. Он был разработан в ходе масштабной программы подбора доз и до сих пор остается уникальным во всем мире. Этот режим имеет сходство с естественным менструальным циклом: в первой половине цикла преобладают эстрогенные эффекты, во второй - гестагенные, а безгормональный интервал сокращен до 2 дней (режим 26/2). В начале цикла дозы эстрогена увеличены в первых двух таблетках, что обеспечивает раннюю пролиферацию и регенерацию эндoметрия и повышает чувствительность рецепторов к прогестaгену. К середине цикла преобладающим компонентом становится ДНГ, стабилизирующий строму эндометрия. Добавление эстрадиола в конце цикла вместе с 2-дневным безгормональным интервалом (БГИ) позволяет поддерживать относительно стабильный уровень эстрадиола на протяжении всего цикла [18].

На данный момент комбинация Э2В/ДНГ показана в качестве надежной контрацепции, начиная с менархе, а также для лечения обильных менструаций без органических причин, что отражено в инструкции к препарату [8, 9].

Базовые потребности женщин при выборе контрацептива

Основными требованиями к контрацептивному средству являются надежность, благоприятный профиль безопасности и последующее восстановление фертильности.

Контрацептивная эффективность - основное требование женщины к любому методу контрацепции. Надежность КОК очень высока: индекс Перля составляет около 0,3% при идеальном использовании и порядка 8% при типичном применении (с учетом ошибок пользователя, лекарственных взаимодействий и др.) [24]. Через год использования КОК продолжают прием около 68% женщин, что свидетельствует об удобстве метода. Женщины ценят его обратимость - возможность быстро прекратить прием, а также доказанные неконтрацептивные преимущества оральных контрацептивов: предсказуемый менструальный цикл, уменьшение дисменореи, лечение ОМК, улучшение состояния кожи при акне, облегчение симптомов предменструального синдрома и др. [24]. К сожалению, многие женщины не осведомлены о доказанных онкопрофилактических эффектах КОК в отношении рака эндометрия, яичников и колоректального рака [25]. Гинекологам важно учитывать все дополнительные возможности, которые предоставляют КОК, помимо контрацепции, и подбирать препарат с учетом ведущих потребностей женщины и наличия у нее гинекологических заболеваний. При этом следует помнить, что далеко не все полезные эффекты официально указаны в инструкции к препарату, и лишь некоторые КОК имеют зарегистрированные показания, выходящие за рамки контрацепции.

Контрацептивная надежность КОК с Э2В/ДНГ была оценена в трех крупномасштабных многоцентровых исследованиях в Европе и Северной Америке с участием 2266 женщин. Согласно объединенному анализу, скорректированный индекс Перля для женщин 18-50 лет составил 0,42. В возрастной группе 18-35 лет (наиболее фертильной) индекс Перля составил 0,51, что подтверждает высокую надежность препарата [26]. В дальнейшем такая же контрацептивная эффективность была подтверждена в 7-летнем проспективном наблюдательном сравнительном исследовании INAS-SCORE (n=50 203, средний возраст 27 лет), основной целью которого была оценка профиля безопасности Э2В/ДНГ по сравнению с другими КОК в отношении риска венозных тромбозов. Установлено, что присутствие эстрадиола валерата в составе КОК существенно снижает риск венозных тром­бозов - примерно на 60% по сравнению с другими КОК [14]. В условиях реальной клинической практики индекс Перля для Э2В/ДНГ составил 0,26, что ниже, чем в группе других КОК (0,53) [27]. Это косвенно свидетельствует о том, что данный препарат удобен для женщин: они легко соблюдают режим приема (благодаря календарной упаковке), хорошо переносят терапию и могут длительно оставаться защищенными, самостоятельно выбирая наиболее удобное время для планирования беременности.

Подобный подход соответствует общемировым принципам планирования деторождения и поддерживается Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). В исследовании INAS-SCORE 1167 женщин (2,3%) прекратили применение контрацептива для реализации репродуктивных планов, и у 89% из них беременность наступила в течение 2 лет, что соответствует средним популяционным показателям. Частота наступления беременности в течение 1-го месяца после отмены КОК составила 17,3% в группе Э2В/ДНГ, 14,2% - в группе других КОК и 15,8% - в подгруппе КОК с левоноргестрелом. К концу первого года эти показатели составили 67,3; 71,9 и 77,1% соответственно. После поправки на возраст существенных различий в скорости восстановления фертильности между группами не обнаружено [27]. Сделан вывод, что при типичном использовании Э2В/ДНГ демонстрирует высокую контрацептивную эффективность и такую же скорость восстановления фертильности, как и другие КОК. Таким образом, комбинация Э2В/ДНГ может удовлетворить все базовые потребности женщин.

Неконтрацептивные преимущества КОК с эстрогеном, идентичным 17β-эстрадиолу, и диеногестом в динамическом режиме дозирования

Все чаще женщины выбирают КОК не ради собственно контрацептивного эффекта, а исходя из их неконтрацептивных свойств. В связи с этим после появления КОК с Э2В/ДНГ была проведена обширная программа исследований, призванная изучить не только его контрацептивную надежность, но и ряд дополнительных положительных эффектов. Многие из этих эффектов уже подтверждены врачами и пациентками на практике [17, 19-21, 28].

Обильное менструальное кровотечение

В соответствии с клиническими рекомендациями "Аномальные маточные кровотечения" Минздрава России (2024) ОМК определяется как избыточная менструальная крово­потеря - либо по объему (более 80 мл за менструацию), либо по длительности (более 8 дней), которая негативно влияет на физическое, эмоциональное, социальное и материальное благополучие женщины [29]. Причинами ОМК могут быть как органические, так и функциональные нарушения [29]. По данным Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO), проблема ОМК привлекает повышенное внимание. Это связано с высокой распространенностью данного состояния (отмечается практически у каждой второй женщины репродуктивного возраста) и одновременно низким уровнем диагностики. В результате во всем мире растет число женщин с анемией, обусловленной ОМК. Эксперты FIGO заявляют, что последствия анемии могут катастрофически сказываться на течении будущей беременности, состоянии плода и развитии ребенка [30].

Отметим, что в настоящее время комбинация Э2В/ДНГ является предпочтительным контрацептивом для лечения ОМК. Этот вывод основан на результатах двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования, проведенного среди женщин с обильными и/или длительными менструальными кровотечениями без органической патологии. В этом исследовании объем менструальной кровопотери через 6 мес лечения снизился на 88% в группе Э2В/ДНГ, тогда как в группе плацебо - лишь на 24%. Причем уменьшение кровопотери отмечалось уже после одного цикла терапии, с первого же кровотечения отмены [28].

Полноценный клинический эффект терапии ОМК определяется не только уменьшением объема кровопотери, но и улучшением показателей анемии, часто сопутствующей этому состоянию. Так, снижение менструальной кровопотери на 88% при применении комбинации Э2В/ДНГ приводило к статистически значимому повышению уровней ферритина и гемоглобина. Для сравнения: другие КОК или транексамовая кислота снижали кровопотерю лишь на 35-40%, и этого оказалось недостаточно для существенного улучшения основных гематологических показателей [28, 31, 32]. Не случайно препарат Клайра® является единственным КОК с зарегистрированным показанием терапии ОМК без органической патологии.

Влияние снижения кровопотери на нормализацию уровня ферритина и гемоглобина, а также на улучшение качества жизни женщин с ОМК было изучено и в отечественных исследованиях. В этих работах отмечены параллельные улучшения: повышение работоспособности и снижение утомляемости женщин по мере восстановления уровня гемоглобина. Так, в одном из рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) при приеме комбинации Э2В/ДНГ на фоне значительного снижения менструальной кровопотери уровень гемоглобина повысился на 7 г/л через 3 мес и на 12 г/л через 6 мес [33, 34]. Безусловно, мощный антипролиферативный эффект диеногеста (2-3 мг в составе препарата) играет ключевую роль в клинически значимом снижении кровопотери. Однако и динамический режим дозирования вносит свой вклад: первые 2 таблетки с 3 мг эстрадиола валерата запускают раннюю пролиферацию и регенерацию эндометрия в начале цикла, что в итоге обеспечивает короткое и скудное кровотечение отмены [22].

Дисменорея

Нередко обильные менструальные кровотечения сопровождаются дисменореей. Согласно клиническим рекомендациям "Дисменорея" (Минздрав России, 2024), дисменорея определяется как циклическая боль в области малого таза, связанная с менструацией. Она может выступать самостоятельным гинекологическим состоянием (первичная дисменорея) либо являться симптомом сопутствующей органической патологии (вторичная дисменорея). Основной механизм развития первичной дисменореи - гиперконтрактильность миометрия и спазм сосудов, возникающие вследствие повышенной продукции простагландинов (PGF₂α, PGE₂) при отторжении функционального слоя эндометрия [35].

КОК уменьшают толщину эндометрия (делают его атрофичным) и снижают порог возбудимости гладкомышечных клеток. Это приводит к уменьшению внутриматочного давления, а также частоты и амплитуды сокращений матки, что, в свою очередь, устраняет болезненные менструальные симптомы. В одном РКИ у 507 женщин 14-50 лет с первичной дисменореей сравнивали эффективность Э2В/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ на протяжении трех циклов лечения. Установлено, что при приеме комбинации Э2В/ДНГ интенсивность болей и число дней с дисменореей снизились в 2 раза (с 8,8 до 4,2 дня через 3 мес). Важно информировать женщин о возможном положительном влиянии КОК на характер менструаций, поскольку это может повлиять на выбор метода и стать решающим фактором приверженности терапии [36].

Контроль цикла и профиль кровотечений отмены

При назначении любого КОК необходимо объяснять пациентке, как изменится характер ее менструаций, для формирования адекватных ожиданий. Это особенно важно, если у женщины возникнут межменструальные кровянистые выделения на фоне приема КОК. Выявление причин межменструальных кровотечений (ММК) - первый шаг к их устранению [37].

Хотя эстрогены в составе КОК благоприятно влияют на эндометрий и повышают его стабильность, у 20% женщин в первые 3 мес приема возникают незапланированные кровотечения. Со временем их частота снижается, и они полностью прекращаются, поэтому менять препарат в так называемый "период адаптации" нецелесообразно. К сожалению, именно на период адаптации приходится большая часть отказов от продолжения контрацепции [37]. Между тем своевременное предупреждение пациентки о такой вероятности при назначении контрацептива часто позволяет избежать прекращения его приема.

Возникает вопрос, чего боятся пациентки и почему они могут самостоятельно прекратить прием таблеток. Многие женщины пугаются появления ММК, считая, что эффективность препарата снизилась, или связывают эти кровотечения с развившейся патологией. Необходимо разъяснить пациентке, что "прорывные" кровотечения не снижают надежности контрацепции (при условии соблюдения режима приема). Если же период адаптации миновал, следует искать конкретную причину ММК. Самая частая причина ухудшения контроля цикла - пропуск таблетки. Помимо этого, следует исключить и другие факторы, способные влиять на цикл. Врач должен выяснить, не произошло ли в жизни женщины изменений (стресс, начало приема новых лекарств, курение, вирусная инфекция).

Также необходимо провести обследование на предмет гинекологической патологии [миома, эндометриоз, полип, инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) и др.] и исключить беременность. В некоторых случаях (например, при эндометриозе или миоме), когда имеется органическая причина ММК, но полностью устранить ее невозможно, следует обсудить с пациенткой преимущества, которые она получает на фоне использования КОК. Врач и пациентка должны решить, обеспечит ли смена препарата те же преимущества. Если причина так и не найдена и ММК продолжаются из цикла в цикл, можно рассмотреть переход на КОК с более высокой дозой эстрогена [37].

Алгоритм действий гинеколога при ММК на фоне приема КОК представлен на рисунке.

В отношении препарата комбинации Э2В/ДНГ контроль цикла оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 798 женщин 18-50 лет (наблюдение в течение 7 циклов). В целом профиль кровотечений при приеме Клайра® оказался сопоставимым с таковым у другого микродозированного КОК (ЭЭ 20 мкг + ЛНГ 100 мкг). Однако в группе Э2В/ДНГ кровотечение отмены было более коротким и скудным по сравнению с другим КОК, при одинаковой частоте возникновения межменструальных выделений [38].

Еще одно международное многоцентровое наблюдательное исследование - CONTENT (n=3150) проводилось в условиях реальной практики. Его целью было изучение опыта женщин, которые по собственному желанию перешли с КОК, содержащих ЭЭ, на КОК с Э2В/ДНГ (n=2558) или на мини-пили (n=592). В этом исследовании также оценивали профиль кровотечений. Через 7 циклов каждая вторая женщина группы Э2В/ДНГ (48,7%) отметила, что ее менструальноподобные кровотечения стали "легкими или скудными" и безболезненными, а их длительность сократилась до 1-2 дней (так указали 54% женщин) [39].

В 2024 г. опубликованы результаты многоцентрового российского наблюдательного исследования "Лебедь" с участием 504 женщин 18-35 лет, получавших Э2В/ДНГ в целях контрацепции. К концу исследования (через 6 мес) у большинства участниц менструальноподобные кровотечения были безболезненными, короткими (1-5 дней) и скудными (достаточно ежедневной прокладки). Пациентки отмечали хороший контроль цикла. В начале исследования межменструальные выделения имели 4,3% женщин; к 3-му месяцу их доля немного увеличилась - до 9,7% (что ожидаемо для периода адаптации к гормональному препарату); к концу исследования лишь 2,6% участниц продолжали отмечать подобные выделения. 98% российских участниц были "очень довольны" или "довольны" контрацепцией с препаратом Клайра®. Комфортный профиль менструальноподобных кровотечений также внес вклад в уровень удовлетворенности и, как оказалось, особенно ценился женщинами независимо от исходной интенсивности менструаций [40].

Именно динамический режим дозирования компонентов Клайра® обеспечивает предсказуемый профиль кровотечений. Две таблетки с эстрадиола валератом в начале цикла запускают пролиферацию эндометрия и повышают чувствительность рецепторов к прогестагену к середине цикла. Затем диеногест "подхватывает" и стабилизирует строму эндометрия, что в итоге приводит к коротким, скудным, безболезненным и предсказуемым менструальноподобным кровотечениям [18].

Неконтрацептивные положительные эффекты, повышающие приверженность к методу контрацепции

Несмотря на высокую эффективность, применение различных КОК по-прежнему сопровождается значительной частотой преждевременного прекращения приема. В России частота отказа от этого метода контрацепции достигает 68%, что обусловлено неудовлетворенностью пациенток, главным образом из-за побочных эффектов [41]. Частыми причинами раннего прекращения приема КОК являются негативное влияние на эмоциональное состояние и либидо, а также опасение прибавки массы тела [41, 42]. В связи с этим перечисленные аспекты влияния Э2В/ДНГ были тщательно изучены в ряде дополнительных высококачественных исследований.

Женская сексуальная функция

На женскую сексуальную функцию влияет множество факторов: социальные условия, физическое состояние, психологические аспекты. Вопрос о влиянии КОК на сексуальную функцию до конца не ясен. В этой области проведено несколько контролируемых исследований, результаты которых оказались противоречивыми в отношении влияния КОК на сексуальную реакцию. Кроме того, исследования не выявили четкой зависимости между типом прогестагена и снижением параметров сексуальной функции [43-46].

В одном РКИ 213 женщин, испытывавших сексуальные нарушения на фоне приема текущего КОК, были переведены на КОК с Э2В/ДНГ или с ЭЭ/ЛНГ. Спустя 6 мес их сексуальная функция оценивалась по индексу женской сексуальной функции (FSFI). Женщины обеих групп отметили улучшение или нормализацию всех показателей сексуальной функции (желание, возбуждение, смазка, оргазм, боль), статистически значимых различий между группами выявлено не было [46]. Итальянские исследователи оценивали влияние динамического режима приема комбинации Э2В/ДНГ на качество сексуальной жизни в наблюдательном исследовании с участием 57 здоровых женщин 18-45 лет. Участницы принимали Э2В/ ДНГ в течение 6 мес и заполняли опросник SPEQ для оценки изменений сексуального поведения. Женщины не заметили изменений сексуального поведения после начала приема контрацептива. Анализ анкет показал, что у них сохранилась цикличность сексуальной активности, как и в естественном цикле, до начала приема препарата, только пик возбуждения, оргазма и удовлетворения сместился с 14-го на 7-й день цикла [21].

В российском исследовании "Лебедь" этому вопросу уделили отдельное внимание. Несмотря на молодой возраст (18-35 лет), почти у половины участниц (46,0%) исходно наблюдался низкий суммарный балл FSFI (≤26,55), что указывало на возможные сексуальные нарушения. Через 6 мес приема Э2В/ДНГ у 90% женщин показатели FSFI соответствовали норме. Авторы предполагают, что полученные результаты обусловлены прежде всего благоприятным влиянием эстрогена, идентичного эстрадиолу женского организма, на местном уровне (созревание клеток влагалищного эпителия, уровень pH и др.), а также динамическим режимом дозирования половых стероидов в Клайра®. Эти факторы, по их мнению, позволяют сохранить цикличность сексуального поведения, т.е. сексуальная активность остается сходной с таковой в естественном цикле [40]. Таким образом, можно заключить, что Э2В/ДНГ по меньшей мере не оказывает отрицательного влияния на сексуальную функцию, а это крайне важно для поддержания приверженности к методу.

Влияние на массу тела

Внешняя привлекательность важна для любой женщины, и, пожалуй, самым частым вопросом на приеме является влияние гормонов на массу тела. Согласно обзору Cochrane 2014 г., не выявлено доказательств причинно-следственной связи между применением КОК и изменением массы тела [47, 48]. Тем не менее влияние комбинации Э2В/ДНГ изучалось в нескольких зарубежных и российских исследованиях, и ни в одном из них Э2В/ДНГ не продемонстрировал значимого воздействия на массу тела или метаболические показатели. При консультировании пациенток этому вопросу следует уделять особое внимание [49-51].

Головная и тазовая боль в безгормональный интервал

До 70% женщин, использующих КОК, страдают от симптомов, возникающих в безгормональный интервал (БГИ). К таким симптомам относятся головная боль, тазовая боль, болезненность молочных желез, вздутие живота, отеки, тошнота. Эти проявления имеют тот же механизм развития, что и у женщин при естественном цикле, а именно резкое падение уровня гормонов в конце цикла (в случае КОК - падение экзогенных гормонов, особенно при режиме 21/7). Симптомы БГИ широко распространены, но часто недооцениваются как фактор, влияющий на несоблюдение режима и прекращение приема КОК [19]. Снижение уровня эстрогенов приводит к спазму сосудов и уменьшению концентрации серотонина - нейромедиатора, повышающего болевой порог, что вызывает головную боль [52].

В РКИ HARMONY II изучали возможное снижение симптомов, которые возникают в период БГИ (головная и тазовая боль) в случае перехода на КОК с укороченным до 2 дней БГИ (режим 26/2) - комбинация Э2В/ДНГ. Переход привел к значительному снижению выраженности головной и тазовой боли в БГИ по сравнению с режимом 21/7. Таким образом, сокращение БГИ до 2 дней при применении Э2В/ДНГ существенно уменьшает симптомы, связанные с гормональной отменой. Дополнительным фактором могло быть то, что на протяжении всего 28-дневного цикла при режиме 26/2 поддерживается стабильная концентрация эстрадиола, даже в двухдневный интервал без гормонов [20]. Эти результаты важны для долгосрочного использования контрацепции у женщин, ежемесячно испытывающих неприятные симптомы в период БГИ.

R.E. Nappi и соавт. после положительных результатов по снижению симптомов БГИ провели дополнительное проспективное пилотное исследование среди 32 женщин старше 35 лет, страдающих менструальной мигренью (распространенность этого состояния достигает 60%). Через 6 мес приема Э2В/ДНГ частота и длительность приступов мигрени, связанной с менструацией, а также потребность в анальгетиках достоверно снизились [53]. Следует учитывать, что женщинам, страдающим головной болью, любой КОК следует назначать с осторожностью. При этом менструальная мигрень представляет собой мигрень без ауры. ВОЗ относит мигрень с аурой к абсолютным противопоказаниям для приема КОК из-за повышенного риска инсульта у женщин с этим заболеванием. Если у пациентки мигрень без ауры, при выборе метода контрацепции необходимо принимать во внимание другие индивидуальные факторы риска [24].

Заключение

КОК с эстрадиола валератом/диеногестом по-прежнему является инновационным контрацептивным методом благодаря сочетанию эстрогена, идентичного 17β-эстрадиолу, и динамического режима дозирования с лишь двухдневным безгормональным интервалом. Многолетний опыт применения этого препарата в России и за рубежом свидетельствует о его благоприятном профиле безопасности, высокой эффективности и хорошей переносимости, что важно для длительного использования контрацептивного метода.

Препарат обладает рядом доказанных положительных эффектов, позволяющих рекомендовать его различным группам пациенток. Во-первых, Клайра® подходит женщинам, которые уже реализовали свои репродуктивные планы и хотят длительно применять контрацепцию, вплоть до менопаузы. Во-вторых, он является хорошей альтернативой для пациенток, страдающих патологическими симптомами в безгормональный период или обеспокоенных возможным влиянием КОК на сексуальную жизнь (такие женщины при появлении жалоб часто самостоятельно прекращают прием контрацептива). В-третьих, комбинацию Э2В/ДНГ можно рекомендовать женщинам любого возраста с ОМК, разных возрастных категорий, в том числе в позднем репродуктивном периоде и перименопаузе, когда требуется контроль продолжительности и обильности менструаций, а также коррекция первых вазомоторных симптомов. Этому способствует наличие в препарате эстрадиола валерата и отсутствие гормональных колебаний в течение цикла. Клайра® характеризуется улучшенным профилем кровотечений и на сегодняшний день является единственным КОК, одобренным для лечения обильного менструального кровотечения.

Номер одобрения: COM-QLA-RUS-08.2025-10663-1

References

1. FSRH Clinical Guideline: Combined Hormonal Contraception (January 2019, Amended October 2023). URL: https://www.fsrh.org/standards-and-guidance/documents/fsrh-guideline-combined-hormonal-contraception/

2. Merki-Feld G.S., Caetano C., Porz T.C., Bitzer J. Are there unmet needs in contraceptive counselling and choice? Findings of the European TANCO Study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2018; 23 (3): 183–93.

3. Le Guen M., Schantz C., Règnier-Loilier A., de La Rochebrochard E. Reasons for rejecting hormonal contraception in Western countries: a systematic review. Soc Sci Med. 2021; 284: 114247. DOI: https://doi.org/10.1016/j.socscimed.2021.114247

4. Prilepskaya V.N., Abakarova P.R., Yarotskaya E.L. Modern contraception and a woman’s quality of life. Doktor.Ru. [Doctor.Ru.]. 2017; 3 (132): 37–42. (in Russian)

5. Dikke G.B. Needs, expectations and doubt users of hormonal contraceptives. Ginekologiya [Gynecology]. 2020; 22 (1): 33–7. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2020.1.200044 (in Russian)

6. Mansour D. Qlaira: a «natural» change of direction. J Fam Plann Reprod Health Care. 2009; 35: 139–42. DOI: https://doi.org/10.1783/147118909788707878

7. Fruzzetti F., Trémollieres F., Bitzer J. An overview of the development of combined oral contraceptives containing estradiol: focus on estradiol valerate/dienogest. Gynecol Endocrinol. 2012; 28 (5): 400–8. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2012.662547

8. State Register of Medicines (grls.minzdrav.gov.ru) – information on the drug "Klayra®", last accessed 05/07/2025. (in Russian)

9. General characteristics of the drug Klayra® from 05/31/2023 (instructions for use). (in Russian)

10. Dusterberg B., Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. Maturitas. 1982; 4 (4): 315–24.

11. Timmer C.J., Geurts T.B. Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomized, single-dose, 3-way cross-over study. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1999; 24 (1): 47–53.

12. Junge W., Mellinger U., Parke S., Serrani M. Metabolic and haemostatic effects of estradiol valerate/dienogest, a novel oral contraceptive: a randomized, open-label, single-centre study. Clin Drug Investig. 2011; 31 (8): 573–84. DOI: https://doi.org/10.2165/11590220-000000000-00000

13. Klipping C., Duijkers I., Parke S., Mellinger U., Serrani M., Junge W. Hemostatic effects of a novel estradiol-based oral contraceptive: an open-label, randomized, crossover study of estradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel. Drugs R D. 2011; 11 (2): 159–70.

14. Dinger J., Möhner S., Heinemann K. Combined oral contraceptives containing dienogest and estradiol valerate may carry a lower risk of venous and arterial thromboembolism compared to conventional preparations: results from the extended INAS-SCORE study. Front Womens Health. 2020; 5 (1): 1–8. DOI: https://doi.org/10.15761/FWH.1000178

15. Sitruk-Ware R., Nath A. Characteristics and metabolic effects of estrogen and progestins contained in oral contraceptive pills. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013; 27 (1): 13–24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beem.2012.09.004

16. Sasagawa S., Shimizu Y., Kami H., Takeuchi T., Mita S., Imada K., et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids. 2008; 73 (2): 222–31.

17. De Seta F., Restaino S., De Santo D., Stabile G., Costabile L., Guaschino S. Effects of estroprogestins containing natural estrogen on vaginal flora. Gynecol Endocrinol. 2014; 30 (11): 830–5.

18. Prilepskaya V.N., Dovletkhanova E.R. Hormonal contraception using a combined oral contraceptive containing estradiol valerate/dienogest. Meditsinskiy opponent [Medical Opponent]. 2022; 2 (18): 46–52. (in Russian)

19. Jensen J.T., Parke S., Mellinger U., Serrani M., Mabey R.G. Jr. Hormone withdrawal-associated symptoms: comparison of oestradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/norgestimate. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2013; 18 (4): 274–83. DOI: https://doi.org/10.3109/13625187.2013.785516

20. Macias G., Merki-Feld S., Parke S., Mellinger U., Serrani M. Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms: results from the multicentre, randomised, double-blind, active-controlled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol. 2013; 33 (6): 591–6. DOI: https://doi.org/10.3109/01443615.2013.800851

21. Caruso S., Agnello C., Romano M., Cianci S., Lo Presti L., Malandrino C., et al. Preliminary study on the effect of four-phasic estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) oral contraceptive on the quality of sexual life. J Sex Med. 2011; 8 (10): 2841–50. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1743-6109.2011.02409.x

22. Chernukha G.E. Heavy menstrual bleeding and anemia: the problem is growing and requires a solution. Ginekologiya [Gynecology]. 2024; 26 (3): 260–9. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2024.3.202894 (in Russian)

23. MacGregor E.A., Guillebaud J. The 7-day contraceptive hormone free interval should be consigned to history. BMJ Sex Reprod Health. 2018; 44 (3): 214–20. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjsrh-2017-200036

24. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed. Geneva: WHO, 2015. (Translated from English WHO Regional Office for Europe).

25. Michels K.A., Pfeiffer R.M., Brinton L.A., Trabert B. Oral contraceptive use and risks of cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. Am J Epidemiol. 2018; 187 (8): 1630–41. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwx388

26. Nelson A., Kaunitz A., Maurer R.A., Serrani M., Palacios S., Mellinger U. Efficacy and bleeding profile of a combined oral contraceptive containing oestradiol valerate/dienogest: a pooled analysis of three studies conducted in North America and Europe. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2013; 18 (4): 264–73.

27. Barnett C., Hagemann C., Dinger J., Do Minh T., Heinemann K. Fertility and combined oral contraceptives – unintended pregnancies and planned pregnancies following oral contraceptive use – results from the INAS-SCORE study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017; 22 (1): 17–23. DOI: https://doi.org/10.1080/13625187.2016.1241991

28. Fraser I.S., Römer T., Parke S., Zeun S., Mellinger U., Serrani M. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding without organic cause: pooled analysis of two multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled trials of oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011; 16 (4): 258–69.

29. Clinical guidelines "Abnormal uterine bleeding". Moscow: Ministry of Health of Russia, 2024 (Preliminary version; accessed 07.05.2025). (in Russian)

30. Munro M.G., Mast A.E., Powers J.M., Kouides P.A., O’Brien S.H., Richards T., et al. The relationship between heavy menstrual bleeding, iron deficiency, and iron deficiency anemia. Am J Obstet Gynecol. 2023; 229 (1): 1–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2023.01.017

31. Shabaan M.M., Zakherah M.S., El-Nashar S.A., Sayed G.H. Levonorgestrel-releasing intrauterine system compared to low dose combined oral contraceptive pills for idiopathic menorrhagia: a randomized clinical trial. Contraception. 2011; 83 (1): 48–54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2010.06.011

32. Lukes A.S., Moore K.A., Muse K.N., Gersten J.K., Hecht B.R., Edlund M., et al. Tranexamic acid treatment for heavy menstrual bleeding: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2010; 116 (4): 865–75.

33. Qi Y., Zhou Y., Suturina L., Jaisamrarn U., Lu D., Parke S. Efficacy and safety of estradiol valerate/dienogest for the management of heavy menstrual bleeding: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, phase III clinical trial. J Womens Health. 2018; 27 (10): 1225–32. DOI: https://doi.org/10.1089/jwh.2017.6522

34. Dobrokhotova Yu.E., Ibragimova D.M., Grishin I.I. Menorrhagia: are there any solutions? Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; (12): 12–3. (in Russian)

35. Clinical guidelines "Dysmenorrhea". Moscow: Ministry of Health of Russia, 2024 (Preliminary version; accessed 05/07/2025). (in Russian)

36. Petraglia F., Parke S., Serrani M., Mellinger U., Römer T. Estradiol valerate plus dienogest versus ethinylestradiol plus levonorgestrel for the treatment of primary dysmenorrhea. Int J Gynaecol Obstet. 2014; 125 (3): 270–4.

37. Women’s Health: a guide for primary care physicians. In: A. Conolly, A. Britton (eds); transl. from Engl. V.N. Prilepskaya (ed.) Moscow: MEDpress-inform; 2018: 504 p. (in Russian)

38. Ahrendt H.J., Makalová D., Parke S., Mellinger U., Daggy J., Horn E. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009; 80 (5): 436–44.

39. Briggs P., Serrani M., Vogtländer K., Parke S. Continuation rates, bleeding profile acceptability, and satisfaction of women using an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest versus a progestogen-only pill after switching from an ethinylestradiol-containing pill in a real-life setting: results of the CONTENT study. Int J Womens Health. 2016; 8: 477–87. DOI: https://doi.org/10.2147/IJWH.S107586

40. Prilepskaya V.N., Andreeva E.N. Satisfaction of young women with E2B/DNG in real clinical practice in Russia: results of a prospective multicenter observational study «Lebed’». Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2024; (3): 108–17. (in Russian)

41. Dikke G.B. Failure from the previously selected method of contraception and strategy for improving commitment. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2017; 23 (5): 54–60. DOI: https://doi.org/10.17116/repro201723554-60 (in Russian)

42. Casado-Espada N., de la Flor C., Ruiz M., Burgos L., Lantero M.I., Montejo Á.L. Sexual dysfunction and mental health in patients treated with antidepressants and benzodiazepines in primary care: a cross-sectional study. J Clin Med. 2019; 8 (7): E908.

43. de Castro Coelho F., Barros C. Impact of hormonal contraceptives on female sexuality: is there any difference between single contraceptive methods? Int J Reprod Med. 2019; 2019: 9701384.

44. Pastor Z., Holla K., Chmel R. The influence of combined oral contraceptives on female sexual desire: a systematic review. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2013; 18 (1): 27–43.

45. Malmborg A., Persson E.K., Brynhildsen J. Hormonal contraception and sexual desire: a questionnaire-based study of young Swedish women. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2016; 21 (2): 158–67.

46. Davis S.R., Bitzer J., Giraldi A., Palacios S., Parke S., Serrani M., et al. Change to either a nonandrogenic or androgenic progestin-containing oral contraceptive is associated with improved sexual function in women with oral contraceptive-associated sexual dysfunction. J Sex Med. 2013; 10 (12): 3069–79.

47. Gallo M.F. et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 8 (4): CD003987. DOI: https://10.1002/14651858.CD003987.pub3

48. Gallo M.F., et al. Combination contraceptives: effects on weight. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 29 (1): CD003987.

49. Grandi G., Facchinetti F., Bitzer J., Piacenti I., Bellafronte M., Cagnacci A. Prospective measurement of blood pressure and heart rate over 24 h in women using combined oral contraceptives with estradiol. Contraception. 2014; 90 (5): 529–34.

50. Mezhevitinova E.A., Burlev V.A., Nabieva K.R., Ilyasova N.A., Inozemtseva E.A. Comprehensive assessment of the efficacy, tolerability and safety of a combined hormonal contraceptive of the third generation. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (9): 54–61. (in Russian)

51. Dovletkhanova E.R., Prilepskaya V.N. Estradiol valerate and dienogest in hormonal contraception. Acceptability and effectiveness in real clinical practice. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (13): 34–8. (in Russian)

52. Martin V.T., Behbehani M. Ovarian hormones and migraine headache: understanding mechanisms and pathogenesis – part I. Headache. 2006; 46 (1): 3–23.

53. Nappi R.E., Merki-Feld G.S., Terreno E., Pellegrinelli A., Teodori S., Somerville A.M. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with menstrually related migraine (MRM). Contraception. 2013; 88 (3): 369–75.