Thrombosis in the postpartum period

• Mark A. Kurtser
• Roman G. Shmakov
• Stanislav G. Leontiev
• Tatyana Yu. Semenova
• Boris A. Konoplev
• Anastasia K. Medvedskaya

Abstract

Physiological changes associated with pregnancy and the postpartum period increase the risk of venous thromboembolism. VTEC (venous thromboembolic complications) can cause maternal morbidity and mortality. More than half of thrombosis is associated with thrombophilia; other major risks include cesarean section, ART (assisted reproductive technology), preeclampsia, multiple pregnancies, age, and the combination of obesity and immobilization. It is important to examine patients with a burdened family history of VTEC or their own history of thrombosis for hereditary thrombophilia and antiphospholipid syndrome already at the pre-pregnancy stage, to calculate the risks of VTEC according to the table “Antenatal and postnatal assessment of risk factors and tactics of pregnancy management” and, if indicated, to carry out VTEC prevention, sometimes even before the onset of pregnancy, during pregnancy and after childbirth.

The diagnosis of VTEC can be optimized using an algorithmic approach, in which ultrasound, MRI and CT-angiography play a central role. We recommend duplex screening of deep and superficial veins in the postpartum period to exclude asymptomatic venous thrombosis. Most VTEC can be treated with low molecular weight heparin, but cases of limb VTEC or life-threatening VTEC require consideration of thrombolysis and other treatments. Preventive anticoagulant therapy is of paramount importance. The most preferred anticoagulants during pregnancy and in the postpartum period are LMWH (low molecular weight heparins), which should be prescribed for at least 3 months after VTEC. In case of inefficiency (with large thrombus sizes, with massive pulmonary embolism), it is necessary to consider modern treatment methods such as thrombolysis, intravenous filters and mechanical methods for removing blood clots.

Keywords:thrombosis; postpartum period; anticoagulant therapy

Беременность и послеродовой период являются одними из главных факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Во время беременности риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) примерно в 5 раз выше, чем в отсутствие беременности, и увеличивается в 30-60 раз в послеродовом периоде [1]. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является третьей по частоте причиной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта, и выше у женщин в послеродовом периоде, даже у пациенток со стабильной гемодинамикой и отсутствием жалоб [2].

По данным Росстата, ежегодно в России регистрируется около 80 000 случаев тромботических осложнений. Распространенность ВТЭО, связанных с послеродовым периодом, составляет 1-2 случая на 1000 беременностей, а ТЭЛА - 1 на 1000-3000 [3, 4]. Количество ВТЭО может варьировать в гораздо больших пределах, так как диагностика тромбоза вен нижних конечностей затруднена из-за отсутствия четкой клинической картины и в 70-75% всех случаев протекает бессимптомно или имеет стертую картину на фоне имеющейся основной патологии [5]. В соответствии с Российскими клиническими рекомендациями, ультразвуковое исследование (УЗИ) поверхностных и глубоких вен проводится в случае появления жалоб и клинической симптоматики [6-8].

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) чаще развивается во время беременности, в то время как ТЭЛА - в послеродовом периоде [3]. ТГВ ассоциируется с неблагоприятными акушерскими исходами и вносит значительный вклад в материнскую заболеваемость и смертность [7]. Однако точная диагностика ВТЭО в рассматриваемой популяции является сложной задачей из-за физиологических изменений во время беременности и существующих потенциальных рисков воздействия на плод, а также вариантов бессимптомно протекающих эмболоопасных тромбозов, единственным признаком которых может быть свершившаяся ТЭЛА. К ним относятся флотирующие ТГВ, а именно: илеофеморальные, тромбозы нижней полой вены, исходящие из внутренних подвздошных, гонадных и почечных вен. Вопрос о тактике обследования и лечения следует решать индивидуально после тщательного взвешивания рисков и потенциальных преимуществ каждого метода.

Патофизиология

Беременность связана с постепенным развитием гиперкоагуляционного состояния в результате физиологического увеличения уровней факторов свертывания крови, таких как фактор Виллебранда, фибриногена и факторов II, VII, VIII, IX и X [8]. Данные физиологические изменения, направленные на предотвращение кровотечения после родов, влияют на протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время. Гиперэстрогенное состояние беременности приводит к снижению активности белка S, который в норме взаимодействует с белком С, инактивируя Va и VIIIa факторы напрямую [9, 10].

Тремя наиболее важными факторами, приводящими к венозному застою и венозной гипертензии во время беременности, родов и послеродового периода, являются:

1) снижение венозного тонуса, вызванное эндотелиальными медиаторами, такими как оксид азота и др. [регулируются эстрадиолом и сосудорасширяющими простагландинами (PGI2)];

2) сдавление нижней полой вены и подвздошных вен беременной маткой;

3) повреждение эндотелия тазовых вен во время родов [11-13].

Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений

К факторам риска относятся: предшествующие ВТЭО, отягощенный семейный анамнез по ВТЭО, тромбофилии низкого и высокого риска, поздний репродуктивный возраст, нарушение жирового обмена, высокий паритет, варикозная болезнь. Из акушерских факторов большее внимание уделяется преэклампсии во время текущей беременности, использованию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), послеродовому кровотечению, многоплодной беременности, продолжительным родам и операции кесарева сечения.

Кесарево сечение является фактором риска смерти от ТЭЛА. Плановое кесарево сечение по меньшей мере удваивает риск послеродового ВТЭО по сравнению с вагинальным родоразрешением. Риск послеродового ВТЭО после экстренного кесарева сечения в 2 раза выше, чем после планового кесарева сечения, и в 4 раза больше, чем после вагинального родоразрешения [14]. К преходящим факторам риска относят хирургические манипуляции во время беременности и в послеродовом периоде, обезвоживание, не­-

укротимую рвоту, системную инфекцию и иммобилизацию.

Жалобы

Тромбоз глубоких вен

Своевременная и точная диагностика ТГВ во время беременности крайне важна, поскольку при отсутствии лечения заболевание может прогрессировать до ТЭЛА. Более 80% беременных с ТГВ имеют односторонние симптомы в нижних конечностях, из которых наиболее распространенными являются болезненность голеней и отеки. ТГВ нижних конечностей (58%) в общей популяции возникает слева. Это связано со склонностью к сдавлению левой подвздошной вены правой подвздошной артерией (синдром Мэя-Тернера), и 95% илеофеморальных ТГВ во время беременности диа­гностируются в левой нижней конечности [15].

Тромбоз гонадных и почечных вен

Тромбоз гонадных и почечных вен относится к числу редких осложнений, которые встречаются примерно в 60 раз реже, чем ТГВ нижних конечностей. Однако в последние годы данный вид патологии выявляется чаще в связи с широким использованием методов визуализации и их техническим усовершенствованием. Тромбоз гонадных вен осложняет примерно 0,01-0,18% беременностей и чаще встречается после кесарева сечения, чем при родах через естественные родовые пути. Правая яичниковая вена вовлечена в процесс в 70-80% случаев. Клинические признаки острых венозных тромбозов гонадных и почечных вен включают боль в брюшной полости, лихорадку и желудочно-кишечные симптомы. Также встречается бессимптомное течение.

Тромбоз подвздошных вен

Клинические проявления ТГВ зависят от размеров тромба. Поражение подвздошных и подвздошно-бедренных вен сопровождается наиболее тяжелым течением: болевым синдромом и отеком нижней конечности, уменьшением объема движений, местной гиперемией, напряжением в мышцах [16]. В случае изолированного тромбоза подвздошных вен боль локализуется в поясничной области, и необходимо проводить дифференциальную диагностику с "корешковым" синдромом. Распространенный тромбоз с внезапной полной блокадой венозного оттока из пораженной нижней конечности с депонированием большого количества крови, сопровождающийся нарушением артериального притока за счет ангиоспазма и гиповолемического шока, массивным отеком, цианозом кожных покровов, интенсивным болевым синдромом - "синяя флегмазия", или голубой флебит Грегори. В наиболее тяжелых случаях синей флегмазии при тромбозе всех коллатеральных путей оттока и сосудов микроциркуляторного русла развивается гангрена нижней конечности [17].

Легочная эмболия

Обычные физиологические изменения во время беременности часто вызывают одышку, отеки нижних конечностей и тахикардию в покое, которые имитируют признаки и симптомы ТЭЛА, что затрудняет оценку наличия диагноза только на основании клинических факторов. Например, среди беременных и родильниц, обследованных на наличие ТЭЛА в исследовании DiPEP, наблюдалась одинаковая частота плевральной боли в грудной клетке (52%), одышки (54%), сердцебиения (13%), кашля (8%) и обмороков (5%) по сравнению с женщинами без ТЭЛА [18]. Более того, две трети беременных и родильниц с ТЭЛА в многонациональном реестре RIETE имели начальную сатурацию периферического кислорода выше 95% [19].

Лабораторные показатели

Несмотря на исключительную важность диагностики предтромботических состояний, традиционные клинико-лабораторные методы изучения системы гемостаза не всегда позволяют адекватно оценить тромботический потенциал и, как правило, малочувствительны к внутрисосудистой активации системы гемостаза, особенно при акушерской пато­логии [20]. Уровни D-димера увеличиваются с гестационным возрастом и, следовательно, гораздо менее специфичны для ВТЭО, особенно на поздних сроках беременности [21].

Диагностика тромбоза глубоких вен

Основным методом диагностики служит компрессионное ультразвуковое дуплексное ангиосканирование. В стандартный объем ультразвукового ангиосканирования обязательно должно входить исследование поверхностных и глубоких вен не только пораженной, но и контралатеральной конечности для исключения симультанного тромбоза, часто протекающего бессимптомно. Глубокие вены обеих нижних конечностей осматривают на всем протяжении, начиная от дистальных отделов голени до уровня паховой связки, а если не препятствует кишечный газ, то исследуют сосуды илиокавального сегмента [22].

Согласно рекомендациям, опубликованным Американским колледжем торакальных врачей в 2012 г. и подтвержденным Американским колледжем акушерства и гинекологии ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) в 2018 г., беременным с подозрением на ТГВ рекомендуется на первом этапе пройти УЗИ вен нижних конечностей и органов малого таза с цветовым допплеровским картированием. Предпочтительнее УЗИ, поскольку оно не представляет риска как для матери, так и для плода, является недорогим и легко доступным в медицинском учреждении, а также обладает высокой чувствительностью (97%), и специфичностью (94%) [23, 24]. Однако при тромбозе вен малого таза, наиболее распространенном у беременных, проведение УЗИ затруднено анатомическим расположением подвздошно-бедренных вен и размером матки.

Компьютерная томография в сочетании с процедурой Вальсальвы и оценкой изменений венозного кровотока при дыхании повышает чувствительность диагностики при ТГВ [25].

У беременных с подозрением на тромбоз подвздошных вен диагностический процесс должен быть дополнен магнитно-резонансной ангиографией, если исходный результат УЗИ отрицательный.

Фармакотерапия во время беременности и в послеродовом периоде

Перед началом лечения для повышения комплаентности необходимо обсудить с пациенткой необходимость антикоагулянтной терапии и срок лечения.

Низкомолекулярный гепарин (НМГ) предпочтительнее нефракционированного гепарина в качестве терапии первой линии как для дородового ТГВ, так и для раннего послеродового ТГВ из-за его большей биодоступности, более длительного антикоагулянтного эффекта и более низких показателей побочных эффектов (ACCP Grade 1B и АФР) [26]. Ни гепарин натрия, ни НМГ не проникают через плаценту и могут быть безопасны к использованию во время беременности и в послеродовом периоде во время лактации. При ВТЭО рекомендовано использование терапевтических доз НМГ, рассчитанных на текущую массу тела пациентки [27].

При возникновении ВТЭО во время беременности рекомендовано курс лечения НМГ (при отсутствии осложнений при введении препарата) проводить с момента выявления показаний до завершения беременности и в течение 6 нед после родоразрешения. Дальнейший курс лечения будет определяться динамикой течения ВТЭО и имеющимися факторами риска. После эпизода ВТЭО при положительной динамике в лечении и отсутствии клинической картины через 3-4 нед можно перейти на промежуточную или профилактическую дозу НМГ до завершения беременности и в течение 6 нед после родоразрешения. Продолжительность всего курса лечения должна быть не менее 3-6 мес (при рецидивирующем ТГВ или ТЭЛА, имплантации кава-фильтра - неопределенно долго).

Антагонисты витамина К (варфарин) проникают через плаценту и могут вызывать аномалии развития плода, особенно в период между 6-й и 12-й неделей беременности, когда плод наиболее уязвим к его дефициту. Антагонисты витамина К снижают синтез витамин К-зависимых белков, которые необходимы для нормального развития плода, и повышают риск развития пороков развития костной ткани, центральной нервной системы, органа зрения плода [28]. Кроме того, их применение в I триместре беременности связано с повышенной вероятностью потери плода и повышенным риском кровоизлияния в мозг плода во время родов [29, 30]. Применение прямых ингибиторов тромбина и ингибиторов Xа-фактора у беременных и у женщин, готовящихся к беременности, в настоящее время противопоказано. Профиль безопасности пероральных антикоагулянтов (исключение составляет варфарин) у кормящих женщин не изучался, поэтому они не рекомендованы в качестве лечения.

Рекомендации по лечению до и после родов

Прием НМГ следует прекратить за 12-24 ч до запланированных родов в зависимости от дозы препарата. После родов прием антикоагулянтов может быть возобновлен: через 6-12 ч после вагинальных родов, через 12-24 ч - после неосложненного кесарева сечения или через 24 ч - после удаления эпидурального катетера [26]. Следует отметить, что наибольший риск ВТЭО наблюдается через 2 нед после родов. Поэтому антикоагулянтную терапию следует продолжать как минимум в течение 6 нед после родов, чтобы общая продолжительность лечения составила не менее 3 мес [31]. Несколько рандомизированных исследований, в которых сравнивалась продолжительность терапии от 3 мес с терапией до 6 мес и дольше, показали, что последняя несет не более низкий риск рецидива ВТЭ, при этом у пациентов наблюдается увеличение частоты серьезных кровотечений в 2,5 раза [26].

Хирургическое лечение

Вопрос о хирургическом лечении ВТЭО во время беременности рекомендовано решать мультидисциплинарно после стабилизации состояния пациентки, с привлечением сердечно-сосудистого хирурга, анестезиолога-реаниматолога, акушера-гинеколога, терапевта. Тромбэктомия, установка кава-фильтра, пликация и кроссэктомия рекомендованы пациенткам с высоким риском смерти в результате ТЭЛА.

Заключение

Физиологические изменения, связанные с беременностью и послеродовым периодом, повышают риск ВТЭ [32- 34]. ВТЭ и ее осложнения могут стать причиной материнской заболеваемости и смертности [35-38]. Более половины тромбозов связаны с тромбофилией; другие основные риски включают кесарево сечение, применение ВРТ, пре­эклампсию, многоплодную беременность, возраст и сочетание ожирения с иммобилизацией [39, 40].

Важно уже на прегравидарном этапе пациенток, имеющих отягощенный семейный анамнез ВТЭО или собственный анамнез тромбозов, обследовать на наследственные тромбофилии и антифосфолипидный синдром, вести подсчет рисков ВТЭО по таблице "Антенатальная и постнатальная оценка факторов риска и тактика ведения беременности" и при наличии показаний проводить профилактику ВТЭО иногда еще до наступления беременности, во время беременности и после родов.

Диагностика ВТЭО может быть оптимизирована с помощью алгоритмического подхода, при котором центральная роль отводится УЗИ, МРТ и КТ-ангиографии [41, 42]. Мы рекомендуем проведение скринингового дуплексного сканирования глубоких и поверхностных вен в послеродовом периоде для исключения бессимптомного венозного тромбоза.

Большинство ВТЭО можно лечить с помощью НМГ, но случаи ВТЭО конечностей или опасной для жизни ВТЭ требуют рассмотрения тромболизиса и других методов лечения. Профилактическая антикоагулянтная терапия имеет первостепенное значение [43].

Наиболее предпочтительными антикоагулянтами при беременности и в послеродовом периоде являются НМГ, которые следует назначать в течение как минимум 3 мес после ВТЭО. В случае неэффективности (при больших размерах тромба, массивной ТЭЛА) необходимо рассматривать современные методы лечения, такие как тромболизис, внутривенные фильтры и механические методы удаления тромбов [44].

Мы подчеркиваем необходимость проведения скринингового дуплексного сканирования вен в послеродовом периоде для раннего выявления бессимптомных тромбозов, профилактики ТЭЛА и снижения материнской смертности.

References

1. Hobohm L., Keller K., Valerio L., Ni Ainle F., Klok F.A., Münzel T., et al. Fatality rates and use of systemic thrombolysis in pregnant women with pulmonary embolism. ESC Heart Fail. 2020; 7 (5): 2365–72.

2. Thachil R., Nagraj S., Kharawala A., Sokol S.I. Pulmonary embolism in women: a systematic review of the current literature. J Cardiovasc Dev Dis. 2022; 9 (8): 234.

3. Somonova O.V., Sel’chuk V.Yu., Chistyakov S.S., et al. Prevention of thromboembolic complications with heparins. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2013; (1): 22. (in Russian)

4. Mironov A.V., Leont’ev S.G., Mamadumarov V.A., et al. Secondary prevention of VTE: a modern view. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2014; (17): 1254. (in Russian)

5. García-Fuster M.J., Fabia M.J., Furió E., Pichler G., Redon J., Forner M.J., et al. Should we look for silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis? BMC Cardiovasc Disord. 2014; 14: 178.

6. Hughes M.J., Stein P.D., Matta F. Silent pulmonary embolism in patients with distal deep venous thrombosis: systematic review. Thromb Res. 2014; 134 (6): 1182–85.

7. Parunov L.A., Soshitova N.P., Ovanesov M.V., Panteleev M.A., Serebriyskiy I.I. Epidemiology of venous thromboembolism (VTE) associated with pregnancy. Birth Defects Res C Embryo Today. 2015; 105 (3): 167–84.

8. Meng K., Hu X., Peng X., Zhang Z. Incidence of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015; 28 (3): 245–53.

9. Heit J.A. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol. 2015; 12 (8): 464–74.

10. Virkus R.A., Lokkegaard E.L., Bergholt T., Mogensen U., Langhoff-Roos J., Lidegaard O. Venous thromboembolism in pregnant and puerperal women in Denmark 1995–2005. Thromb Haemost. 2011; 106 (8): 304–9.

11. França M.M., Mendonca B.B. Genetics of ovarian insufficiency and defects of folliculogenesis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022; 36 (1): 101594. DOI: 10.1016/j.beem.2021.101594

12. Cohen S.L., Feizullayeva C., McCandlish J.A., Sanelli P.C., McGinn T., Brenner B., et al. Comparison of international societal guidelines for the diagnosis of suspected pulmonary embolism during pregnancy. Lancet Haematol. 2020; 7 (3): 247–58.

13. Sultan A.A., Tata L.J., West J., Fiaschi L., Fleming K.M., Nelson-Piercy C., et al. Risk factors for first venous thromboembolism around pregnancy: a population-based cohort study from the United Kingdom. Blood. 2013; 121 (19): 3953–61.

14. Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management. RCOG Green-top Guideline No. 37b. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG), 2015.

15. Seliverstov E.I., Lobastov K.V., Ilyukhin E.A., et al. Prevention, diagnosis and treatment of deep vein thrombosis. Recommendations of Russian experts. Flebologiya [Phlebology]. 2023; 17 (3): 152–296. (in Russian)

16. Lebedev I.S., Maslennikov M.A., Leont’ev S.G., Kim T.G., Kirienko A.I. Pharmacomechanical recanalization of the main veins in patients with blue phlegmasia caused by embolic occlusion of the cava filter. Flebologiya [Phlebology]. 2020; 14 (1): 40–5. (in Russian)

17. Roach P.J., Schembri G.P., Bailey D.L. V/Q scanning using SPECT and SPECT/CT. J Nucl Med. 2013; 54 (9): 1588–96.

18. Leung A.N., Bull T.M., Jaeschke R., Lockwood C.J., Boiselle P.M., Hurwitz L.M., et al.; ATS/STR Committee on Pulmonary Embolism in Pregnancy. An official American Thoracic Society/Society of Thoracic Radiology clinical practice guideline: evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. Am J Respir Crit Care Med Radiology. 2012; 262 (2): 635–46.

19. Herédia V., Altun E., Ramalho M., de Campos R., Azevedo R., Pamuklar E., Semelka R.C. MRI of pregnant patients for suspected pulmonary embolism: steady-state free precession vs postgadolinium 3D-GRE. Acta Med Port. 2012; 25 (6): 359–67.

20. Soshitova N.P., Karamzin S.S., Balandina A.N., Fadeeva O.A., Kretchetova A.V., Galstian G.M., et al. Predicting prothrombotic tendencies in sepsis using spatial clot growth dynamics. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012; 23 (6): 498–507.

21. Sinauridze E.I., Gorbatenko A.S., Seregina E.A., Lipets E.N., Ataullakhanov F.I. Moderate plasma dilution using artificial plasma expanders shifts the haemostatic balance to hypercoagulation. Sci Rep. 2017; 7: 843.

22. Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications. Moscow, 2015. (in Russian)

23. Chau C., Campagna J., Vial M., Rambeaud C., Loundou A., Bretelle F. Use of a personalized iterative score to evaluate risk of venous thromboembolism during pregnancy and puerperium. Int J Gynaecol Obstet. 2019; 144 (3): 277–82.

24. Key N., Jauk V., Adam S., Biggio J., Tita A., Porter B. Impact of sickle hemoglobinopathies on pregnancy-related venous thromboembolism. Am J Perinatol. 2013; 31 (9): 805–10.

25. Clinical recommendations: Venous complications during pregnancy and the postpartum period. Obstetric thromboembolism. Moscow, 2022. (in Russian)

26. Leithner D., Gruber-Rouh T., Beeres M., et al. 90-kVp low-tube-voltage CT pulmonary angiography in combination with advanced modeled iterative reconstruction algorithm: effects on radiation dose, image quality and diagnostic accuracy for the detection of pulmonary embolism. Br J Radiol. 2018; 91 (1088): 20180269.

27. D’Armini A.M. Diagnostic advances and opportunities in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2015; 24 (136): 253–62.

28. Letter from the Russian Ministry of Health 15-4/10/2-3792 «On the direction of clinical recommendations “Prevention of venous thromboembolic complications in obstetrics and gynecology”». 2014. (in Russian)

29. Van Der Hulle T., Cheung W.Y., Kooij S., et al. Simplified diagnostic management of suspected pulmonary embolism (the YEARS study): a prospective, multicentre, cohort study. Lancet. 2017; 390 (10 091): 289–97.

30. Blondon M., Martinez De Tejada B., Glauser F., Righini M., Robert-Ebadi H. Management of high-risk pulmonary embolism in pregnancy. Thromb Res. 2021; 204: 57–65.

31. Zondag W., Mos I.C., Creemers-Schild D., et al. Outpatient treatment in patients with acute pulmonary embolism: the Hestia Study. J Thromb Haemost. 2011; 9 (8): 1500–7.

32. Meyer G., Vicaut E., Danays T., et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014; 370 (15): 1402–11.

33. RCOG. Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk. RCOG Green-top Guideline No. 37a. [Electronic resource]. URL: www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg37a/

34. Jaff M.R., McMurtry M.S., Archer S.L., et al. Management of massive and submassive pulmonary embolism, iliofemoral deep vein thrombosis, and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation. 2011; 123 (16): 1788–830.

35. Meissner M.H., Gloviczki P., Comerota A.J., et al. Early thrombus removal strategies for acute deep venous thrombosis: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg. 2012; 55 (5): 1449–62.

36. Kline J.A., Slattery D., O’Neil B.J., Thompson J.R., Miller C.D., Schreiber D., et al. Clinical features of patients with pulmonary embolism and a negative PERC rule result. Ann Emerg Med. 2013; 61(1): 122–4.

37. O’Connor C., Moriarty J., Walsh J., Murray J., Coulter-Smith S., Boyd W. The application of a clinical risk stratification score may reduce unnecessary investigations for pulmonary embolism in pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011; 24 (12): 1–4.

38. Cutts B.A., Tran H.A., Merriman E., et al. The utility of the Wells clinical prediction model and ventilation-perfusion scanning for pulmonary embolism diagnosis in pregnancy. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014; 25 (4): 375–8.

39. Ippolito D., De Vito A., Franzesi C.T., et al. Evaluation of image quality and radiation dose saving comparing knowledge model-based iterative reconstruction on 80-kV CT pulmonary angiography (CTPA) with hybrid iterative reconstruction on 100-kV CT. Emerg Radiol. 2019; 26 (2): 145–53.

40. Kamel H., Navi B.B., Sriram N., Hovsepian D.A., Devereux R.B., Elkind M.S. Risk of a thrombotic event after the 6-week postpartum period. N Engl J Med. 2014; 37 (14): 1307–15.

41. Kakkos S.K., Gohel M., Baekgaard N., Bauersachs R., Bellmunt-Montoya S., Black S.A., et al.; ESVS Guidelines Committee. Editor’s Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2021 clinical practice guidelines on the management of venous thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2021; 61 (1): 9–82.

42. Needleman L., Cronan J.J., Lilly M.P., Merli G.J., Adhikari S., Hertzberg B.S., et al. Ultrasound for lower extremity deep venous thrombosis: multidisciplinary recommendations from the Society of Radiologists in Ultrasound Consensus Conference. Circulation. 2018; 137 (14): 1505–15.

43. Bennett S.A., Bagot C.N., Appiah A., Johns J., Ross J., Roberts L.N., et al. Women with unexplained recurrent pregnancy loss do not have evidence of an underlying prothrombotic state: experience with calibrated automated thrombography and rotational thromboelastometry. Thromb Res. 2014; 133: 892–9.

44. Gloviczki P. Handbook of Venous and Lymphatic Disorders: Guidelines of the American Venous Forum. CRC Press, 2017.