Iron deficiency conditions and their combined medication

• Lyudmila Yu. Karakhalis
• Voronkova Viktoriya V.

Abstract

Background. About 2 billion people worldwide suffer from anemia, including 20% of non-pregnant women. The prevalence of anemia increases with age and is a socially significant problem. Combined iron fumarate preparations containing vitamins B₆, B₉, B₁₂, vitamin C, as well as zinc and copper, are able to quickly and efficiently compensate for iron deficiency both in pregnant women and at the pregravid stage.

The aim of the study was to investigate the effect of the combined preparation on the course of iron deficiency anemia in patients preparing for IVF (in vitro fertilisation) cycles.

Material and methods. The study included patients preparing for IVF cycles: Group 1 (n=56) with initial anemia, who were prescribed a combined iron preparation for 3 months before the protocol; Group 2 (n=24) – patients without anemia participating in the IVF protocol. The following were studied: general and reproductive history, iron and ferritin levels, and total iron-binding capacity of blood serum. The number of antral follicles on days 2–3 of the menstrual cycle was determined in one section in each ovary using the Flex Focus 1202 and ProFocus 2202 devices.

Results. In patients with anemia (Group 1), administration of an iron preparation for 3 months, which also contains B vitamins, ascorbic acid, copper and zinc, contributed to a statistically significant normalization of hemoglobin levels (p<0.001), a reliable increase in iron levels (p<0.001) and ferritin levels (p<0.001). In Group 1, against the background of a course of therapy with the combined drug Hematoferol, the number of embryos obtained was higher. This fact allows not only to implant an embryo in the protocol, but also provides an opportunity to cryopreserve the remaining embryos.

Conclusion. In preparation for IVF, patients with anemia should undergo therapy with combination drugs for at least 3 months, the composition of which contributes to pathogenetically verified treatment of iron deficiency.

Keywords:anemia; combined iron preparations

Анемия - "молчаливое" заболевание, которое характеризуется медленной прогрессией и множеством симптомов, порой не имеющих характерной клинической картины. Во время беременности анемия вызывает риск преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и задержкой развития, а также с различными мальформациями.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире анемией страдают около 2 млрд человек, при этом латентный дефицит железа определен у 3,6 млрд жителей планеты. ВОЗ отмечает, что 20% небеременных женщин страдают железодефицитной анемией (ЖДА), у женщин анемия встречается в 12-13% случаев, к 40-49 годам увеличиваясь по частоте до 21-22% [1].

На сегодняшний день анемию беременных рассматривают как социально значимую проблему, которая требует детального анализа и комплексного подхода в лечении как женщины, так и ее потомства [2]. В проведенный в 2022 г. метаанализ было включено 338 исследований, включавших 1 244 747 женщин. Согласно данным систематического обзора, распространенность анемии составляет 36,8% [95% доверительный интервал (ДИ) 31,5-42,4%]. Умеренную субклиническую анемию характеризует наивысшая распространенность, ее частота составляет 70,8% (95% ДИ 58,1-81%). Наиболее значима проблема анемии для развивающихся стран [2].

Согласно данным ВОЗ, в среднем ~14% беременных в индустриально развитых странах страдают ЖДА, тогда как в развивающихся странах этот показатель колеблется от 35 до 75% [3].

Для развития анемии важными составляющими являются 3 основных фактора: поступление микроэлемента с пищей, потери железа и текущая потребность, которые и определяют баланс метаболизма железа у здорового человека. В основном степень абсорбции железа зависит от состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличия сопутствующей патологии (хронические воспалительные заболевания), выступающих в роли триггера выработки регуляторных пептидов.

Например, гепсидин (hepcidin) подавляет абсорбцию железа. Недавние исследования показали роль интестинальных и печеночных белков в регуляции абсорбции железа, сказывающемся на нарушениях статуса железа в организме [4, 5]. Фетальный гепсидин регулирует плацентарный транспорт железа из материнской плазмы в фетальный кровоток. При снижении уровня гепсидина скорость поступления железа в плазму плода повышается. При высоком уровне гепсидина железо захватывается эритроцитами, макрофагами и гепатоцитами [6]. Дополнительные потери железа во время беременности составляют ~1000 мг, в связи с чем оправдан ежедневный прием 27 мг железа для беременных и ~10 мг дополнительно во время лактации [7]. Согласно данным систематического обзора и метаанализа, ежедневный прием препаратов железа снижает материнскую анемию и железодефицит у плода, сказываясь на перинатальных исходах [7].

Стратификация уровня дефицита железа, маркером которого является ферритин, - неотъемлемая часть в выборе стратегии проводимой терапии. Тяжелым дефицитом железа является уровень сывороточного ферритина ниже 20-30 г/л; умеренным - уровень ниже 70-100 г/л. Современная стратегия оценки ЖДА во время беременности предполагает скрининг общего анализа крови и определение среднего объема эритроцитов (MCV), позволяя идентифицировать микроцитарные изменения. Однако определение уровня железа и ферритина остается значимым маркером ЖДА в регионах с высокой распространенностью гемоглобинопатий, ассоциированных с микроцитозом [3].

Комбинированные препараты, а именно сочетание железа и фолиевой кислоты, широко используются у беременных с терапевтическими и профилактическими целями. Невзирая на широкое распространение подобного подхода, объективных данных влияния на материнские и неонатальные исходы довольно мало. В недавно проведенном систематическом обзоре с метаанализом авторы оценивали влияние, оказываемое применением комбинированных препаратов на перинатальные исходы [8]. По результатам исследования был сделан вывод об эффективности данной стратегии по отношению к снижению младенческой смертности, частоты встречаемости низкой массы тела при рождении [9] и материнской анемии, подчеркивалась значимость данного подхода в рутинной перинатальной практике.

На сегодняшний день комбинация железа только с фолиевой кислотой рассматривается в концепции временного эффекта, так как целый ряд витаминов и микроэлементов дает хорошие результаты в сочетании с приемом железа при купировании анемии как у гинекологических пациенток (в том числе на прегравидарном этапе), так и у беременных.

Важным аспектом в любой терапии железодефицитных состояний является понимание роли всех компонентов назначенного комбинированного препарата. Одним из ярких представителей ферротерапии является Гематоферол. Особенность данного препарата - использование оптимальной дозы железа, представленной фумаратом в количестве 40 мг. В чем особенность фумарата железа?

Фумарат является органической солью железа, он хорошо усваивается организмом и не имеет нежелательных побочных эффектов. Важно также, что его доза в препарате составляет 40 мг, так как имеется ряд работ, которые показали, что прием высоких доз железа (80-100 мг) не приводит к желаемому результату [10-12], наоборот, высокие дозы могут способствовать появлению побочных эффектов: боль в животе, запор, рвота [13, 14].

Проведенные исследования среди беременных Дании показали, что прием 40 мг двухвалентного железа, в виде фумарата, ежедневно с 18-й недели беременности полностью компенсируют дефицит железа у 90% женщин и клинические проявления ЖДА минимум у 95% как во время течения самой беременности, так и в послеродовом периоде. Сравнение поводили между дозами двухвалентного железа 20, 40, 60 и 80 мг/сут, и исследование продемонстрировало преимущества дозы фумарата железа 40 мг/сут, что соответствует его содержанию в препарате Гематоферол [15].

Для каждой беременной важен вопрос переносимости препарата. В 2024 г. были представлены данные рандомизированного исследования по изучению частоты встречаемости жалоб со стороны ЖКТ во время приема перорального железа: сравнивали разные дозы фумарата железа (20-80 мг/сут) у 404 женщин, которые были разделены на 4 группы. Кроме того, у 78 пациенток в сроке от 15 нед беремен­ности и до родов, распределенных в 2 группы, изучали результаты приема: 25 мг/сут элементарного железа в виде бисглицината железа (исследование the Gentofte) и 50 мг/сут элементарного железа в виде сульфата железа (исследование the Naestved) [16].

Исследование the Gentofte показало, что в группах, принимавших 20-60 мг/сут железа в виде фумарата, не выявлено связи между дозировкой и частотой побочных эффектов со стороны ЖКТ. Только доза 80 мг/сут приводила к более высокой частоте запоров, что требовало назначения слабительных средств. При сравнении трех форм железа было показано, что низкие дозы добавок железа не имеют значимых побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые бы потребовали перевода на другие препараты или снижения используемой дозы [16].

Известно, что железо в сочетании с фолиевой кислотой оказывает более значимый эффект в повышении уровня ферритина, нормализации показателей трансферрина. Важна роль фолиевой кислоты в профилактике гипергомоцистеинемии, которая ведет к системному воспалению и ухудшает течение анемии на фоне хронического воспаления.

Центральным механизмом существующего синергизма между фолатами и железом является глутатион - он защищает от оксидативного стресса мембраны клеток [17]. При этом встает вопрос о необходимости содержания в препарате не только фолиевой кислоты, но и витамина В₁₂, что обусловлено биохимическими процессами, связывающими фолиевую кислоту и метаболизм метионина через В₁₂-зависимый фермент метионинсинтетазу. Недостаток фолиевой кислоты может привести к нарушениям со стороны формирования эритроцитов, т.е. отрицательно воздействовать на эритропоэз. Исследования показали, что комбинация железа с фолиевой кислотой способствует повышению эффективности терапии ЖДА [18, 19].

Несомненная роль в механизме кроветворения принадлежит не только фолиевой кислоте, но и цианокобаламину (витамин В₁₂), которые сообща воздействуют на процессы образования новых эритроцитов: витамин В₉ способствует синтезу компонентов ДНК, а витамин В₁₂ - образованию активной формы фолиевой кислоты, ее транспорту в клетки для реализации своих эффектов [20]. В препарате Гематоферол содержится 600 мкг витамина В₉, 9 мкг витамина В₁₂, а также 6 мг пиридоксина (витамин В₆), который необходим для нормального кроветворения, выступая в роли кофактора около 80 пиридоксаль-5’-фосфат-зависимых ферментов, участвующих в метаболизме гема, углеводов, аминокислот, нейротрансмиттеров [20].

Также в препарате содержится 100 мг витамина С, который оказывает влияние на усвояемость и улучшение биодоступности железа за счет методики постепенного высвобождения. Роль витамина С многозначна: также он укрепляет стенки сосудов, поддерживает иммунную систему, противодействует окислительному стрессу и положительно влияет на уровень гемоглобина в крови [21, 22]. В состав препарата также входит 2 мг меди (один из основных синергистов железа). Медь входит в состав десятка ферментов, задействованных в целом ряде окислительно-восстановительных реакций, в том числе во всасывании железа, при этом она улучшает не только всасывание железа, но и высвобождение его из запасов организма и включение в гемоглобин, а также улучшает функцию свертывающей системы [23]; 12 мг цинка, который также противостоит окислительному стрессу, профилактирует целый ряд заболеваний ЖКТ, а его дефицит связан с анемией (патогенез ЖДА тесно связан реакциями синергизма между железом и цинком) [24, 25].

Таким образом, многофакторность и широкая направленность компонентов препарата Гематоферол позволили нам изучить его влияние на пациенток с анемией, участвующих в программах вспомогательных репродуктивных технологий на прегравидарном этапе.

Цель исследования - изучить влияние комбинированного препарата на течение ЖДА у пациенток при подготовке к циклам экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Материал и методы

Для достижения поставленной цели были обследованы пациентки, готовящиеся к циклам ЭКО, составившие 2 группы: 1-я группа (n=56) - клиническая, составлена из женщин с исходной анемией, которым в течение 3 мес перед проведением протокола назначали комбинированный препарат железа (Гематоферол), и 2-я группа (n=24) - группа сравнения, пациентки без анемии, участвующие в протоколе ЭКО.

В обеих группах исходно был изучен общий и репродуктивный анамнез. В процессе подготовки определяли маркеры железодефицита: сывороточное железо (норма - 9,0- 30,4 мкмоль/л), ферритин (норма - 10-120 мкг/л), общую железосвязывающую способность сыворотки крови (норма - 45,3-77,1 ммоль/л). Исследования проведены на автоматическом гематологическом анализаторе МЕК-6400К (Япония); на модульной платформе Roche Cobas 8000 (Швейцария).

Определяли количество антральных фолликулов (КАФ) на 2-3-й день менструального цикла: норма не менее 5-6 фолликулов в одном срезе в каждом яичнике на ультразвуковом аппарате Flex Focus 1202 (Дания) и ProFocus 2202 (Дания).

Результаты

В 1-й группе возраст обследованных был 33,63±3,39 года, во 2-й группе - 33,79±4,61 года (р=1,0). Не выявлено отличий и в величине индекса массы тела (ИМТ): в 1-й группе он равнялся 24,02±3,88 кг/м², во 2-й группе - 23,24±4,52 кг/м² (р=0,489). Таким образом, группы были сравнимы по возрасту и величине ИМТ.

Не выявлено отличий в возрасте наступления менархе, длительности менструации и менструального цикла, а также длительности бесплодия, которое в 1-й группе составило 3,79±2,45 и во 2-й группе 5,17±3,66 года (р=0,279).

Проведено сравнение полученного количества, а также качества ооцитов, количества и качества эмбрионов между группой с исходным уровнем гемоглобина от 120 до 140 г/л и пациентками с исходным уровнем гемоглобина <120 г/л.

На первом этапе оценены результаты ферротерапии среди пациенток 1-й группы, страдающих ЖДА.

Сравнение в динамике уровня гемоглобина, железа и ферритина на фоне 3 мес использования препарата железа в комбинации с витаминами и микроэлементами в 1-й группе представлено в табл. 1.

Статистически значимо отличался уровень гемоглобина, который стал >120 г/л (р<0,001), что показано на рис. 1.

Статистически значимо увеличились показатели железа, уровень которого вырос в 2,5 раза (р<0,001), и ферритина, достигшего отметки >30 мкг/л (р<0,001), что продемонстрировано на рис. 2 и 3.

После завершения курса ферротерапии пациентки 1-й группы вступили в протокол ЭКО, и полученные результаты были сопоставлены с данными пациенток 2-й группы (группа сравнения). Результаты протокола обеих групп показаны в табл. 2.

Как мы видим из данных табл. 2, отсутствует статистически значимая разница в КАФ (р=0,229), количестве полученных в протоколе ооцитов (р=0,244), незрелых ооцитов (р=0,128), атрезивных ооцитов (р=0,129) и герментативных ооцитов (р=0,306). Выявлена статистически значимая разница в числе зрелых ооцитов (MII), причем во 2-й группе их было значимо больше (р=0,004). Однако при этом в 1-й группе (после курса ферротерапии) было получено статистически значимо большее количество эмбрионов (р=0,002). Число перенесенных эмбрионов было выше во 2-й группе (р=0,008).

Несмотря на статистически значимо большее число перенесенных эмбрионов во 2-й группе, результаты протоколов ЭКО были сравнимы (табл. 3).

Таким образом, проведенная подготовительная терапия комбинированным препаратом железа (Гематоферол) показала сравнимые результаты со 2-й группой (здоровые пациентки), что доказывает необходимость ферротерапии перед проведением протоколов ЭКО.

Обсуждение

Проведенное исследование показало, что у пациенток с исходной анемией (1-я группа) при уровне гемоглобина <120 г/л (средние показатели - 108,46±9,28 г/л) назначение в течение 3 мес препарата железа, который также содержит витамины группы В (В₆, В₉, В₁₂) и аскорбиновую кислоту (витамин С), а также медь и цинк, способствует не только статистически значимой нормализации уровня гемоглобина (р<0,001), но и достоверному повышению в крови уровня железа (р<0,001) и ферритина (р<0,001).

Несмотря на статистически значимо более высокий уровень зрелых ооцитов (MII) во 2-й группе (р=0,004), обращает на себя внимание тот факт, что в 1-й группе на фоне курсовой терапии комбинированным указанным препаратом количество полученных эмбрионов было выше. Этот факт позволяет не только в протоколе провести подсадку эмбриона, но и дает возможность проведения криоконсервации оставшихся эмбрионов. На сегодняшний день имеются работы, которые доказали, что перенос криоконсервированных эмбрионов увеличивает процент зачатия [26].

Заключение

На этапе подготовки к протоколу ЭКО пациенткам с исходной анемией целесообразно проводить терапию комбинированными препаратами, состав которых способствует патогенетически выверенному лечению железодефицита. Терапию необходимо проводить не менее 3 мес до начала протокола с ее последующим продолжением, в том числе при наступлении беременности.

References

1. Ivakina S.N., Nagimova G.M., Bakirov B.A., Kudlay D.A. Analysis of the use of iron-containing drugs for the treatment of anemia in Russia. Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]. 2021; 24 (4): 13–22. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed20212404113 (in Russian)

2. Karami M., Chaleshgar M., Salari N., Akbari H., Mohammadi M. Global prevalence of anemia in pregnant women: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Matern Child Health J. 2022; 26 (7): 1473–87. DOI: https://doi.org/10.1007/s10995-022-03450-1

3. Raut A.K., Hiwale K.M. Iron deficiency anemia in pregnancy. Cureus. 2022; 14 (9): e28918. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.28918

4. Kirthan J.P.A., Somannavar M.S. Pathophysiology and management of iron deficiency anaemia in pregnancy: a review. Ann Hematol. 2024; 103 (8): 2637–46. DOI: https://doi.org/10.1007/s00277-023-05481-2

5. Karakhalis L.Yu., Andreeva M.D., Akhidzhak A.N. Effect of inflammation on iron level in pregnant women. Farmakologiya & farmakoterapiya [Pharmacology & Pharmacotherapy]. 2023; (1): 26–33. DOI: https://doi.org/10.46393/27132129_2023_1_26 (in Russian, English abstract)

6. Radhika A.G., Sharma A.K., Perumal V., Sinha A., Sriganesh V., Kulshreshtha V., et al. Parenteral versus oral iron for treatment of iron deficiency anaemia during pregnancy and postpartum: a systematic review. J Obstet Gynaecol India. 2019; 69 (1): 13–24. DOI: https://doi.org/10.1007/s13224-018-1191-8

7. Finkelstein J.L., Cuthbert A., Weeks J., Venkatramanan S., Larvie D.Y., De-Regil L.M., et al. Daily oral iron supplementation during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2024; 8 (8): CD004736. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD4736.pub6

8. Srivastava M., Gulia A., Upadhyay A.D., Patel K.K., Sankar M.J., Sinha A., et al. Impact of iron-folic acid supplementation on maternal and neonatal outcomes: a systematic review & meta-analysis. Nutr Health. 2025; 31 (1): 81–90. DOI: https://doi.org/10.1177/02601060241299010

9. Sakhno L.V., Koltuntseva I.V., Rasteryaev A.N., Bairova S.V., Shurygina K.B., Revnova M.O., et al. Complete blood count in healthy newborns in the first days of life (a comparative analysis against the 20th-century norms): a retrospective cohort study. Kubanskiy nauchniy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin]. 2025; 32 (1): 17–28. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2025-32-1-17-28 (in Russian)

10. Aggett P. Iron and women in the reproductive years. In: The British Nutrition’s Foundation’s Task Force. Iron: Nutritional and Physiological Significance. 1st ed. London: Chapman and Hall, 1995: 110–8.

11. Mahomed K. Iron supplementation in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, United Kingtom: Update Software, 2001.

12. Pena-Rosas J.P., Viteri F.E. Effects of routine oral iron supplementation with or without folic acid for women during countries. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3: CD004736.

13. Mora J.O. Iron supplementation: overcoming technical and practical barriers. J Nutr. 2002; 132 (4 suppl): 853S–5S.

14. Reddaiah V.P., Raj P.P., Ramachandran K., Nath L.M., Madan N., et al. Supplementary iron dose in pregnancy anemia prophylaxis. Indian J Pediatr. 1989; 56: 109–14.

15. Milman N., Bergholt T., Eriksen L., Byg K-E., Graudal N., Pederson P., Hertz J. Iron prophylaxis during pregnancy – how much iron is needed? A randomized dose-response study of 20-80 mg ferrous iron daily in pregnant women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2005; 84 (3): 238–47. DOI: https://doi.org/10.1111/j.0001-6349.2005.00610.x

16. Milman N., Bergholt T. Low-dose prophylactic oral iron supplementation (ferrous fumarate, ferrous bisglycinate, and ferrous sulphate) in pregnancy is not associated with clinically significant gastrointestinal complaints: results from two randomized studies. J Pregnancy. 2024; 2024: 1716798. DOI: https://doi.org/10.1155/2024/1716798

17. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Tetruashvili N.K., Pavlovich S.V. Systematic analysis of molecular synergism of folic acid and iron fumarate in iron deficiency anemia. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2022; (12): 178–86. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2022.301 (in Russian)

18. Martynov A.I., Lukina E.A., Malyavin A.G., Ostroumova O.D., Shikh E.V., Klepikova M.V., et al. Modern view on treatment of iron and folic acid deficiency. Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]. 2023; 26 (7): 80–7. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed20232607180 (in Russian)

19. Vavilova T.V., Samokhovets V.A., Zhilenkova Yu.I. Correction of iron and folic acid deficiency in the reproductive age women. Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]. 2024; 27 (2): 86–91. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed20242702186 (in Russian)

20. Torshin I.Yu., Gromova O.A., Neuroligical functions and synergism of vitamins B1, D6 and B12. Rossiyskiy zhurnal boli [Russian Journal of Pain]. 2022; 20 (1): 56–64. DOI: https://doi.org/10.17116/pain20222001156 (in Russian)

21. Thomson C.A., Stanaway J., Neuhouser M.L., Snetselaar L.G., Stefanick M.L., Arendell L., et al. Nutrient intake and anemia risk in the women’s health initiative observational study. J Am Diet Assoc. 2011; 111 (4): 532–41.

22. Finkelstein F.O., Juergensen P., Wang S., Santacroce S., Levin M., Kotanko P., et al. Hemoglobin and plasma vitamin C levels in patients on peritoneal dialysis. Perit Dial Int. 2011; 31 (1): 74–9.

23. Collins J.F., Klevay L.M. Copper. Adv Nutr. 2011; 2 (6): 520–2.

24. Saper R.B., Rash R. Zinc: an essential micronutrient. Am Fam Physician. 2009; 79 (9): 768–72.

25. Cole C.R., Grant F.K., Swaby-Ellis E.D., Smith J.L., Jacques A., Northrop-Clewers C.A., et al. Zinc and iron deficiency and their interactions in low-income African American and Hispanic children in Atlanta. Am J Clin Nutr. 2010; 91: 1027–34.

26. Peschannikova E.A. Review of the main pathophysiological mechanisms of aging of the body. Molodoy uchoniy [Young Scientist]. 2023; 23 (470): 179–82. URL: https://moluch.ru/archive/470/102778 (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)