Актуальность
Пограничные опухоли яичников (ПОЯ), также обозначаемые в клинической практике как "атипичные пролиферативные новообразования" или "опухоли с ограниченным злокачественным потенциалом", представляют собой отдельную категорию эпителиальных неоплазий, занимающих промежуточное положение между доброкачественными и инвазивными злокачественными формами [1].
Согласно эпидемиологическим исследованиям, ПОЯ составляют 15-20% в структуре всех злокачественных эпителиальных опухолей яичников при ежегодной заболеваемости 1,8-4,8 случая на 100 000 женской популяции [2, 3]. За последние десятилетия зафиксирована устойчивая тенденция к росту распространенности данной патологии, сопровождающаяся смещением пика заболеваемости в более молодые возрастные группы [4]. Это может быть связано как с улучшением диагностических возможностей, так и с нарастающим действием негативных факторов среды, накапливающимся грузом генетических/эпигенетических аберраций и последствий эколого-репродуктивного диссонанса, что влечет за собой рост гиперпролиферативных и онкологических заболеваний.
ПОЯ преимущественно выявляют у женщин детородного возраста: доля пациенток моложе 45 лет среди больных ПОЯ достигает 59%, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 38 лет [4-6]. При этом серозный гистотип опухоли ассоциирован с незначительно более высоким средним возрастом (39,6 года) по сравнению с муцинозным вариантом (38,1 года) [7, 8].
В условиях современной практики отсроченного материнства каждая третья пациентка с ПОЯ на момент диагностики не имеет детей, что превращает реализацию репродуктивной функции в ключевой показатель успеха лечения ПОЯ [9, 10]. На рождение собственного биологического потомства ориентированы большинство семей, и утрата такой возможности может стать настоящим испытанием и причиной психоэмоциональных расстройств как у женщин, так и у их партнеров.
В этой связи сохранение репродуктивного потенциала после хирургического вмешательства при ПОЯ приобретает первостепенное значение. Стратегии фертильность-сберегающего лечения, включая консервативные операции и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), следует рассматривать не только в контексте терапевтической эффективности и безопасности, но и как инструмент повышения качества жизни пациенток [1].
Поражение ооцит-образующего органа опухолью и хирургическое вмешательство на нем предсказуемо приводят к нарушению фолликулогенеза и дальнейшей инфертильности/субфертильности. Изучение всех возможных звеньев патогенеза снижения фертильности позволит точнее прогнозировать на дооперационном этапе риск ее утраты в результате лечения; разрабатывать эффективные стратегии сохранения фертильности у женщин с ПОЯ, преодоления бесплодия и невынашивания, основанные на индивидуальных особенностях каждой пациентки.
Материал и методы
Мы выполнили анализ доказательных данных о механизмах нарушения фертильности у пациенток с ПОЯ, опубликованных в 2010‒2025 гг. в электронных библиотеках Cochrane Library, PubMed, eLibrary, Science Direct, по ключевым словам "borderline ovarian tumors/пограничная опухоль яичников", "fertility/фертильность", "ovarian reserve/овариальный резерв", "anti-müllerian hormone/антимюллеров гормон", "fertility-sparing surgery/сохраняющие фертильность операции".
ПОЯ менее распространены, чем инвазивные эпителиальные раки яичников (ЭРЯ) [11]. В связи с редкостью заболевания высококачественные данные о природе и механизмах ПОЯ отсутствуют.
В частности, относительно механизмов снижения фертильности при ПОЯ нет четких доказательных данных: негативное влияние ПОЯ на овуляцию в качественных клинических исследованиях достоверно не доказано, существуют лишь разрозненные сведения о частоте бесплодия на момент постановки диагноза ПОЯ, о снижении маркеров овариального резерва (ОР) - антимюллерова гормона (АМГ), количества антральных фолликулов (КАФ), о гистологических признаках частичной утраты здоровой овариальной ткани и фолликулярного аппарата.
Принято считать, что у пациенток с ПОЯ риск для фертильности напрямую связан с хирургическим лечением, причем сохранение репродуктивной функции не может быть гарантировано ни одной методикой фертильность-сберегающей операции. Действительно, оперативное лечение ассоциировано с уменьшением и даже полной утратой фертильности [12-14]. Однако от 10 до 35% пациенток с серозными ПОЯ (СПОЯ) на момент первичной диагностики заболевания отмечают бесплодие [15-18]. Следовательно, опасения по поводу негативного воздействия самой опухоли, ее микроокружения на ооциты и ассоциированного с ней снижения репродуктивной функции вполне обоснованы.
Обсуждение
У пациенток с ПОЯ можно предположить действие нескольких механизмов негативного влияния на фертильность.
Механическое воздействие опухоли. Компрессия окружающих тканей - общее свойство крупных новообразований. И хотя ПОЯ не обладают истинной стромальной инвазией (что отличает их от злокачественных новообразований), они могут вызывать изменения в окружающих тканях с нарушением их кровоснабжения и атрофией [15].
Уменьшение количества фолликулов в пораженных ПОЯ подтверждает работа L. Cacciottola и соавт. [19]. Авторы оценили качество коркового вещества яичников, окружающего новообразования, у женщин 15-45 лет с ПОЯ и ЭРЯ. Скрытые поражения яичников наблюдались в 6 из 45 исследованных случаев: в одной муцинозной ПОЯ (МПОЯ) и СПОЯ I стадии, в трех СПОЯ поздней стадии и одном серозном ЭРЯ ранней стадии. Плотность фолликулов была значительно снижена, атрезия фолликулов - повышена у женщин с ПОЯ (20,1±8,8 против 9,2±9,4%, p<0,001) [19].
Логично предположить, что наибольшую компрессию на корковое вещество яичников оказывают крупные новообразования.
Воспаление и оксидативный стресс. ПОЯ ассоциированы с воспалением, оксидативным стрессом и выработкой свободных радикалов. В частности, при ПОЯ отмечена повышенная экспрессия маркеров оксидативного стресса (8-OHdG) и провоспалительных цитокинов [интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли α (TNF-α)], которые связывают с повреждением фолликулов; фибриногена плазмы - белка острой фазы воспаления и гиперкоагуляции [20-23].
Хроническое воспаление считают одним из факторов прогрессирования ПОЯ и злокачественной трансформации. Так, у женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза или цитомегаловирусной инфекцией чаще выявляют ПОЯ [24, 25]. Показана также связь воспаления с нарушением фертильности, с неудачами программ ВРТ, однако данный вопрос изучен недостаточно [26, 27].
Окислительный стресс возникает в результате дисбаланса между активными формами кислорода и системой антиоксидантной защиты, что обусловливает свободнорадикальное повреждение ДНК, белков и липидов. Окислительный стресс играет существенную роль в старении яичников [27, 28]. В исследовании in vitro свободные радикалы индуцировали потерю примордиальных и растущих фолликулов, их атрезию, а также дисфункцию митохондрий в ооцитах и гранулезных клетках через сигнальный путь фосфатидилинозитол-3-киназы [15].
Теоретически причиной бесплодия у пациенток со СПОЯ может быть трубный фактор вследствие структурных и функциональных изменений фаллопиевых труб. Ранее считалось, что СПОЯ возникают в корковом веществе яичников или на поверхности брюшины. В исследованиях последних лет показана более высокая частота PAX2-отрицательных секреторных клеточных выростов (SCOUT) в фаллопиевых трубах женщин со СПОЯ, что требует дальнейшего изучения [29, 30]:
SCOUT - выросты из пролиферирующих секреторных клеток, которые могут нарушать нормальную архитектуру слизистой оболочки трубы, препятствуя транспорту яйцеклетки или эмбриона, а воспаление, связанное со SCOUT, может вызывать фиброз или спайки в трубах;
PAX2 - маркер клеток, происходящих из мюллерова протока. Его отсутствие (PAX2-негативность) в SCOUT может указывать на аномальную дифференцировку клеток, что нарушает секреторную функцию труб, критичную для оплодотворения.
В 1990 г. в маточных трубах пациенток со СПОЯ также была отмечена эпителиальная гиперплазия, но ее значение до сих пор остается неизвестным [31]. В то же время фаллопиева труба установлена как место возникновения некоторых высокодифференцированных серозных карцином [29].
Хотя к настоящему времени недостаточно данных, чтобы утверждать, что бесплодие при СПОЯ может быть связано с трубным фактором, полученные результаты дают основания сделать осторожное предположение о его роли в снижении фертильности пациенток. Обнаружение SCOUT в трубах при СПОЯ - повод для дальнейших исследований и поиска ответа на вопросы: нарушают ли эти клеточные выросты функцию труб; существуют ли общие молекулярные механизмы между СПОЯ, SCOUT и бесплодием.
Со снижением фертильности после щадящей операции напрямую ассоциирована сама хирургическая процедура и послеоперационное воспаление. Так, по данным M. Delle Marchette и соавт., после однократного хирургического вмешательства на яичниках вероятность самостоятельной беременности снижается на 40%. Удаление вместе с новообразованием нормальных тканей яичника, травматизация коркового вещества во время вмешательства, повреждение овариальных сосудов могут привести к утрате фолликулов, а спайки - к трубной непроходимости [32].
На частоту зачатия влияют не только медицинские, но и экономические, социальные и психологические факторы, и не все пациентки по той или иной причине планируют рождение ребенка в период жизни, совпадающий с периодом наблюдения. У женщин, перенесших фертильность-сберегающие операции и желающих забеременеть, частота наступления беременности составляет, по данным разных авторов, 32-88% для всех стадий [13, 14].
В работе C. Fang и соавт. у 68% пациенток наступила беременность [8]. I. Vasconcelos и соавт. сообщили о совокупном показателе беременности 61,2% после фертильность-сберегающей операции при ПОЯ I стадии, в исследовании A. Frega и соавт. данный показатель составил 68,7% [33, 34]. В других исследованиях получены более скромные результаты - 40-50% [35, 36].
Нет четких сведений относительно влияния гистотипа на репродуктивную функцию. Логично предположить, что, поскольку СПОЯ чаще имеют двустороннюю локализацию, то ущерб от них для фертильности будет выражен сильнее - как на до-, так и послеоперационном этапе. Однако МПОЯ чаще достигают крупных размеров, при них нередко выявляют миксому брюшины, что требует увеличения объема хирургического вмешательства с последующим риском резкого снижения и даже утраты фертильности [15]. Эндометриоидные ПОЯ встречаются значительно реже серозных и муцинозных, но могут сильнее угнетать фертильность из-за двусторонней локализации и дополнительного действия механизмов эндометриоза. При эндометриоидных ПОЯ требуется особо щадящий подход к хирургическому лечению для максимального сохранения здоровой овариальной ткани [37]. Так, M. Delle Marchette и соавт. на основании результатов наблюдения в течение 13,5 года после операции (n=252) не отметили связи между успехом зачатия и типом операции, хирургическим подходом, гистологическим подтипом и латеральностью опухоли [35]. По данным S.Z. Jia и соавт., из числа женщин с эндометриоидными ПОЯ, желающих сохранить фертильность, успешно реализовали репродуктивную функцию после оперативного лечения только 10% [37].
Таким образом, влияние ПОЯ на фертильность зависит не столько от гистотипа, сколько от стадии, объема операции и индивидуальных особенностей, а результат операции (в аспекте фертильности) зависит от объема поражения и хирургического вмешательства.
В настоящее время изучают также лабораторные и сонографические индикаторы ОР и маркеры, которые позволяют оценить риски утраты фертильности после операции. Часть из них [АМГ, КАФ, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), ингибин В] непосредственно отражают количество сохранившихся фолликулов, а часть - повышенный риск прогрессирования и малигнизации, что может привести к повторной радикальной операции и полной утрате фертильности.
Маркеры овариального резерва
АМГ - наиболее изученный индикатор ОР. АМГ вырабатывается гранулезными клетками яичников и регулирует количество примордиальных фолликулов, выбранных для перехода в первичные фолликулы. Таким образом, данный показатель может предсказать количество фолликулов, остающихся в яичниках [38]. Однако в исследованиях, изучавших динамику изменения уровня АМГ в предоперационный и в разные сроки послеоперационного периода, получены противоречивые результаты. Так, L. Muzii и соавт. в своей работе не подтвердили существенного падения АМГ после выполненных цистэктомий и пришли к заключению, что ОР при опухолях яичников снижается от воздействия самих новообразований [39]. Напротив, по данным H.J. Chang и соавт., снижение АМГ через 3 мес после щадящей хирургии относительно предоперационного уровня составило 35% (1,5 против 2,23 нг/мл) [40]. Сопоставимые результаты получены в других исследованиях [41]. H.J. Chang и соавт. отметили более резкое падение маркера через 1 нед после операции (до 0,65 нг/мл) и его дальнейшее (неполное) восстановление, что объяснили улучшением перфузии ткани яичника и активацией клеток гранулезы [40]. Также авторы высказали ряд иных предположений о причине частичного восстановления АМГ и фолликулярного аппарата после резкого первичного послеоперационного угнетения:
- в результате "реанимации" части атретических фолликулов после вмешательства;
- уровень секреции АМГ в перерасчете на каждый сохранившийся фолликул может возрасти, что приведет к более высокому показателю АМГ для сниженного общего количества фолликулов;
- послеоперационное воспаление может стимулировать регенерацию овариальных фолликулов либо из поверхностного эпителия яичников, либо из стволовых клеток костного мозга [40].
Фолликулостимулирующий гормон и ингибин B контролируют рост фолликулов и регулируются гипоталамо-гипофизарно-яичниковой осью [42]. Повышение уровня ФСГ и снижение ингибина B свидетельствуют о снижении ОР, но эти маркеры редко используют для оценки ОР из-за широкой вариабельности и неоднозначной интерпретации результатов. Однако S.R. Irvin и соавт. обнаружили связь повышенных уровней ингибина B с риском рака яичников в целом (ОР 1,97) и раком яичников 1-го типа (ОР 3,1) [42]. По данным тех же авторов, более высокий уровень ФСГ был связан с раком яичников 2-го типа (ОР 2,78).
Количество антральных фолликулов. ОР считают нормальным при КАФ, равном 5 и более в одной гонаде, и объеме яичника 8 см3 и более [43].
Согласно сонографическим данным, полученным в исследовании Н.А. Чугуновой и Л.В. Покуль, на предоперационном этапе объем здоровой овариальной ткани и КАФ были выше у пациенток со СПОЯ по сравнению с МПОЯ [43]. Через 3 мес после консервативной хирургии объем сохранившейся овариальной ткани на стороне ПОЯ был в 2,2-3,4 раза меньше, чем объем овариальной ткани контралатерального яичника [43]. Овуляторная функция в контралатеральном яичнике сохранилась у 71% пациентки со СПОЯ и у 89% - с МПОЯ. В оперированном яичнике доминантный фолликул был обнаружен у 62 и 68% женщин соответственно.
Маркеры воспаления (IL-6 и TNF-α)
Локальное хроническое воспаление нарушает микроокружение фолликулов в яичнике, а при системном воздействии провоспалительных медиаторов нарушается рецептивность эндометрия, что также снижает шансы пациентки на успешную беременность [20, 22].
Ряд маркеров свидетельствует о высоком риске прогрессирования у больных ПОЯ, что может стать причиной повторной радикальной операции и полной утраты фертильности [29]. К ним относят СА-125, Ki-67, p53, онкопротеины (например, c-erbB-2/HER-2/neu).
При ПОЯ, как правило, отмечают более низкие значения CA-125 (раковый антиген) и Ki-67 (индекс пролиферативной активности опухолевых клеток менее 15%), чем при ЭРЯ, но более высокие, чем при доброкачественных новообразованиях. Однако четких данных, какой уровень считать прогностически важным для ПОЯ, нет.
Мутации р53 выявляют почти исключительно в серозных карциномах яичников высокой степени злокачественности, их обнаружение у пациенток с ПОЯ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Гиперэкспрессия онкопротеина c-erbB-2/HER-2/neu также демонстрирует высокий риск прогрессирования. Прогностическое значение уровня ядерного антигена pcNA зависит от морфологической структуры опухоли: при СПОЯ высокая экспрессия pcNA свидетельствуют о плохом прогнозе, а при муцинозном гистотипе опухоли прогностическая роль уровня pcNA несущественна.
Мутации BRAF и KRAS, часто встречающиеся при СПОЯ (до 30%) и МПОЯ (до 60%), связаны с агрессивным течением и необходимостью более радикального лечения. Однако, по новым данным, с помощью новых подходов к глубокому целевому секвенированию, мутации KRAS обнаруживают у 92% пациенток с МПОЯ [29].
Прогностические факторы уменьшения овариального резерва
К значимым прогностическим факторам уменьшения ОР и снижения частоты беременности после щадящей операции относятся следующие [32, 35, 39-41, 44, 45]:
1. Возраст на момент диагностики. Поздний возраст пациентки при первичной диагностике патологии коррелирует с выраженным угнетением фолликулярного запаса как до лечения, так и в послеоперационном периоде. Этот эффект объясняется не только ятрогенным воздействием, но и естественным физиологическим истощением фолликулярного пула и ухудшением качества ооцитов.
2. Билатеральный характер поражения. Двусторонние новообразования (преимущественно серозного гистотипа) предполагают расширенный объем хирургических манипуляций по сравнению с унилатеральным процессом, что повышает риск ятрогенного повреждения. Даже при органосберегающих методиках (например, двусторонняя цистэктомия) отмечается значимая потеря функциональной стромы вследствие:
- неизбежной резекции участков интактной ткани;
- микротравматизации ангиоархитектоники при выделении кист.
3. Резекция сальника и послеоперационная химиотерапия. Частота наступления беременности у пациенток с оментэктомией или без нее составила 35,3 и 63% соответственно (р=0,049) [45]. К возможным причинам ухудшения показателя беременности можно отнести больший объем хирургического вмешательства и повышенный риск появления спаек после резекции сальника, что влечет за собой нарушение анатомии малого таза, проходимости труб и подвижности яичников. По результатам того же исследования, в группе с химиотерапией или без нее данный показатель составил 0 и 59,3% соответственно. Разница была статистически значимой (р=0,034) [45]. К слову, химиотерапия не улучшает ни один из показателей эффективности лечения ПОЯ (выживаемость, рецидивирование, фертильность), вследствие чего не рекомендована отечественным и мировыми руководствами [15, 46].
4. Исходно низкая концентрация АМГ. Сниженные показатели АМГ (для конкретной возрастной категории) в предоперационный период прогностически значимы для оценки риска прогрессирующей овариальной недостаточности в послеоперационном периоде.
5. Оперативный анамнез. Предшествующие инвазивные процедуры на гонадах (клиновидная резекция, множественные биопсии) потенцируют снижение резерва за счет:
- формирования рубцово-спаечных изменений;
- нарушения микроциркуляции в сохранившихся участках паренхимы.
По данным M. Delle Marchette и соавт., вероятность беременности у таких пациенток снижалась на 38% [35].
Биопсия яичников может стать причиной спаек в малом тазу, что отрицательно влияет на фертильность в 10-20% случаев. В случаях обширных биопсий есть вероятность наступления ятрогенной менопаузы [47]. В этой связи получение биоптата из нормально выглядящего контралатерального яичника не рекомендовано, поскольку риск "просмотреть" злокачественный рост, как правило, очень низок [15, 47].
6. Гинекологическая коморбидность. Сочетание пограничных новообразований с эндометриозом, хроническими воспалительными процессами или синдромом поликистозных яичников создает синергетический эффект, ускоряющий истощение фолликулярного резерва.
Относительно предшествующего деторождения как предиктора успеха будущей беременности получены противоречивые результаты. По данным M. Delle Marchette и соавт., при наличии беременности в прошлом вероятность новой гестации была выше на 68% [ОР 1,68; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,17-2,41; р=0,005] [35]. Противоположные результаты получили M.E. Ko и соавт.: более высокий уровень наступления беременности отмечался у пациенток без предшествующего опыта живорождений (82,4%), чем у пациенток с наличием такового (33,3%) [13]. Однако важно помнить о крайне ограниченной выборке этих исследований, что не позволяет делать однозначные выводы.
Таким образом, механизмы снижения фертильности при ПОЯ остаются недостаточно изученными: не определено точное влияние опухолевого микроокружения на состояние фолликулярного аппарата, отсутствуют четкие данные о роли хронического воспаления и оксидативного стресса в повреждении фолликулов, значимость PAX2-негативных SCOUT в развитии трубного бесплодия требует подтверждения. Не выявлены универсальные критерии прогнозирования ОР. Не разработаны стандартизированные подходы к оценке рисков рецидива, малигнизации и утраты ОР после органосохраняющих операций, что ограничивает персонализацию лечения. Отсутствие крупных многоцентровых исследований затрудняет формирование доказательных рекомендаций по сохранению фертильности у пациенток с ПОЯ.
По нашему мнению, будущие исследования ПОЯ должны быть направлены на:
1) углубленное изучение предоперационных механизмов снижения фертильности, что позволит выявить ключевые факторы (гормональные, воспалительные, механические, оксидативный стресс), влияющие на репродуктивную функцию пациенток с ПОЯ;
2) сравнение эффективности щадящих операций для оптимального выбора хирургического метода с минимальным риском для репродуктивной функции;
3) поиск способов минимизации повреждения овариальных сосудов для обеспечения сохранности их кровоснабжения во время операции и после нее, что критично для поддержания функции гонад и фертильности;
4) разработку алгоритмов искусственного интеллекта для прогноза фертильности - для автоматизации анализа массива данных (клинико-анамнестические факторы, ОР, маркеры, характеристики опухоли) с целью точного прогнозирования шансов на зачатие и выбора индивидуальной тактики лечения;
5) создание персонализированных панелей маркеров, что упростит раннюю диагностику рисков снижения фертильности и рецидивов, обеспечит индивидуализированный подход к послеоперационной реабилитации и профилактике.
Полученные данные позволят не только лучше понимать механизмы нарушения фертильности, но и разрабатывать персонализированные стратегии для сохранения репродуктивной функции и минимизации риска ятрогенного повреждения.
Заключение
ПОЯ встречаются редко (1,5-4,8 на 100 000) и чаще диагностируются у женщин репродуктивного возраста (до 40 лет). До 35% пациенток на момент постановки диагноза уже сталкиваются с бесплодием, что подчеркивает важность изучения механизмов угнетения репродуктивной функции.
Фертильность-сберегающие операции ("золотой стандарт" для лечения женщин детородного возраста, желающих сохранить репродуктивную функцию) не гарантируют возможность спонтанного зачатия: частота беременности варьирует от 32 до 88%, а снижение ОР наблюдается даже после щадящих вмешательств.
К механизмам снижения фертильности относятся повреждение фолликулярного аппарата самой опухолью, в результате воспаления и оксидативного стресса, а также ятрогенным действием (биопсия контралатерального яичника, сама щадящая операция). Изучения заслуживает роль PAX2-негативных SCOUT, потенциально способных повлиять на трубный транспорт.
АМГ - основной маркер ОР, но динамика его уровня после операции, по данным разных исследований, противоречива: от отсутствия изменений по сравнению с дооперационным уровнем до снижения на 35-65%. Генетические мутации (KRAS, BRAF) ассоциированы с агрессивным течением и необходимостью радикального лечения. Маркеры воспаления (IL-6, TNF-α), наличие коморбидности (эндометриоз, синдром поликистозных яичников) могут ускорять истощение фолликулярного запаса.
Сохранение фертильности при ПОЯ остается сложной задачей. Для улучшения результатов необходимы многоцентровые исследования, персонализированные подходы и интеграция новых технологий в клиническую практику.