Prediction of full-term antenatal fetal death
AbstractBackground. Antenatal fetal death (AFD) at term accounts for 1 in 1000 full-term pregnancies in high-income countries. Stillbirth is the end point of multiple pathophysiological pathways, and in most cases there is no mechanistic understanding of its cause. Antenatal fetal death at term is potentially preventable by preterm delivery, providing a rationale for the search for screening interventions.
The aim of the study was to develop a mathematical model for predicting antenatal fetal death at full term based on clinical and anamnestic data.
Material and methods. A retrospective study was conducted at the clinical site of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course in perinatology of the Medical Institute of the Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba – in the branch of the antenatal clinic of the City Clinical Hospital No. 29 named after N.E. Bauman. The data of 27 patients with antenatal fetal death at ≥37 weeks of gestation (8 primiparous and 19 multiparous) and 33 patients who delivered a live infant at full-term (10 primiparous and 23 multiparous) were analyzed. At the first stage of the study, an analysis of clinical and anamnestic risk factors for antenatal fetal death at ≥37 weeks of pregnancy was carried out. At the second stage, the identified predictors were included in a prognostic model of the risk of stillbirth at full-term.
Results. The first stage of the study identified risk factors for stillbirth at full term: iron deficiency anemia, obesity, fetal growth retardation, oligohydramnios, preeclampsia, smoking. At the second stage of the study, a prognostic model of AFD risk at ≥37 weeks of gestation was constructed. The sensitivity of the model was 92.6%, specificity was 81.3%, and diagnostic efficiency was 86.4%.
Conclusion. A model for predicting AGP at ≥37 weeks of pregnancy based on clinical and anamnestic data has been developed. Further studies are required to verify its effectiveness and to search for additional AFD predictors that could improve diagnostic accuracy.
Keywords: antenatal fetal death; stillbirth; prognosis; model; risk factors
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Informed consent. All study participants were informed about the purposes and methodology of the study and provided written voluntary consent for their participation and publication of data.
Contribution. Development of the study design, statistical processing of data, editing of the manuscript – Mukovnikova E.V.; general management, project administration – Orazmuradov A.A.; methodology, final editing – Kostin I.N.; review of publications on the topic of the article, final editing – Novginov D.S.; selection and study of patients – Zulumyan T.N.; creation of the draft – Zulumyan T.N., Orazmuradova G.A.; visualization – Orazmuradova G.A. All authors made a significant contribution to the development of the concept, conduct of the study and preparation of the article, read and approved the final version before publication.
For citation: Mukovnikova E.V., Orazmuradov A.A., Kostin I.N., Novginov D.S., Zulumyan T.N., Orazmuradova G.A. Prediction of full-term antenatal fetal death. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2025; 13 (3): 15–21. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-3-15-21 (in Russian)
Введение
Антенатальная гибель плода (АГП) определяется Международной классификацией болезней 11-го пересмотра (МКБ-11; Всемирная организация здравоохранения, 2020) как внутриутробная смерть плода после 22-й недели гестации и до начала родов [1]. Согласно мировым данным, по меньшей мере 780 тыс. мертворождений произошли в доношенном сроке беременности в 2023 г. [2, 3]. Подавляющее большинство (98%) этих мертворождений приходится на страны с низким и средним уровнем дохода [3]. Несмотря на это тяжелое бремя, АГП игнорируется в мировой политике в области здравоохранения и не включается в Цели развития тысячелетия (ЦРТ), а также в Цели устойчивого развития. Пятая ЦРТ (улучшение охраны материнского здоровья) продемонстрировала наименьший прогресс среди всех ЦРТ [4]. Следует отметить, что показатель материнской смертности коррелирует с АГП - на каждую материнскую смерть приходится около 5 мертворождений [5].
АГП в доношенном сроке является трагедией для здравоохранения и должна иметь высокий приоритет в поиске путей прогнозирования и профилактики. По данным литературы, менее 10% мертворожденных в сроке более 37 нед имеют врожденные пороки развития, и, если бы риск был спрогнозирован, АГП могла быть предотвращена [6]. Проблемы прогнозирования и профилактики заключаются в следующем: а) мертворождение относительно редко встречается в доношенном сроке (1,2 на 1000 в России в 2021 г.); б) мертворождение является конечной точкой множества различных патофизиологических путей, и маловероятно, что один тест будет иметь высокую прогностическую значимость; в) основной способ профилактики - досрочное родоразрешение, которое повышает риск неонатальной заболеваемости и смертности.
Цель - разработать математическую модель для прогнозирования АГП в доношенном сроке на основании клинико-анамнестических данных для стран с высоким уровнем дохода.
Материал и методы
Ретроспективное исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы в филиале женской консультации ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ за 2022-2025 гг.
Исследование одобрено этическим комитетом Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы (протокол № 7 от 21 апреля 2022 г.).
Статистическому анализу подлежали 27 пациенток с АГП в сроке ≥37 нед гестации (8 первородящих и 19 повторнородящих) и 33 пациентки, родившие живого ребенка в доношенном сроке (10 первородящих и 23 повторнородящих).
Критерии включения: одноплодная беременность, наличие данных о гестационном сроке, отсутствие врожденных пороков развития плода. Критерии исключения: многоплодная беременность, отсутствие данных о гестационном сроке, установленный врожденный порок развития плода.
Для прогностического моделирования рассматривались следующие показатели: антропометрические данные до беременности, статус курения, гинекологический и соматический анамнез, осложнения во время беременности. От всех пациенток, вошедших в исследование, получено письменное информированное согласие.
Срок гестации определяли по результату первого скрининга, а при его отсутствии - по первому дню последней менструации.
Оценку статистической значимости проверяли с помощью программы IBM SPSS Statistics 26, разработанной компанией International Business Machines (IBM), США.
Количественные показатели при нормальном распределении указывали в виде среднего значения (M), стандартной ошибки среднего (STD) и 95% доверительного интервала (ДИ). При распределении, отличном от нормального, рассчитывали медианы (Ме) и межквартильный размах (Q1-Q3).
Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин двух групп использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков указывались абсолютные и относительные частоты (%). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера. Для оценки количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали параметр отношения шансов (ОШ) с 95% ДИ. Для всех показателей статистически значимым считали уровень p<0,05.
Построение прогностической модели риска АГП выполняли при помощи метода бинарной логистической регрессии. Отбор независимых переменных проводили методом пошаговой обратной селекции с использованием в качестве критерия исключения статистики Вальдовского. Статистическую значимость полученной модели определяли с помощью критерия χ2. Оценку диагностической значимости полученной модели определяли методом анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена.
Результаты и обсуждение
На начальном этапе исследования была изучена клиническая и анамнестическая характеристика изучаемых групп.
Мы сравнили возраст пациенток в группах с АГП и живорождением (табл. 1).
)
Как видно из табл. 1, возраст женщин с АГП был статистически сопоставим с возрастом пациенток, родивших живого ребенка.
Аналогичные данные были получены A. Shakeel и соавт.: они продемонстрировали, что как в группе с мертворождением, так и при рождении живого младенца возраст матери был более 30 лет у 50% всей когорты [7]. Однако G. Saccone и соавт. показали, что женщины в возрасте ≥40 лет имели более высокий риск мертворождения, чем нормовесные пациентки (ОШ 2,16; 95% ДИ 1,86-2,51) [8].
В исследуемых группах проводилась оценка весовых показателей пациенток до беременности [масса тела, индекс массы тела (ИМТ)] (табл. 2).
)
Антропометрические показатели пациенток исследуемых групп статистически значимо различались. ИМТ у женщин с АГП в анамнезе был достоверно выше, чем у пациенток, родивших живого младенца.
K. Browne и соавт. продемонстрировали, что снижение ИМТ во II триместре беременности у пациенток, страдавших ожирением до зачатия, снижало риск мертворождения на 14% [9]. В метаанализе, проведенном E. Lindegren и соавт., включающем данные о более чем 16 тыс. мертворождений из 38 исследований, был сделан вывод о том, что при увеличении ИМТ на 5 кг/м2 выше нормального диапазона вероятность мертворождения увеличивалась на 24% (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,18-1,30) [10].
Также мы оценивали данные гинекологического (табл. 3) и соматического анамнеза (табл. 4) у пациенток с АГП и живорождением.
)
Как видно из табл. 3, данные гинекологического анамнеза в исследуемых группах были статистически сопоставимы.
Среди проанализированных экстрагенитальных заболеваний статистически значимыми явились ожирение и железодефицитная анемия. В группе пациенток с АГП железодефицитная анемия встречалась в 3 раза чаще, а ожирение - в 4 раза чаще, чем у женщин, родивших живого младенца. В обоих случаях связь оценивалась как средняя.
M. de Jong и соавт. в своем исследовании пришли к выводу, что железодефицитная анемия во время беременности увеличивает риск неблагоприятных исходов для матери и новорожденных, включая материнскую заболеваемость и смертность, мертворождение, перинатальную смертность, преждевременные роды и низкую для гестационного срока массу тела при рождении [11].
В исследуемых группах были оценены заболевания в течение текущей беременности (табл. 5).
У пациенток с АГП статистически значимо чаще встречались следующие осложнения беременности: задержка роста плода (ЗРП), преэклампсия (ПЭ), маловодие, аномалии пуповины. Наиболее значимые различия наблюдались при сравнении исследуемых групп по ПЭ - у пациенток с АГП в 4,5 раза чаще развивалась ПЭ по сравнению с женщинами, родившими живого младенца. По всем сравниваемым показателям связь была оценена как средняя.
Во многих ретроспективных исследованиях ЗРП ассоциировалась с мертворождением [12-15]. Важно отметить, что ЗРП является клиническим показателем плацентарной недостаточности и тем самым является фактором риска, а не причиной мертворождения.
Преэклампсия является одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире. Y. Yang и соавт. продемонстрировали, что уровень мертворождаемости был в 10 раз выше среди женщин с ПЭ по сравнению с пациентками без данного заболевания [16].
Современные данные о роли пуповины в АГП противоречивы. Доля мертворождений из-за аномалий пуповины колеблется от 3,4 до 26,7% [17, 18]. D. Hayes и соавт. пришли к выводу, что истинные узлы пуповины связаны с повышенным риском мертворождения. Частота мертворождений была выше при наличии множественных петель по сравнению с одиночными [17]. M. Olaya-C и соавт. продемонстрировали, что как абсолютная, так и относительная короткость пуповины повышает риск АГП в 4 раза [18].
Также в данном исследовании был оценен статус курения женщин во время беременности (табл. 6).
)
Как видно из табл. 6, треть женщин с АГП курила во время беременности или подвергалась воздействию табачного дыма пассивно. Курение во время беременности по сравнению с отсутствием контакта с табачным дымом ассоциировано с большим риском мертворождения.
В ряде исследований сообщалось о тесной связи между курением матери во время беременности и АГП [19-22]. Результаты исследования Safe Passage Study показали, что риск мертворождения при воздействии курения был в 12 раз выше, чем риск при беременности без контакта с табачным дымом [22].
На основании полученных данных нами была выведена прогностическая модель риска АГП в доношенном сроке:
P = 1 / (1 + e-z) × 100%,
Z = -7,123 + 0,238 × XИМТ + 2,382 × XА + 2,192 × XМ + 2,479 × XК, (1)
где P - вероятность развития АГП в доношенном сроке (%), XИМТ - индекс массы тела (кг/м2), XА - железодефицитная анемия во время беременности (0 - нет, 1 - да), XМ - маловодие (0 - нет, 1 - да), XК - активное или пассивное курение во время беременности (0 - нет, 1 - да).
Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель (1) определяет 51,8% дисперсии вероятности АГП в доношенном сроке.
Исходя из значений регрессионных коэффициентов факторы (ИМТ, железодефицитная анемия во время беременности, маловодие и курение во время беременности) имеют прямую связь с вероятностью развития АГП в доношенном сроке.
Чувствительность модели составила 92,6%, специфичность - 81,3%, диагностическая эффективность - 86,4%.
ROC-анализ показал высокую прогностическую значимость полученной регрессионной модели (см. рисунок).
)
Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза АГП в доношенном сроке и значения логистической регрессионной функции, составила 0,917±0,039 с 95% ДИ 0,84-0,99.
Пороговое значение функции P (1) в точке cut-off составляло 0,5. Значения функции, равные или превышающие данное значение, соответствовали прогнозу АГП. Чувствительность и специфичность метода составили 92,6 и 81,2% соответственно.
R. Townsend и соавт. определили переменные, имеющие отношение к разработке модели прогнозирования мертворождений. Такие клинико-анамнестические характеристики, как возраст, паритет и АГП, в анамнезе имели бо́льшую статистическую значимость, чем ассоциированный с беременностью плазменный протеин A (PAPP-A), плацентарный фактор роста (PlGF) и индекс пульсации маточных артерий (UtA-PI) [23]. Однако доказательства были ограничены гетерогенностью выборки пациенток.
I. Hromadnikova и соавт. в качестве прогнозирования АГП в доношенном сроке предложили комбинацию 11 микроРНК-биомаркеров (повышение регуляции miR-1-3p, miR-16-5p, miR-17-5p, miR-20a-5p, miR-146a-5p и miR-181a-5p и подавление miR-130b-3p, miR-145-5p, miR-210-3p, miR-342-3p и miR-574-3p) или в качестве альтернативы комбинации всего двух повышенных уровней биомаркеров микроРНК (miR-1-3p и miR-181a-5p) [24]. Чувствительность достигала 95,83%.
A. Al-Fattah и соавт. предложили скрининг на 11-13-й неделе гестации с использованием комбинации материнских факторов, измерения среднего артериального давления, UtA-PI и PlGF [25]. Модель имела высокую чувствительность (99,3%), однако специфичность составила всего 38,5%.
M. Kumar и соавт., аналогично нашему исследованию, использовали логистическую регрессию для построения модели прогнозирования АГП в доношенном сроке [26]. Используя полученное уравнение, было создано программное обеспечение с использованием Microsoft Excel. В качестве переменных авторы использовали массу плода, семейный анамнез артериальной гипертензии, наличие/отсутствие прегравидарной подготовки, ПЭ, гестационной гипертензии и уровень образования женщины. Модель имела чувствительность 80,3% и специфичность 70,0%.
Все вышеописанные модели имели высокий коэффициент вариации. На сегодняшний день существуют модели для прогнозирования АГП в I триместре беременности, которые могут принести клиническую пользу при ранней стратификации риска. Однако они требуют валидации и клинической оценки. Также существовало несколько моделей прогнозирования в доношенном сроке гестации, и если они будут подтверждены, то могут быть наиболее актуальны для принятия индивидуального решения о сроках родоразрешения.
Заключение
Разработана простая модель, основанная на клинико-анамнестических данных, для выявления пациенток с высоким риском АГП в сроке ≥37 нед. Требуются дальнейшие исследования для проверки ее эффективности и поиск дополнительных предикторов АГП, которые могли бы повысить диагностическую точность.
References
1. WHO. Antepartum fetal death. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics. Eleventh revision. 2020. URL: https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f194734284 (date of access December 14, 2020).
2. Ivanov I.I., Lyashenko E.N., Kosolapova N.V., et al. Antenatal fetal death: unresolved issues. Tavricheskiy mediko-biologicheskiy vestnik [Taurian Medical and Biological Bulletin]. 2020; 23 (1): 37–41. (in Russian)
3. Hug L., You D., Blencowe H., et al. Global, regional, and national estimates and trends in stillbirths from 2000 to 2019: a systematic assessment. Lancet. 2021; 398 (10 302): 772–85. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01112-0
4. United Nations. Millennium Development Goals. UN Summit on the Millennium Development Goals. URL: http://www.un.org/millenniumgoals
5. Boerma T., Campbell O.M.R., Amouzou A., et al. Maternal mortality, stillbirths, and neonatal mortality: a transition model based on analyses of 151 countries. Lancet Glob Health. 2023; 11 (7): e1024–31. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(23)00195-X
6. Smith G.C. Screening and prevention of stillbirth. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 38: 71–82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2016.08.002
7. Shakeel A., Kamal A., Ijaz M., Siddiqa M., Tesema G.A., Abushal T. Trends and risk factors of stillbirth among women of reproductive age in Pakistan: a multivariate decomposition analysis. Front Public Health. 2023; 11: 1050136. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2023.1050136
8. Saccone G., Gragnano E., Ilardi B., et al. Maternal and perinatal complications according to maternal age: a systematic review and meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2022; 159 (1): 43–55. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14100
9. Browne K., Park B.Y., Goetzinger K.R., Caughey A.B., Yao R. The joint effects of obesity and pregestational diabetes on the risk of stillbirth. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021; 34 (3): 332–8. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1607287
10. Langley-Evans S.C., Pearce J., Ellis S. Overweight, obesity and excessive weight gain in pregnancy as risk factors for adverse pregnancy outcomes: a narrative review. J Hum Nutr Diet. 2022; 35 (2): 250–64. DOI: https://doi.org/10.1111/jhn.12999
11. de Jong M.F.C., Nemeth E., Rawee P., Bramham K., Eisenga M.F. Anemia in pregnancy with CKD. Kidney Int Rep. 2024; 9 (5): 1183–97. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2024.01.015 Epub 2024 Jan 11.
12. Tao Z., Chen Y., He F., et al. Alterations in the gut microbiome and metabolisms in pregnancies with fetal growth restriction. Microbiol Spectr. 2023; 11 (3): e0007623. DOI: https://doi.org/10.1128/spectrum.00076-23
13. Allotey J., Archer L., Coomar D., et al. Development and validation of prediction models for fetal growth restriction and birthweight: an individual participant data meta-analysis. Health Technol Assess. 2024; 28 (47): 1–119. DOI: https://doi.org/10.3310/DABW4814
14. Martínez-Varea A., Prasad S., Domenech J., Kalafat E., Morales-Roselló J., Khalil A. Association between fetal growth restriction and stillbirth in twin compared with singleton pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2024; 64 (4): 513–20. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.27661
15. Baschat A.A., Galan H.L., Lee W., et al. The role of the fetal biophysical profile in the management of fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2022; 226 (4): 475–86. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.01.020
16. Yang Y., Le Ray I., Zhu J., Zhang J., Hua J., Reilly M. Preeclampsia prevalence, risk factors, and pregnancy outcomes in Sweden and China. JAMA Netw Open. 2021; 4 (5): e218401. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.8401 Epub 2021 May 3.
17. Hayes D.J.L., Warland J., Parast M.M., et al. Umbilical cord characteristics and their association with adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020; 15 (9): e0239630. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239630 Epub 2020 Sep 24.
18. Olaya-C M., Ayala-Ramirez P., Sanchez-Barbero A.I., et al. Protein and genetic expression of CDKN1C and IGF2 and clinical features related to human umbilical cord length. J Perinat Med. 2020; 49 (2): 229–36. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2019-0442 Epub 2020 May 1.
19. Marufu T.C., Ahankari A., Coleman T., Lewis S. Maternal smoking and the risk of still birth: systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2015; 15: 239. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-015-1552-5 Epub 2015 Mar 13.
20. Bjornholt S.M., Leite M., Albieri V., Kjaer S.K., Jensen A. Maternal smoking during pregnancy and risk of stillbirth: results from a nationwide Danish register-based cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2016; 95 (11): 1305–12. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13011
21. McInerney C., Ibiebele I., Ford J.B., et al. Benefits of not smoking during pregnancy for Australian Aboriginal and Torres Strait Islander women and their babies: a retrospective cohort study using linked data. BMJ Open. 2019; 9 (11): e032763. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-032763 Epub 2019 Nov 21.
22. Dukes K.A., Burd L., Elliott A.J., et al. The safe passage study: design, methods, recruitment, and follow-up approach. Paediatr Perinat Epidemiol. 2014; 28 (5): 455–65. DOI: https://doi.org/10.1111/ppe.12136
23. Townsend R., Sileo F.G., Allotey J., et al. Prediction of stillbirth: an umbrella review of evaluation of prognostic variables. BJOG. 2021; 128 (2): 238–50. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16510
24. Hromadnikova I., Kotlabova K., Krofta L. First-Trimester screening for miscarriage or stillbirth-prediction model based on microRNA biomarkers. Int J Mol Sci. 2023; 24 (12): 10137. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241210137 Epub 2023 Jun 14.
25. Al-Fattah A.N., Mahindra M.P., Yusrika M.U., et al. A prediction model for stillbirth based on first trimester pre-eclampsia combined screening. Int J Gynaecol Obstet. 2024; 167 (3): 1101–8. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.15755
26. Kumar M., Ravi V., Meena D., Chopra K., Nain S., Puri M. Predictive model for late stillbirth among antenatal hypertensive women. J Obstet Gynaecol India. 2022; 72 (suppl 1): 96–101. DOI: https://doi.org/10.1007/s13224-021-01561-3
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)