Прогнозирование антенатальной гибели плода в доношенном сроке
РезюмеАктуальность. Антенатальная гибель плода в доношенном сроке составляет 1 случай на 1000 доношенных беременностей в странах с высоким уровнем дохода. Мертворождение представляет собой финальный исход различных патологических процессов, и в большинстве случаев отсутствует механистическое понимание его причины. Антенатальную гибель плода (АГП) в доношенном сроке потенциально можно предотвратить путем преждевременного родоразрешения, что дает основание для поиска скрининговых мероприятий.
Цель - разработать математическую модель прогнозирования АГП в доношенном сроке на основании клинико-анамнестических данных.
Материал и методы. Ретроспективное исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы в филиале женской консультации ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ. Проанализировали данные 27 пациенток с АГП в сроке ≥37 нед гестации (8 первородящих и 19 повторнородящих) и 33 пациенток, родивших живого ребенка в доношенном сроке (10 первородящих и 23 повторнородящих). На первом этапе исследования проводился анализ клинико-анамнестических факторов риска АГП в сроке ≥37 нед беременности. На втором - выявленные предикторы были включены в прогностическую модель риска мертворождения в доношенном сроке.
Результаты. На первом этапе исследования были выявлены факторы риска АГП в доношенном сроке: железодефицитная анемия, ожирение, задержка роста плода, маловодие, преэклампсия, курение. На втором этапе исследования построена прогностическая модель риска АГП в сроке ≥37 нед гестации. Чувствительность модели составила 92,6%, специфичность - 81,3%, диагностическая эффективность - 86,4%.
Заключение. Разработана модель прогнозирования АГП в сроке ≥37 нед беременности на основании клинико-анамнестических данных. Требуются дальнейшие исследования для проверки ее эффективности и поиск дополнительных предикторов АГП, которые могли бы повысить диагностическую точность.
Ключевые слова: антенатальная гибель плода; мертворождение; прогнозирование; модель; факторы риска
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информированное согласие. Все участницы исследования были проинформированы о целях и методологии исследования и предоставили письменное добровольное согласие на свое участие и публикацию данных.
Вклад авторов. Разработка дизайна исследования, статистическая обработка данных, редактирование рукописи - Муковникова Е.В.; общее руководство, администрирование проекта - Оразмурадов А.А.; методология, внесение окончательной правки - Костин И.Н.; обзор публикаций по теме статьи, внесение окончательной правки - Новгинов Д.С.; отбор и исследование пациенток - Зулумян Т.Н.; создание черновика - Зулумян Т.Н., Оразмурадова Г.А.; визуализация - Оразмурадова Г.А. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Для цитирования: Муковникова Е.В., Оразмурадов А.А., Костин И.Н., Новгинов Д.С., Зулумян Т.Н., Оразмурадова Г.А. Прогнозирование антенатальной гибели плода в доношенном сроке // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2025. Т. 13, № 3. С. 15-21. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-3-15-21
Введение
Антенатальная гибель плода (АГП) определяется Международной классификацией болезней 11-го пересмотра (МКБ-11; Всемирная организация здравоохранения, 2020) как внутриутробная смерть плода после 22-й недели гестации и до начала родов [1]. Согласно мировым данным, по меньшей мере 780 тыс. мертворождений произошли в доношенном сроке беременности в 2023 г. [2, 3]. Подавляющее большинство (98%) этих мертворождений приходится на страны с низким и средним уровнем дохода [3]. Несмотря на это тяжелое бремя, АГП игнорируется в мировой политике в области здравоохранения и не включается в Цели развития тысячелетия (ЦРТ), а также в Цели устойчивого развития. Пятая ЦРТ (улучшение охраны материнского здоровья) продемонстрировала наименьший прогресс среди всех ЦРТ [4]. Следует отметить, что показатель материнской смертности коррелирует с АГП - на каждую материнскую смерть приходится около 5 мертворождений [5].
АГП в доношенном сроке является трагедией для здравоохранения и должна иметь высокий приоритет в поиске путей прогнозирования и профилактики. По данным литературы, менее 10% мертворожденных в сроке более 37 нед имеют врожденные пороки развития, и, если бы риск был спрогнозирован, АГП могла быть предотвращена [6]. Проблемы прогнозирования и профилактики заключаются в следующем: а) мертворождение относительно редко встречается в доношенном сроке (1,2 на 1000 в России в 2021 г.); б) мертворождение является конечной точкой множества различных патофизиологических путей, и маловероятно, что один тест будет иметь высокую прогностическую значимость; в) основной способ профилактики - досрочное родоразрешение, которое повышает риск неонатальной заболеваемости и смертности.
Цель - разработать математическую модель для прогнозирования АГП в доношенном сроке на основании клинико-анамнестических данных для стран с высоким уровнем дохода.
Материал и методы
Ретроспективное исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы в филиале женской консультации ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ за 2022-2025 гг.
Исследование одобрено этическим комитетом Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы (протокол № 7 от 21 апреля 2022 г.).
Статистическому анализу подлежали 27 пациенток с АГП в сроке ≥37 нед гестации (8 первородящих и 19 повторнородящих) и 33 пациентки, родившие живого ребенка в доношенном сроке (10 первородящих и 23 повторнородящих).
Критерии включения: одноплодная беременность, наличие данных о гестационном сроке, отсутствие врожденных пороков развития плода. Критерии исключения: многоплодная беременность, отсутствие данных о гестационном сроке, установленный врожденный порок развития плода.
Для прогностического моделирования рассматривались следующие показатели: антропометрические данные до беременности, статус курения, гинекологический и соматический анамнез, осложнения во время беременности. От всех пациенток, вошедших в исследование, получено письменное информированное согласие.
Срок гестации определяли по результату первого скрининга, а при его отсутствии - по первому дню последней менструации.
Оценку статистической значимости проверяли с помощью программы IBM SPSS Statistics 26, разработанной компанией International Business Machines (IBM), США.
Количественные показатели при нормальном распределении указывали в виде среднего значения (M), стандартной ошибки среднего (STD) и 95% доверительного интервала (ДИ). При распределении, отличном от нормального, рассчитывали медианы (Ме) и межквартильный размах (Q1-Q3).
Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин двух групп использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков указывались абсолютные и относительные частоты (%). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера. Для оценки количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали параметр отношения шансов (ОШ) с 95% ДИ. Для всех показателей статистически значимым считали уровень p<0,05.
Построение прогностической модели риска АГП выполняли при помощи метода бинарной логистической регрессии. Отбор независимых переменных проводили методом пошаговой обратной селекции с использованием в качестве критерия исключения статистики Вальдовского. Статистическую значимость полученной модели определяли с помощью критерия χ2. Оценку диагностической значимости полученной модели определяли методом анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определяли по наивысшему значению индекса Юдена.
Результаты и обсуждение
На начальном этапе исследования была изучена клиническая и анамнестическая характеристика изучаемых групп.
Мы сравнили возраст пациенток в группах с АГП и живорождением (табл. 1).
)
Как видно из табл. 1, возраст женщин с АГП был статистически сопоставим с возрастом пациенток, родивших живого ребенка.
Аналогичные данные были получены A. Shakeel и соавт.: они продемонстрировали, что как в группе с мертворождением, так и при рождении живого младенца возраст матери был более 30 лет у 50% всей когорты [7]. Однако G. Saccone и соавт. показали, что женщины в возрасте ≥40 лет имели более высокий риск мертворождения, чем нормовесные пациентки (ОШ 2,16; 95% ДИ 1,86-2,51) [8].
В исследуемых группах проводилась оценка весовых показателей пациенток до беременности [масса тела, индекс массы тела (ИМТ)] (табл. 2).
)
Антропометрические показатели пациенток исследуемых групп статистически значимо различались. ИМТ у женщин с АГП в анамнезе был достоверно выше, чем у пациенток, родивших живого младенца.
K. Browne и соавт. продемонстрировали, что снижение ИМТ во II триместре беременности у пациенток, страдавших ожирением до зачатия, снижало риск мертворождения на 14% [9]. В метаанализе, проведенном E. Lindegren и соавт., включающем данные о более чем 16 тыс. мертворождений из 38 исследований, был сделан вывод о том, что при увеличении ИМТ на 5 кг/м2 выше нормального диапазона вероятность мертворождения увеличивалась на 24% (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,18-1,30) [10].
Также мы оценивали данные гинекологического (табл. 3) и соматического анамнеза (табл. 4) у пациенток с АГП и живорождением.
)
Как видно из табл. 3, данные гинекологического анамнеза в исследуемых группах были статистически сопоставимы.
Среди проанализированных экстрагенитальных заболеваний статистически значимыми явились ожирение и железодефицитная анемия. В группе пациенток с АГП железодефицитная анемия встречалась в 3 раза чаще, а ожирение - в 4 раза чаще, чем у женщин, родивших живого младенца. В обоих случаях связь оценивалась как средняя.
M. de Jong и соавт. в своем исследовании пришли к выводу, что железодефицитная анемия во время беременности увеличивает риск неблагоприятных исходов для матери и новорожденных, включая материнскую заболеваемость и смертность, мертворождение, перинатальную смертность, преждевременные роды и низкую для гестационного срока массу тела при рождении [11].
В исследуемых группах были оценены заболевания в течение текущей беременности (табл. 5).
У пациенток с АГП статистически значимо чаще встречались следующие осложнения беременности: задержка роста плода (ЗРП), преэклампсия (ПЭ), маловодие, аномалии пуповины. Наиболее значимые различия наблюдались при сравнении исследуемых групп по ПЭ - у пациенток с АГП в 4,5 раза чаще развивалась ПЭ по сравнению с женщинами, родившими живого младенца. По всем сравниваемым показателям связь была оценена как средняя.
Во многих ретроспективных исследованиях ЗРП ассоциировалась с мертворождением [12-15]. Важно отметить, что ЗРП является клиническим показателем плацентарной недостаточности и тем самым является фактором риска, а не причиной мертворождения.
Преэклампсия является одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире. Y. Yang и соавт. продемонстрировали, что уровень мертворождаемости был в 10 раз выше среди женщин с ПЭ по сравнению с пациентками без данного заболевания [16].
Современные данные о роли пуповины в АГП противоречивы. Доля мертворождений из-за аномалий пуповины колеблется от 3,4 до 26,7% [17, 18]. D. Hayes и соавт. пришли к выводу, что истинные узлы пуповины связаны с повышенным риском мертворождения. Частота мертворождений была выше при наличии множественных петель по сравнению с одиночными [17]. M. Olaya-C и соавт. продемонстрировали, что как абсолютная, так и относительная короткость пуповины повышает риск АГП в 4 раза [18].
Также в данном исследовании был оценен статус курения женщин во время беременности (табл. 6).
)
Как видно из табл. 6, треть женщин с АГП курила во время беременности или подвергалась воздействию табачного дыма пассивно. Курение во время беременности по сравнению с отсутствием контакта с табачным дымом ассоциировано с большим риском мертворождения.
В ряде исследований сообщалось о тесной связи между курением матери во время беременности и АГП [19-22]. Результаты исследования Safe Passage Study показали, что риск мертворождения при воздействии курения был в 12 раз выше, чем риск при беременности без контакта с табачным дымом [22].
На основании полученных данных нами была выведена прогностическая модель риска АГП в доношенном сроке:
P = 1 / (1 + e-z) × 100%,
Z = -7,123 + 0,238 × XИМТ + 2,382 × XА + 2,192 × XМ + 2,479 × XК, (1)
где P - вероятность развития АГП в доношенном сроке (%), XИМТ - индекс массы тела (кг/м2), XА - железодефицитная анемия во время беременности (0 - нет, 1 - да), XМ - маловодие (0 - нет, 1 - да), XК - активное или пассивное курение во время беременности (0 - нет, 1 - да).
Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель (1) определяет 51,8% дисперсии вероятности АГП в доношенном сроке.
Исходя из значений регрессионных коэффициентов факторы (ИМТ, железодефицитная анемия во время беременности, маловодие и курение во время беременности) имеют прямую связь с вероятностью развития АГП в доношенном сроке.
Чувствительность модели составила 92,6%, специфичность - 81,3%, диагностическая эффективность - 86,4%.
ROC-анализ показал высокую прогностическую значимость полученной регрессионной модели (см. рисунок).
)
Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза АГП в доношенном сроке и значения логистической регрессионной функции, составила 0,917±0,039 с 95% ДИ 0,84-0,99.
Пороговое значение функции P (1) в точке cut-off составляло 0,5. Значения функции, равные или превышающие данное значение, соответствовали прогнозу АГП. Чувствительность и специфичность метода составили 92,6 и 81,2% соответственно.
R. Townsend и соавт. определили переменные, имеющие отношение к разработке модели прогнозирования мертворождений. Такие клинико-анамнестические характеристики, как возраст, паритет и АГП, в анамнезе имели бо́льшую статистическую значимость, чем ассоциированный с беременностью плазменный протеин A (PAPP-A), плацентарный фактор роста (PlGF) и индекс пульсации маточных артерий (UtA-PI) [23]. Однако доказательства были ограничены гетерогенностью выборки пациенток.
I. Hromadnikova и соавт. в качестве прогнозирования АГП в доношенном сроке предложили комбинацию 11 микроРНК-биомаркеров (повышение регуляции miR-1-3p, miR-16-5p, miR-17-5p, miR-20a-5p, miR-146a-5p и miR-181a-5p и подавление miR-130b-3p, miR-145-5p, miR-210-3p, miR-342-3p и miR-574-3p) или в качестве альтернативы комбинации всего двух повышенных уровней биомаркеров микроРНК (miR-1-3p и miR-181a-5p) [24]. Чувствительность достигала 95,83%.
A. Al-Fattah и соавт. предложили скрининг на 11-13-й неделе гестации с использованием комбинации материнских факторов, измерения среднего артериального давления, UtA-PI и PlGF [25]. Модель имела высокую чувствительность (99,3%), однако специфичность составила всего 38,5%.
M. Kumar и соавт., аналогично нашему исследованию, использовали логистическую регрессию для построения модели прогнозирования АГП в доношенном сроке [26]. Используя полученное уравнение, было создано программное обеспечение с использованием Microsoft Excel. В качестве переменных авторы использовали массу плода, семейный анамнез артериальной гипертензии, наличие/отсутствие прегравидарной подготовки, ПЭ, гестационной гипертензии и уровень образования женщины. Модель имела чувствительность 80,3% и специфичность 70,0%.
Все вышеописанные модели имели высокий коэффициент вариации. На сегодняшний день существуют модели для прогнозирования АГП в I триместре беременности, которые могут принести клиническую пользу при ранней стратификации риска. Однако они требуют валидации и клинической оценки. Также существовало несколько моделей прогнозирования в доношенном сроке гестации, и если они будут подтверждены, то могут быть наиболее актуальны для принятия индивидуального решения о сроках родоразрешения.
Заключение
Разработана простая модель, основанная на клинико-анамнестических данных, для выявления пациенток с высоким риском АГП в сроке ≥37 нед. Требуются дальнейшие исследования для проверки ее эффективности и поиск дополнительных предикторов АГП, которые могли бы повысить диагностическую точность.
Литература
1. WHO. Antepartum fetal death. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics. Eleventh revision. 2020. URL: https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http%3a%2f%2fid.who.int%2ficd%2fentity%2f194734284 (дата обращения: 14.12.2020).
2. Иванов И.И., Ляшенко Е.Н., Косолапова Н.В. и др. Антенатальная гибель плода: нерешенные вопросы // Таврический медико-биологический вестник. 2020. Т. 23, № 1. С. 37-41.
3. Hug L., You D., Blencowe H. et al. Global, regional, and national estimates and trends in stillbirths from 2000 to 2019: a systematic assessment // Lancet. 2021. Vol. 398, N 10 302. P. 772-785. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01112-0
4. United Nations. Millennium Development Goals. UN Summit on the Millennium Development Goals. URL: http://www.un.org/millenniumgoals
5. Boerma T., Campbell O.M.R., Amouzou A. et al. Maternal mortality, stillbirths, and neonatal mortality: a transition model based on analyses of 151 countries // Lancet Glob. Health. 2023. Vol. 11, N 7. P. e1024-e1031. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(23)00195-X
6. Smith G.C. Screening and prevention of stillbirth // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017. Vol. 38. P. 71-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2016.08.002
7. Shakeel A., Kamal A., Ijaz M., Siddiqa M., Tesema G.A., Abushal T. Trends and risk factors of stillbirth among women of reproductive age in Pakistan: a multivariate decomposition analysis // Front. Public Health. 2023. Vol. 11. Article ID 1050136. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2023.1050136
8. Saccone G., Gragnano E., Ilardi B. et al. Maternal and perinatal complications according to maternal age: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2022. Vol. 159, N 1. P. 43-55. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14100
9. Browne K., Park B.Y., Goetzinger K.R., Caughey A.B., Yao R. The joint effects of obesity and pregestational diabetes on the risk of stillbirth // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2021. Vol. 34, N 3. P. 332-338. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1607287
10. Langley-Evans S.C., Pearce J., Ellis S. Overweight, obesity and excessive weight gain in pregnancy as risk factors for adverse pregnancy outcomes: a narrative review // J. Hum. Nutr. Diet. 2022. Vol. 35, N 2. P. 250-264. DOI: https://doi.org/10.1111/jhn.12999
11. de Jong M.F.C., Nemeth E., Rawee P., Bramham K., Eisenga M.F. Anemia in pregnancy with CKD // Kidney Int. Rep. 2024. Vol. 9, N 5. P. 1183-1197. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ekir.2024.01.015 Epub 2024 Jan 11.
12. Tao Z., Chen Y., He F. et al. Alterations in the gut microbiome and metabolisms in pregnancies with fetal growth restriction // Microbiol. Spectr. 2023. Vol. 11, N 3. Article ID e0007623. DOI: https://doi.org/10.1128/spectrum.00076-23
13. Allotey J., Archer L., Coomar D. et al. Development and validation of prediction models for fetal growth restriction and birthweight: an individual participant data meta-analysis // Health Technol. Assess. 2024. Vol. 28, N 47. P. 1-119. DOI: https://doi.org/10.3310/DABW4814
14. Martínez-Varea A., Prasad S., Domenech J., Kalafat E., Morales-Roselló J., Khalil A. Association between fetal growth restriction and stillbirth in twin compared with singleton pregnancies // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2024. Vol. 64, N 4. P. 513-520. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.27661
15. Baschat A.A., Galan H.L., Lee W. et al. The role of the fetal biophysical profile in the management of fetal growth restriction // Am. J. Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 226, N 4. P. 475-486. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.01.020
16. Yang Y., Le Ray I., Zhu J., Zhang J., Hua J., Reilly M. Preeclampsia prevalence, risk factors, and pregnancy outcomes in Sweden and China // JAMA Netw. Open. 2021. Vol. 4, N 5. Article ID e218401. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.8401 Epub 2021 May 3.
17. Hayes D.J.L., Warland J., Parast M.M. et al. Umbilical cord characteristics and their association with adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 9. Article ID e0239630. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239630 Epub 2020 Sep 24.
18. Olaya-C M., Ayala-Ramirez P., Sanchez-Barbero A.I. et al. Protein and genetic expression of CDKN1C and IGF2 and clinical features related to human umbilical cord length // J. Perinat. Med. 2020. Vol. 49, N 2. P. 229-236. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2019-0442 Epub 2020 May 1.
19. Marufu T.C., Ahankari A., Coleman T., Lewis S. Maternal smoking and the risk of still birth: systematic review and meta-analysis // BMC Public Health. 2015. Vol. 15. P. 239. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-015-1552-5 Epub 2015 Mar 13.
20. Bjornholt S.M., Leite M., Albieri V., Kjaer S.K., Jensen A. Maternal smoking during pregnancy and risk of stillbirth: results from a nationwide Danish register-based cohort study // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2016. Vol. 95, N 11. P. 1305-1312. DOI: https://doi.org/10.1111/aogs.13011
21. McInerney C., Ibiebele I., Ford J.B. et al. Benefits of not smoking during pregnancy for Australian Aboriginal and Torres Strait Islander women and their babies: a retrospective cohort study using linked data // BMJ Open. 2019. Vol. 9, N 11. Article ID e032763. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2019-032763 Epub 2019 Nov 21.
22. Dukes K.A., Burd L., Elliott A.J. et al. The safe passage study: design, methods, recruitment, and follow-up approach // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2014. Vol. 28, N 5. P. 455-465. DOI: https://doi.org/10.1111/ppe.12136
23. Townsend R., Sileo F.G., Allotey J. et al. Prediction of stillbirth: an umbrella review of evaluation of prognostic variables // BJOG. 2021. Vol. 128, N 2. P. 238-250. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16510
24. Hromadnikova I., Kotlabova K., Krofta L. First-Trimester screening for miscarriage or stillbirth-prediction model based on microRNA biomarkers // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, N 12. Article ID 10137. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241210137 Epub 2023 Jun 14.
25. Al-Fattah A.N., Mahindra M.P., Yusrika M.U. et al. A prediction model for stillbirth based on first trimester pre-eclampsia combined screening // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2024. Vol. 167, N 3. P. 1101-1108. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.15755
26. Kumar M., Ravi V., Meena D., Chopra K., Nain S., Puri M. Predictive model for late stillbirth among antenatal hypertensive women // J. Obstet. Gynaecol. India. 2022. Vol. 72, suppl. 1. P. 96-101. DOI: https://doi.org/10.1007/s13224-021-01561-3
Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)