The impact of menopausal hormone therapy on the risk of gallstone disease: a cohort study based on South Korean health insurance data

• Alexey O. Bueverov
• Antonina A. Smetnik

Abstract

Aim – to conduct a literature review, particularly analyzing data from a cohort study based on South Korea’s health insurance database, and to determine whether menopausal hormone therapy (MHT) increases the risk of gallstone formation and gallbladder cancer.

Main outcomes. The study included 1,004,034 patients in the non-MHT group and 381,711 patients in the MHT group. The risk of developing gallstone disease depended on patient age, route of MHT administration, composition of hormonal components (both estrogen and progestogen), treatment duration, dosage regimen, independent risk factors (obesity, insulin resistance, dyslipidemia, diabetes, etc.). The incidence of gallstone formation was 2.6% in the non-MHT group, 3.4% in the tibolone group, 2.6% in the CEPM group, 3.4% in the oral estrogen group, 3.2% in the CEPP group, 4.4% in the transdermal estrogen group. Cox proportional hazards analysis demonstrated that all hormonal therapies increased gallstone formation risk, tibolone: HR 1.347 (95% CI 1.309–1.387), CEPM: HR 1.146 (95% CI 1.1–1.19), oral estrogen: HR 1.241 (95% CI 1.18–1.305), CEPP: HR 1.164 (95% CI 1.01–1.341), transdermal estrogen: HR 1.602 (95% CI 1.295–1.983). However, none of the hormonal therapies altered the risk of gallbladder cancer.

Conclusion. Menopausal hormone therapy, including tibolone use, was associated with increased risk of gallstone formation. The risk of developing gallstone disease varied by therapy type, with the highest risk observed in the transdermal estrogen group. This is likely due to its prescription to patients with pre-existing high risk factors and concerns that other MHT types (such as fixed oral estrogen-progestogen combinations) might cause undesirable side effects.

Keywords: menopausal hormone therapy; cholelithiasis; gallbladder disease; cohort study

Введение

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является важной эпидемиологической и экономической проблемой во всем мире. В Российской Федерации заболевание регистрируют с частотой приблизительно 10-15% [1]. Столь высокую частоту, помимо вклада генетических факторов, объясняют особенностями питания - потреблением повышенного количества простых углеводов [1]. Эпидемиология заболеваемости четко коррелирует и с другими западными странами (Европа, США), где ее распространенность составляет также ~10-15% среди взрослого населения [2, 3]. У женщин с наступлением менопаузы риск развития ЖКБ значительно возрастает, что связано с гормональными, метаболическими и возрастными изменениями. Дефицит эстрогенов, ассоциированный с менопаузой, влечет за собой широкий спектр симптомов, таких как приливы жара, ночная потливость, психоэмоциональные нарушения, набор массы тела и др. [4].

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) - признанный мировой и российский стандарт лечения климактерических симптомов [4, 5]. В западных странах около 75-80% желчных камней (ЖК) имеют холестериновую основу и, как известно, связаны с несколькими факторами, такими как метаболические заболевания, диетические факторы и заместительная (менопаузальная) гормональная терапия [2, 6-8]. Считается, что образование ЖК требует изменений в трех физиологических процессах: повышенного насыщения желчи холестерином, более быстрого осаждения кристаллов моногидрата холестерина в желчи и снижения сократительной способности желчного пузыря [10].

Эстроген связывается с рецептором эстрогенов печени и увеличивает количество холестерина, синтезируемого в печени, тем самым увеличивая количество холестерина в желчи [7-9], в то время как прогестерон вызывает холестаз, уменьшая сократимость желчного пузыря, способствуя застою желчи и образованию ЖК [10].

Несколько проспективных и обсервационных исследований показали, что МГТ ассоциирована с увеличением риска заболеваний желчного пузыря [11-15]. Исследование "Инициатива по охране здоровья женщин" (WHI) показало, что частота заболеваний желчного пузыря увеличилась у пациенток, которые использовали конъюгированный эквин-эстроген (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетат (МПА), а также у пациенток, которые использовали только КЭЭ [16]. Однако было обнаружено, что схема КЭЭ в сочетании с МПА, используемая в предыдущих исследованиях, вызывает рак молочной железы и неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы [16, 17], поэтому в настоящий момент на территории Российской Федерации данная схема не зарегистрирована и не используется в реальной клинической практике.

Польза и риск при применении МГТ вариативна и зависит от возраста пациентки, профиля безопасности входящих в состав компонентов (как гестагенов, так и эстрогенов), пути введения препарата и сопутствующих факторов риска. Возраст, ожирение, инсулинорезистентность, дис­липидемия - известные и независимые факторы риска развития ЖК, что не было учтено в предыдущих исследованиях. Стоит отметить, что в вышеописанных исследованиях участники этих исследований были относительно пожилыми [11, 12, 16, 17]. В исследовании WHI приняли участие несколько участниц, у которых индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥30 кг/ м² [11]. Ограниченные данные описаны и в отношении вводимых препаратов - не учитывались молекулярные формы эстрогенов и гестагенов, путь введения препаратов, что также влияет на исход заболеваемости [6-17].

Научный интерес представляют данные когортного исследования на основе базы данных медицинского страхования в Южной Корее, где эксперты J.S. Yuk и соавт. рассмотрели влияние современной МГТ с учетом коморбидности пациенток на риск развития ЖКБ и РЖП [18]. Таким образом, целью данного обзора выступил анализ использования полученных данных регистра в реальной клинической практике, что необходимо для последующей разработки оптимальных терапевтических алгоритмов и принятия мер для сохранения и повышения качества жизни населения.

Материал и методы

База данных

Коллегами из Южной Кореи было проведено ретроспективное когортное исследование, основанное на данных для населения из Национальной службы медицинского страхования (NHIS) Кореи, полученных с 1 января 2002 г. по 31 декабря 2019 г. Медицинское страхование в Корее интегрировано в единую систему, которой управляет Национальная корпорация медицинского страхования, и большинство людей, проживающих в Корее, застрахованы в данной организации [18].

Таким образом, информация о медицинском страховании (например, сведения о возрасте, поле, диагнозе, названии операции и назначениях) включается в базу данных. Кроме того, в рамках национального плана по борьбе с раком была введена Национальная программа скрининга рака, предусматривающая бесплатный скрининг рака желудка, толстой кишки, печени, молочной железы и шейки матки для лиц любого возраста. В ходе скрининга Национальная корпорация медицинского страхования включает в него дополнительные данные анкетирования о прошлом и социальном анамнезе, а также результаты скрининга на рак. Диагноз вносили в базу данных с использованием Международной классификации болезней 10-го пересмотра, а хирургические вмешательства и процедуры были внесены с использованием данных о расходах на медицинское обслуживание Корейской медицинской страховой службы (версии 2012, 2016 и 2019 гг.) [18].

Отбор участников

Для определения групп "случай-контроль" в данном исследовании были отобраны только женщины в возрасте >40 лет, у которых менопауза наступила с 2002 по 2011 г. (на момент интервью) [18]. Женщины с зарегистрированной менопаузой в 2002 г., менопаузой до 40 лет, с диагностическим кодом любого типа рака (диагностический код: Cxx) или заболевания желчного пузыря (диагностический код: K80-83, K87) в период >180 дней с даты начала были исключены. Датой начала для группы с МГТ считался день проведения обследования; если был зарегистрирован только год обследования, в качестве даты начала указывали 30 июня года обследования. При отсутствии других явлений последней датой исследования считалась дата смерти или 31 декабря 2019 г. В группу МГТ были включены только женщины, которые получили хотя бы 1 курс МГТ в течение как минимум 6 мес с 2002 по 2011 г. Группа, не получавшая МГТ, включала женщин, которым никогда не назначали препараты МГТ с 2002 по 2019 г. [18].

Исходы

Диагностику ЖКБ проводили при посещении пациенткой медицинского учреждения с диагностическим кодом ЖКБ К80 не менее 3 раз. Диагностику холецистита проводили при посещении пациенткой медицинского учреждения с диагностическим кодом холецистита К81 не менее 3 раз. РЖП определяли, как 3 или более посещения медицинского учреждения с диагностическими кодами рака желчного пузыря или желчных путей C23 и C24 [18].

Переменные

В этом исследовании менопаузальные гормоны ограничивались препаратом тиболона, фиксированной комбинацией эстрогена и гестагена от производителя (CEMP), монотерапией пероральным эстрогеном, свободной комбинацией эстрогена и прогестагена по назначению врача (CEPP) и транс­дермальным эстрадиолом. Подробный перечень лекарственных препаратов представлен в дополнительной табл. S1.

Если последовательно применялись 2 и более варианта МГТ, пациенток относили к группе, в которой последний вариант МГТ применялся >6 мес. В качестве даты участия в исследовании была определена контрольная дата по возрасту, ИМТ, региону, социально-экономическому статусу (СЭС), индексу коморбидности Чарльсона (CCI), возрасту менархе, возрасту наступления менопаузы, паритету, статусу курения, анамнезу употребления алкоголя, объему физической нагрузки и периоду от менопаузы до включения в исследование.

В данном исследовании ожирение (по ИМТ) определялось в соответствии со стандартами Азиатско-Тихо­океанского региона (≥25 кг/м²). Низкий СЭС определялся, когда типом медицинского страхования была медицинская помощь. Городская территория определялась в том случае, если медицинское учреждение, выписывающее рецепты или проводящее обследования, находилось в черте мегаполиса. CCI рассчитывался с использованием диагностических кодов в записях медицинского страхования за однолетний период до фактической даты участия в исследовании. Анамнез курения классифицировали следующим образом: "никогда", "в прошлом" и "в настоящее время", а анамнез употребления алкоголя классифицировали по количеству выпитых напитков в неделю. Степень физической нагрузки определяли по частоте упражнений продолжительностью 30 мин и более в неделю.

Статистический анализ

Все статистические данные были подвергнуты анализу с помощью двустороннего критерия, значение p<0,05 считали статистически значимым. Все непрерывные переменные представлены в виде медианы [25-й, 75-й процентиль], а все категориальные переменные представлены в виде числа (процента). В данном исследовании для определения риска заболевания желчного пузыря использовалась модель пропорциональных рисков Кокса. В качестве теста на чувствительность для подтверждения надежности были отобраны и проанализированы только случаи, когда МГТ была назначена акушером-гинекологом. Для обработки отсутствующих значений применяли исключение объекта целиком, а все статистические анализы были выполнены с использованием SAS Enterprise Guide 6.1 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина, США) [18].

Результаты

В общей сложности 2 506 271 человек были отобраны с 1 января 2002 г. по 31 декабря 2019 г., из них 1 004 034 - из группы без МГТ и 381 711 - из группы МГТ были в конечном итоге отобраны для этого исследования, а средний возраст составил 56 [52-62] лет (рис. 1). Период наблюдения составил 11,5 [9,5-13,5] и 12,7 [10,4-14,9] года для групп с МГТ и без МГТ соответственно.

В группе МГТ тиболон, CEPM, пероральный эстроген (монотерапия), CEPP и трансдермальный эстроген применялись у 192 671, 128 168, 52 404, 6427 и 2041 пациентки соответственно. Характеристики участников исследования подробно представлены в табл. 1.

Частота образования ЖК составила 26 548 (2,6%) в группе без МГТ, 6540 (3,4%) в группе тиболона, 3369 (2,6%) в группе CEPM, 1756 (3,4%) в группе перорального эстрогена, 205 (3,2%) в группе CEPP и 90 (4,4%) в группе трансдермального эстрогена.

Частота возникновения РЖП составила 1686 (0,2%) в группе без МГТ, 238 (0,1%) в группе тиболона, 124 (0,1%) в группе CEPM, 77 (0,1%) в группе перорального эстрогена и 77 (0,1%) в группе CEPP, 6 (0,1%) и 6 (0,3%) в группе транс­дермального эстрогена.

В группе МГТ продолжительность применения гормональной терапии составила 25 [11-58], 25 [11-58], 15 [9-40], 16 [9-35] и 13 [8-24] мес соответственно для подгрупп тиболона, CEPM, перорального эстрогена, CEPP и трансдермального эстрогена. В табл. 2 приведены подробные характеристики назначения гормонов в группе МГТ [18].

Анализ пропорциональных рисков Кокса со всеми скорректированными переменными показал, что все гормоны повышают частоту образования ЖК [отношение риска (ОР) для тиболона - 1,347 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,309-1,387; для CEPM - ОР - 1,146 при 95% ДИ - 1,1-1,19; для перорального эстрогена - ОР - 1,241 при 95% ДИ 1,18-1,305; для CEPP - ОР - 1,164 при 95% ДИ 1,01-1,341; при трансдермальном эстрогене - ОР - 1,602 при 95% ДИ 1,295-1,983] (рис. 2). Однако не отмечено значимых изменений риска развития РЖП ни для одного гормонального препарата: для тиболона ОР - 0,914 при 95% ДИ 0,79-1,058; для CEPM ОР - 0,856 при 95% ДИ 0,71-1,041; для перорального эстрогена ОР 0,991 при 95% ДИ 0,778-1,263; для CEPP ОР 0,65 при 95% ДИ 0,291-1,45; для трансдермального эстрогена ОР 2,15 при 95% ДИ 0,963-4,799 [18].

Повышенный риск образования ЖК наблюдался у пациенток в возрасте >70 лет (ОР 1,498 при 95% ДИ 1,394-1,603), с ИМТ ≥30 кг/м² (тяжелое ожирение; ОР 1,824 при 95% ДИ 1,739-1,913), с низким СЭС (ОР 1,38 при 95% ДИ 1,304-1,46), при курении в настоящее время (ОР 1,261 при 95% ДИ 1,192-1,334) и у пациенток, у которых менопауза наступила ≥10 лет назад (ОР 1,166 при 95% ДИ 1,114-1,219). Напротив, риск образования ЖК снижался в сельской местности (ОР 0,94 при 95% ДИ 0,919-0,962) и у пациенток, употребляющих алкогольные напитки 3-6 раз в неделю (ОР 0,899 при 95% ДИ 0,825-0,979) (табл. S2) [18].

Риск развития РЖП увеличивается с возрастом и с ожирением независимо от приема МГТ (табл. S3). В анализе подгрупп пациентов, получавших только тиболон, не отмечено существенной разницы заболеваемости в зависимости от дозирования препарата (табл. 3). В анализе подгрупп по возрасту последствия заболевания желчного пузыря в зависимости от воздействия гормонов были наиболее заметны у пациенток старше 50 лет и, как правило, не затрагивали пациентов ≥60 лет (табл. S4 и S5) [18].

Анализ результатов

В этом исследовании проанализировано, увеличивает ли МГТ риск образования ЖК и РЖП. Исследователи обнаружили, что риск образования ЖК был ассоциирован с применением любой МГТ. В дополнение к ранее изученному сочетанию КЭЭ и МПА было показано, что тиболон также увеличивает риск образования ЖК [32].

Тиболон - соединение, которое проявляет эстрогенные, прогестагенные и андрогенные свойства и, как известно, оказывает благотворное влияние на симптомы мено­паузы [19, 32]. Неблагоприятным андрогенным эффектом тиболона является то, что он изменяет липидный профиль [19, 32], и, хотя точный механизм неясен, предыдущие исследования показали, что тиболон изменяет метаболизм холестерина в печени [18].

B. Czerny и соавт. продемонстрировали, что тиболон повышает уровень холестерина в желчи, однако лишь немногие другие исследования установили связь между применением тиболона и образованием ЖК [32]. В частности, в предыдущих исследованиях было показано, что МГТ, в частности комбинация КЭЭ + МПА, увеличивает риск образования ЖК [3, 9-17]. В исследовании WHI КЭЭ повышал риск образования ЖК независимо от возраста, а также приводил к росту числа РМЖ и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [16]. Впоследствии данная комбинация стала использоваться реже, а на территории РФ в настоящее время данный тип МГТ и вовсе отсутствует. Современная низкодозированная и ультранизкодозированнная МГТ, зарегистрированная на территории России (например, комбинация эстрадиола и дидрогестерона), представляется достаточно безопасной в отношении потенциальных сердечно-сосудистых исходов и риска развития рака молочной железы [5].

В когортном исследовании J.S. Yuk и соавт. показано, что трансдермальная МГТ ассоциировалась с наиболее высоким риском развития ЖКБ по сравнению с другими гормональными препаратами. Средняя длительность применения при этом в группе трансдермального эстрадиола была в 2 раза меньше, чем в группе пероральной комбинированной фиксированной МГТ. Это противоречит результатам предыдущих исследований риска образования ЖК в зависимости от способа применения эстрогена [9]. Результат может быть обусловлен ошибкой выборки пациентов с высоким риском образования ЖК, которым более часто назначали трансдермальный эстроген с учетом других ранее проведенных исследований пероральных эстрогенов (в частности, КЭЭ) [9].

В настоящее время проведено крайне мало прямых сравнительных и обсервационных исследований, оценивающих влияние трансдермального и перорального эстрадиола в эквивалентных дозах на риск развития ЖКБ. При сравнении 100 мкг/сут трансдермального эстрадиола (патчи) с 2 мг перорального эстрадиола (Прогинова, таблетки), продемонстрировало отсутствие изменений биохимических проб печени [20]. Средний индекс насыщения холестерином желчи не изменился во время трансдермального лечения [20]. Небольшое увеличение индекса насыщения холестерином, которое не достигло статистической значимости, обнаружено во время пероральной терапии [20]. Вместе с тем показано, что пероральный эстроген усиливает синтез липидов и белков в печени по сравнению с трансдермальным эстрогеном [20-22].

Пероральный эстроген попадает в системный кровоток после метаболизма в печени, при этом его метаболиты выводятся с желчью или мочой [21], при трансдермальном применении эстроген попадает в системный кровоток через кожу, избегая эффекта первичного прохождения, эффект от трансдермального эстрадиола, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени [20-23].

Согласно исследованию, опубликованному M.L. Uhler и соавт. КЭЭ значительно изменил такие маркеры печени, как липиды и глобулин, связывающий половые гормоны, по сравнению с трансдермальным эстрогеном [9]. Однако как пероральное, так и трансдермальное применение эстрогена приводило к значимому увеличению насыщения желчи холестерином и уменьшению времени, необходимого для образования кристаллов холестерина в желчи, таким образом, эстроген увеличивал вероятность образования ЖК независимо от способа введения [9].

Ни один вид гормонального лечения, применявшийся в этом исследовании, не увеличивал риск развития РЖП.

РЖП - единственный вид рака, который чаще встречается у женщин среди всех видов рака желчных путей [10, 24, 25]. Это выраженное преобладание у женщин предполагает, что половые гормоны участвуют в развитии РЖП [10, 24, 26-28].

Несколько наблюдательных исследований показали, что заболеваемость РЖП коррелирует с пожилым возрастом, ожирением, повышением массы тела и женским полом. Кроме того, у женщин РЖП связан с такими женскими репродуктивными факторами, как количество родов и возраст при рождении первого ребенка [10, 24, 26-28]. Хотя связь между половыми гормонами и РЖП до конца не выяснена, существует гипотеза, что эстроген независимо воздействует на канцерогенез желчного пузыря, кроме того, предполагается, что эстроген может косвенно влиять на развитие РЖП, увеличивая частоту образования ЖК [24, 25, 28]. Несколько исследований, касающихся связи между использованием МГТ и развитием РЖП, показали, что использование МГТ увеличивает риск развития РЖП [24, 25], однако другие исследования продемонстрировали противоположные результаты [28].

В исследовании, опубликованном С. Kilander и соавт., заболеваемость РЖП была снижена в группе МГТ [28]. Это может быть связано с повышенной частотой образования ЖК в группе МГТ (в которую вошло много пациентов, перенесших холецистэктомию) или с небольшим количеством пациентов с РЖП среди участников исследования, а также с коротким периодом наблюдения [28]. Аналогично, число пациентов с РЖП в нашем исследовании было небольшим [всего: 2137 (0,2%); без МГТ: 1686 (0,2%); МГТ: 451 (0,1%)], а дополнительные анализы, такие как анализ в зависимости от дозы гормональной терапии, не проводились. Более того, исследование не учитывало пациентов, уже перенесших холецистэктомию. Поэтому необходимо провести более детальный анализ взаимосвязи между МГТ и РЖП. Наше исследование также показало, что возраст и ожирение, которые являются известными факторами риска развития РЖП [29, 30], связаны с развитием РЖП. Поэтому независимо от МГТ риск развития РЖП увеличивается с возрастом и ожирением.

Исследование L.Y. Chen и соавт. было посвящено связи между заболеванием желчного пузыря и метаболическим синдромом, поскольку ожирение, диабет и гиперлипидемия, которые являются известными факторами риска заболеваний желчного пузыря, соответствуют критериям метаболического синдрома [31]. Необходима дальнейшая оценка влияния метаболического синдрома на связь между МГТ и развитием заболеваний желчного пузыря.

Обсуждение

Преимуществом когортного исследования на основе базы данных медицинского страхования в Южной Корее J.S. Yuk и соавт. стало то, что оно представляет собой масштабное исследование, в котором приняли участие более 1 млн человек, а число участников исследования в достаточной степени сопоставимо с числом участников ранее опубликованных наблюдательных исследований. Кроме того, было скорректировано большинство переменных, которые не могли быть частично скорректированы в существующих наблюдательных исследованиях, включая возраст, ИМТ, СЭС, CCI, возраст менархе, возраст менопаузы, количество родов, статус курения, анамнез употребления алкоголя, объем физической нагрузки и период от менопаузы до включения.

В исследовании проведен комплексный анализ разных типов терапии, в том числе современных низкодозированных фиксированных комбинаций эстрогена и гестагена, которые широко используются на территории Российской Федерации (например, Фемостон^®).

Однако ограничением данного исследования является то, что подробный список препаратов, входящих в группу CEPM, не может быть подтвержден из-за политики NHIS, требуются дополнительные исследования. Еще одним ограничением данного исследования является то, что группы с МГТ и без МГТ различались по размеру, что могло повлечь за собой риск статистической ошибки. В связи с этим может потребоваться дальнейшая коррекция.

Данное крупное когортное исследование продемонстрировало, что МГТ ассоциирована с увеличением риска развития ЖК. Риск развития ЖКБ зависит от возраста пациентки, пути введения МГТ, состава компонентов терапии (и эстрогена, и гестагена), длительности проводимого лечения, режима дозирования и сопутствующих независимых факторов (ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, диабет и др.).

Особенно важным стал факт, что тиболон, который ранее мало изучался, увеличивает риск образования ЖК. Вопреки результатам предыдущих исследований исследователями обнаружено, что трансдермальный эстрадиол увеличивает частоту образования ЖК по сравнению с другой эстрогенсодержащей МГТ. Частота образования ЖК составила 2,6% в группе без МГТ, 2,6% в группе фиксированной комбинацией эстрогена и гестагена от производителя (CEPM), 3,4% в группе тиболона, 4,4% в группе трансдермального эстрогена. Результат может быть обусловлен ошибкой выборки пациентов с высоким риском образования ЖК, которым более часто назначали трансдермальный эстроген с учетом других ранее проведенных исследований пероральных эстрогенов (в частности, КЭЭ). Требуется дальнейшее изучение и проведение дополнительных исследований для оценки эквивалентных режимов дозирования эстрадиола при различном пути введения на риск развития ЖКБ.

Кроме того, при назначении гормональной терапии следует тщательно учитывать эти результаты. Хотя в данном исследовании не обнаружено корреляции между МГТ и РЖП, на сегодняшний день опубликовано мало исследований, посвященных трансдермальному эстрогену и РЖП, а существующие исследования дают разные результаты. Поэтому необходимы дополнительные масштабные исследования в этом направлении.

Заключение

С учетом сохраняющейся и нарастающей распространенности ЖКБ (в популяции 5-15%) актуален вопрос о необходимости разработки и принятия мер для сохранения и повышения качества жизни населения. У 75-90% пациентов ЖКБ протекает бессимптомно, конкременты в желчном пузыре становятся случайной находкой при лучевых методах исследования органов брюшной полости или аутопсии. К факторам риска ЖКБ относятся женский пол, метаболический синдром, а также МГТ за счет повышения продукции холестерина печенью с последующим перенасыщением им желчи.

ЖКБ на фоне применения МГТ все чаще вызывает обеспокоенность у врачей с учетом высокой частоты встречаемости проблемы в рутинной практике. Вопросы выявления и профилактики ЖКБ должны оставаться в фокусе внимания не только у терапевтов и гастроэнтерологов, но и у гинекологов.

Для грамотного подхода и принятия соответствующих решений в отношения использования той или иной МГТ гинекологу на сегодняшний день не хватает современных релевантных исследований. Актуализация оценки риска развития ЖКБ и РЖП после применения МГТ по результатам исследования J.S. Yuk и соавт. (2023) позволит врачу выбрать правильную стратегию лечения климактерического синдрома и индивидуально подобрать женщине наиболее безопасную МГТ (тип, режим, путь введения с использованием минимально эффективной дозы в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ "Менопауза и климактерическое состояние у женщины").

Исследование J.S. Yuk и соавт. (2023) выявило, что риск образования ЖК увеличивался при применении всех гормонов в группе МГТ. Хотя в большинстве предыдущих работ указывается на примерно равную частоту камнеобразования на фоне монотерапии эстрогенами и эстроген-гестагенными препаратами, в исследовании J.S. Yuk и соавт. (2023) продемонстрирована меньшая частота формирования билиарных конкрементов при применении пероральных комбинированных форм МГТ. Вопреки результатам предыдущих исследований было обнаружено, что трансдермальный эстроген увеличивает частоту образования ЖК по сравнению с другими эстрогенными препаратами. В данном исследовании проведен также анализ назначения тиболона, который не был подробно изучен ранее в аспекте ЖКБ. При назначении гормональной терапии следует тщательно учитывать результаты J.S. Yuk и соавт. (2023). Важно подчеркнуть, что бессимптомное камненосительство не требует никаких мер: ни терапевтического, ни, тем более, хирургического вмешательства. Польза от применения МГТ многократно превышает риск потенциальных осложнений ЖКБ.

Дополнительная информация (изображения, таблицы) доступны по ссылке [18]: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0294356#sec018

Дополнительная таблица 1 (S1). Менопаузальная гормональная терапия - анализируемые группы [18].

Дополнительная таблица 2 (S2). Отношение рисков (ОР) для определения вероятности развития заболеваний желчного пузыря на основе основных переменных [18].

Дополнительная таблица 3 (S3). Случаи заболеваний желчного пузыря на 100 000 женщин-лет в исследовании [18].

References

1. Ivashkin V.T., Maev I.V., Baranskaya E.K., et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of cholelithiasis. Moscow, 2016. P. 3–80. (in Russian)

2. Halldestam I., Kullman E., Borch K. Incidence of and potential risk factors for gallstone disease in a general population sample/ Br J Surg. 2009; 96 (11): 1315–22. DOI: https://doi.org/10.1002/bjs.6687

3. Jackson S.S., Graubard B.I., Gabbi C., Koshiol J. Association with menopausal hormone therapy and asymptomatic gallstones in US women in the third National Health and Nutrition Examination Study. Sci Rep. 2024; 14 (1): 191. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-50509-2

4. Panay N., Ang S.B., Cheshire R., Goldstein S.R., Maki P., Nappi R.E.; International Menopause Society Board. Menopause and MHT in 2024: addressing the key controversies – an International Menopause Society White Paper // Climacteric. 2024. Vol. 27 (5). Р. 441–57. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2024.2394950

5. Menopause and climacteric state in women. Clinical guidelines. Moscow, 2021. 71 p. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/117_2 (in Russian)

6. Huang D., Lee J., Song N., Cho S., Choe S., Shin A. Gallstones, Cholecystectomy and the Risk of Hepatobiliary and Pancreatic Cancer: A Nationwide Population-based Cohort Study in Korea. J Cancer Prev. 2020; 25 (3): 164–72. DOI: https://doi.org/10.15430/JCP.2020.25.3.164

7. Di Ciaula A., Wang D.Q., Portincasa P. An update on the pathogenesis of cholesterol gallstone disease. Curr Opin Gastroenterol. 2018; 34 (2): 71–80. DOI: https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000423

8. Shabanzadeh D.M. Incidence of gallstone disease and complications. Curr Opin Gastroenterol. 2018; 34 (2): 81–9. DOI: https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000418

9. Uhler M.L., Marks J.W., Judd H.L. Estrogen replacement therapy and gallbladder disease in postmenopausal women. Menopause. 2000; 7 (3): 162–7. DOI: https://doi.org/10.1097/00042192-200007030-00006

10. Jackson S.S., Adami H.O., Andreotti G., et al. Associations between reproductive factors and biliary tract cancers in women from the Biliary Tract Cancers Pooling Project. J Hepatol. 2020; 73 (4): 863–72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.046

11. Cirillo D.J., Wallace R.B., Rodabough R.J., Greenland P., LaCroix A.Z., Limacher M.C., Larson J.C. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA. 2005; 293 (3): 330–9. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.293.3.330

12. Hulley S., Furberg C., Barrett-Connor E. et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA. 2002; 288 (1): 58–66. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.288.1.58

13. Racine A., Bijon A., Fournier A., Mesrine S., Clavel-Chapelon F., Carbonnel F., Boutron-Ruault M.C. Menopausal hormone therapy and risk of cholecystectomy: a prospective study based on the French E3N cohort. CMAJ. 2013; 185 (7): 555–61. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.121490

14. Schwarz S., Völzke H., Baumeister S.E., Hampe J., Dören M. Menopausal hormone therapy and gallbladder disease: the Study of Health in Pomerania (SHIP). Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 67 (1): 51–9. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2007.02834.x

15. Liu B., Beral V., Balkwill A., Green J., Sweetland S., Reeves G. Million Women Study Collaborators. Gallbladder disease and use of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopausal women: prospective cohort study. BMJ. 2008; 337: a386.

16. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L., et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA. 2013; 310: 1353–68.

17. Chlebowski R.T., Rohan T.E., Manson J.E., et al. Breast cancer after use of estrogen plus progestin and estrogen alone: analyses of data from 2 women’s health initiative randomized clinical trials. JAMA Oncol. 2015; 1 (3): 296–305. DOI: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.0494

18. Yuk J.S., Park J.Y. Menopausal hormone therapy increases the risk of gallstones: Health Insurance Database in South Korea (HISK)-based cohort study. PLoS One. 2023; 18 (12). Р. e0294356. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0294356

19. Wang P.H., Cheng M.H., Chao H.T., Chao K.C. Effects of tibolone on the breast of postmenopausal women. Taiwan J Obstet Gynecol. 2007; 46 (2): 121–6. DOI: https://doi.org/10.1016/S1028-4559(07)60005-9

20. Van Erpecum K.J., Van Berge Henegouwen G.P., Verschoor L., Stoelwinder B., Willekens F.L. Different hepatobiliary effects of oral and transdermal estradiol in postmenopausal women. Gastroenterology. 1991; 100 (2): 482–8. DOI: https://doi.org/10.1016/0016-5085(91)90220-f

21. Jackson S.S., Pfeiffer R.M., Gabbi C., Anderson L., Gadalla S.M., Koshiol J. Menopausal hormone therapy and risk of biliary tract cancers. Hepatology. 2022; 75 (2): 309–21. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.32198

22. Goldsˇ tajn M., Mikusˇ M., Ferrari F.A., Bosco M., Uccella S., Noventa M., et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopause: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2023; 307 (6): 1727–45. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-022-06647-5 PMID: 35713694

23. Laufer L.R., DeFazio J.L., Lu J.K., et al. Estrogen replacement therapy by transdermal estradiol administration. Am J Obstet Gynecol. 1983; 146 (5): 533–540. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(83)90796-2

24. Mhatre S., Lacey B., Sherliker P., et al. Reproductive factors and gall-bladder cancer, and the effect of common genetic variants on these associations: a case-control study in India. Int J Epidemiol. 2022; 51 (3): 789–98. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dyab197

25. Gupta P., Agarwal A., Gupta V., Singh P.K., Pantola C., Amit S. Expression and clinicopathological significance of estrogen and progesterone receptors in gallbladder cancer. Gastrointest Cancer Res. 2012; 5 (2): 41–7. PMID: 22690257.

26. Sharma A., Sharma K.L., Gupta A., Yadav A., Kumar A. Gallbladder cancer epidemiology, pathogenesis and molecular genetics: Recent update. World J Gastroenterol. 2017; 23 (22). Р. 3978–98. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i22.3978

27. Andreotti G., Hou L., Gao Y.T., et al. Reproductive factors and risks of biliary tract cancers and stones: a population-based study in Shanghai, China. Br J Cancer. 2010; 102 (7): 1185–9. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605597

28. Kilander C., Lagergren J., Konings P., Sadr-Azodi O., Brusselaers N. Menopausal hormone therapy and biliary tract cancer: a population-based matched cohort study in Sweden. Acta Oncol. 2019; 58 (3): 290–5. DOI: https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1549367

29. Rawla P., Sunkara T., Thandra K.C., Barsouk A. Epidemiology of gallbladder cancer. Clin Exp Hepatol. 2019; 5 (2): 93–102. DOI: https://doi.org/10.5114/ceh.2019.85166

30. Roa I., Ibacache G., Roa J., Araya J., de Aretxabala X., Munoz S. Gallstones and gallbladder cancer-volume and weight of gallstones are associated with gallbladder cancer: a case-control study. J Surg Oncol. 2006; 93 (8): 624–8. DOI: https://doi.org/10.1002/jso.20528

31. Chen L.Y., Qiao Q.H., Zhang S.C., Chen Y.H., Chao G.Q., Fang L.Z. Metabolic syndrome and gallstone disease. World J Gastroenterol. 2012; 18 (31): 4215–20. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i31.4215

32. Czerny B., Teister M., Juzyszyn Z., Mysliwiec Z., Pawlik A. Effect of tibolone on turnover of cholesterol to bile acids in ovariectomized rats. Menopause. 2005; 12 (5): 609–12. DOI: https://doi.org/10.1097/01.gme.0000178449.52248.39

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)