Обзор данных о влиянии менопаузальной гормональной терапии на риск развития желчнокаменной болезни: результаты когортного исследования на основе базы данных медицинского страхования в Южной Корее

• Буеверов Алексей Олегович
• Сметник Антонина Александровна

Резюме

Цель - провести обзор литературы, в частности данных когортного исследования на основе базы данных медицинского страхования Южной Кореи, и определить, приводит ли менопаузальная гормональная терапия (МГТ) к увеличению риска образования желчных камней (ЖК) и рака желчного пузыря (РЖП).

Основные положения. В южнокорейском исследовании приняли участие 1 004 034 и 381 711 пациентов в группах без МГТ и с МГТ соответственно. Риск развития желчнокаменной болезни (ЖКБ) зависит от возраста пациентки, пути введения МГТ, состава компонентов терапии (и эстрогена, и гестагена), длительности проводимого лечения, режима дозирования и сопутствующих независимых факторов (ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, диабет и др.).

Частота образования ЖК составила 2,6% в группе без МГТ и 3,4; 2,6; 3,4; 3,2 и 4,4% в группах тиболона, фиксированных комбинаций МГТ, перорального эстрогена, свободных комбинаций МГТ, и трансдермального эстрогена соответственно. Анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что все гормоны повышают риск образования ЖК [отношение риска (ОР) для тиболона - 1,347 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,309-1,387; для CEPM - ОР - 1,146 при 95% ДИ - 1,1-1,19; для перорального эстрогена - ОР - 1,241 при 95% ДИ 1,18-1,305; для CEPP - ОР - 1,164 при 95% ДИ 1,01-1,341; для трансдермального эстрогена - ОР - 1,602 при 95% ДИ 1,295-1,983]. Однако риск развития РЖП не изменился ни при одном варианте гормональной терапии.

Заключение. МГТ, включая использование тиболона, была ассоциирована с повышением риска образования ЖК. Риск развития ЖКБ варьировался от типа используемой терапии. Самый высокий риск отмечен в группе трансдермального эстрогена, вероятно, ввиду его назначения пациенткам с исходно высоким риском развития патологии и из-за опасений, что другие виды МГТ (такие как фиксированные пероральные комбинации эстрогена и гестагена) могут вызывать нежелательные и побочные реакции.

Ключевые слова: менопаузальная гормональная терапия; желчнокаменная болезнь; регистровое исследование; холелитиаз

Введение

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является важной эпидемиологической и экономической проблемой во всем мире. В Российской Федерации заболевание регистрируют с частотой приблизительно 10-15% [1]. Столь высокую частоту, помимо вклада генетических факторов, объясняют особенностями питания - потреблением повышенного количества простых углеводов [1]. Эпидемиология заболеваемости четко коррелирует и с другими западными странами (Европа, США), где ее распространенность составляет также ~10-15% среди взрослого населения [2, 3]. У женщин с наступлением менопаузы риск развития ЖКБ значительно возрастает, что связано с гормональными, метаболическими и возрастными изменениями. Дефицит эстрогенов, ассоциированный с менопаузой, влечет за собой широкий спектр симптомов, таких как приливы жара, ночная потливость, психоэмоциональные нарушения, набор массы тела и др. [4].

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) - признанный мировой и российский стандарт лечения климактерических симптомов [4, 5]. В западных странах около 75-80% желчных камней (ЖК) имеют холестериновую основу и, как известно, связаны с несколькими факторами, такими как метаболические заболевания, диетические факторы и заместительная (менопаузальная) гормональная терапия [2, 6-8]. Считается, что образование ЖК требует изменений в трех физиологических процессах: повышенного насыщения желчи холестерином, более быстрого осаждения кристаллов моногидрата холестерина в желчи и снижения сократительной способности желчного пузыря [10].

Эстроген связывается с рецептором эстрогенов печени и увеличивает количество холестерина, синтезируемого в печени, тем самым увеличивая количество холестерина в желчи [7-9], в то время как прогестерон вызывает холестаз, уменьшая сократимость желчного пузыря, способствуя застою желчи и образованию ЖК [10].

Несколько проспективных и обсервационных исследований показали, что МГТ ассоциирована с увеличением риска заболеваний желчного пузыря [11-15]. Исследование "Инициатива по охране здоровья женщин" (WHI) показало, что частота заболеваний желчного пузыря увеличилась у пациенток, которые использовали конъюгированный эквин-эстроген (КЭЭ) и медроксипрогестерона ацетат (МПА), а также у пациенток, которые использовали только КЭЭ [16]. Однако было обнаружено, что схема КЭЭ в сочетании с МПА, используемая в предыдущих исследованиях, вызывает рак молочной железы и неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы [16, 17], поэтому в настоящий момент на территории Российской Федерации данная схема не зарегистрирована и не используется в реальной клинической практике.

Польза и риск при применении МГТ вариативна и зависит от возраста пациентки, профиля безопасности входящих в состав компонентов (как гестагенов, так и эстрогенов), пути введения препарата и сопутствующих факторов риска. Возраст, ожирение, инсулинорезистентность, дис­липидемия - известные и независимые факторы риска развития ЖК, что не было учтено в предыдущих исследованиях. Стоит отметить, что в вышеописанных исследованиях участники этих исследований были относительно пожилыми [11, 12, 16, 17]. В исследовании WHI приняли участие несколько участниц, у которых индекс массы тела (ИМТ) составлял ≥30 кг/ м² [11]. Ограниченные данные описаны и в отношении вводимых препаратов - не учитывались молекулярные формы эстрогенов и гестагенов, путь введения препаратов, что также влияет на исход заболеваемости [6-17].

Научный интерес представляют данные когортного исследования на основе базы данных медицинского страхования в Южной Корее, где эксперты J.S. Yuk и соавт. рассмотрели влияние современной МГТ с учетом коморбидности пациенток на риск развития ЖКБ и РЖП [18]. Таким образом, целью данного обзора выступил анализ использования полученных данных регистра в реальной клинической практике, что необходимо для последующей разработки оптимальных терапевтических алгоритмов и принятия мер для сохранения и повышения качества жизни населения.

Материал и методы

База данных

Коллегами из Южной Кореи было проведено ретроспективное когортное исследование, основанное на данных для населения из Национальной службы медицинского страхования (NHIS) Кореи, полученных с 1 января 2002 г. по 31 декабря 2019 г. Медицинское страхование в Корее интегрировано в единую систему, которой управляет Национальная корпорация медицинского страхования, и большинство людей, проживающих в Корее, застрахованы в данной организации [18].

Таким образом, информация о медицинском страховании (например, сведения о возрасте, поле, диагнозе, названии операции и назначениях) включается в базу данных. Кроме того, в рамках национального плана по борьбе с раком была введена Национальная программа скрининга рака, предусматривающая бесплатный скрининг рака желудка, толстой кишки, печени, молочной железы и шейки матки для лиц любого возраста. В ходе скрининга Национальная корпорация медицинского страхования включает в него дополнительные данные анкетирования о прошлом и социальном анамнезе, а также результаты скрининга на рак. Диагноз вносили в базу данных с использованием Международной классификации болезней 10-го пересмотра, а хирургические вмешательства и процедуры были внесены с использованием данных о расходах на медицинское обслуживание Корейской медицинской страховой службы (версии 2012, 2016 и 2019 гг.) [18].

Отбор участников

Для определения групп "случай-контроль" в данном исследовании были отобраны только женщины в возрасте >40 лет, у которых менопауза наступила с 2002 по 2011 г. (на момент интервью) [18]. Женщины с зарегистрированной менопаузой в 2002 г., менопаузой до 40 лет, с диагностическим кодом любого типа рака (диагностический код: Cxx) или заболевания желчного пузыря (диагностический код: K80-83, K87) в период >180 дней с даты начала были исключены. Датой начала для группы с МГТ считался день проведения обследования; если был зарегистрирован только год обследования, в качестве даты начала указывали 30 июня года обследования. При отсутствии других явлений последней датой исследования считалась дата смерти или 31 декабря 2019 г. В группу МГТ были включены только женщины, которые получили хотя бы 1 курс МГТ в течение как минимум 6 мес с 2002 по 2011 г. Группа, не получавшая МГТ, включала женщин, которым никогда не назначали препараты МГТ с 2002 по 2019 г. [18].

Исходы

Диагностику ЖКБ проводили при посещении пациенткой медицинского учреждения с диагностическим кодом ЖКБ К80 не менее 3 раз. Диагностику холецистита проводили при посещении пациенткой медицинского учреждения с диагностическим кодом холецистита К81 не менее 3 раз. РЖП определяли, как 3 или более посещения медицинского учреждения с диагностическими кодами рака желчного пузыря или желчных путей C23 и C24 [18].

Переменные

В этом исследовании менопаузальные гормоны ограничивались препаратом тиболона, фиксированной комбинацией эстрогена и гестагена от производителя (CEMP), монотерапией пероральным эстрогеном, свободной комбинацией эстрогена и прогестагена по назначению врача (CEPP) и транс­дермальным эстрадиолом. Подробный перечень лекарственных препаратов представлен в дополнительной табл. S1.

Если последовательно применялись 2 и более варианта МГТ, пациенток относили к группе, в которой последний вариант МГТ применялся >6 мес. В качестве даты участия в исследовании была определена контрольная дата по возрасту, ИМТ, региону, социально-экономическому статусу (СЭС), индексу коморбидности Чарльсона (CCI), возрасту менархе, возрасту наступления менопаузы, паритету, статусу курения, анамнезу употребления алкоголя, объему физической нагрузки и периоду от менопаузы до включения в исследование.

В данном исследовании ожирение (по ИМТ) определялось в соответствии со стандартами Азиатско-Тихо­океанского региона (≥25 кг/м²). Низкий СЭС определялся, когда типом медицинского страхования была медицинская помощь. Городская территория определялась в том случае, если медицинское учреждение, выписывающее рецепты или проводящее обследования, находилось в черте мегаполиса. CCI рассчитывался с использованием диагностических кодов в записях медицинского страхования за однолетний период до фактической даты участия в исследовании. Анамнез курения классифицировали следующим образом: "никогда", "в прошлом" и "в настоящее время", а анамнез употребления алкоголя классифицировали по количеству выпитых напитков в неделю. Степень физической нагрузки определяли по частоте упражнений продолжительностью 30 мин и более в неделю.

Статистический анализ

Все статистические данные были подвергнуты анализу с помощью двустороннего критерия, значение p<0,05 считали статистически значимым. Все непрерывные переменные представлены в виде медианы [25-й, 75-й процентиль], а все категориальные переменные представлены в виде числа (процента). В данном исследовании для определения риска заболевания желчного пузыря использовалась модель пропорциональных рисков Кокса. В качестве теста на чувствительность для подтверждения надежности были отобраны и проанализированы только случаи, когда МГТ была назначена акушером-гинекологом. Для обработки отсутствующих значений применяли исключение объекта целиком, а все статистические анализы были выполнены с использованием SAS Enterprise Guide 6.1 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина, США) [18].

Результаты

В общей сложности 2 506 271 человек были отобраны с 1 января 2002 г. по 31 декабря 2019 г., из них 1 004 034 - из группы без МГТ и 381 711 - из группы МГТ были в конечном итоге отобраны для этого исследования, а средний возраст составил 56 [52-62] лет (рис. 1). Период наблюдения составил 11,5 [9,5-13,5] и 12,7 [10,4-14,9] года для групп с МГТ и без МГТ соответственно.

В группе МГТ тиболон, CEPM, пероральный эстроген (монотерапия), CEPP и трансдермальный эстроген применялись у 192 671, 128 168, 52 404, 6427 и 2041 пациентки соответственно. Характеристики участников исследования подробно представлены в табл. 1.

Частота образования ЖК составила 26 548 (2,6%) в группе без МГТ, 6540 (3,4%) в группе тиболона, 3369 (2,6%) в группе CEPM, 1756 (3,4%) в группе перорального эстрогена, 205 (3,2%) в группе CEPP и 90 (4,4%) в группе трансдермального эстрогена.

Частота возникновения РЖП составила 1686 (0,2%) в группе без МГТ, 238 (0,1%) в группе тиболона, 124 (0,1%) в группе CEPM, 77 (0,1%) в группе перорального эстрогена и 77 (0,1%) в группе CEPP, 6 (0,1%) и 6 (0,3%) в группе транс­дермального эстрогена.

В группе МГТ продолжительность применения гормональной терапии составила 25 [11-58], 25 [11-58], 15 [9-40], 16 [9-35] и 13 [8-24] мес соответственно для подгрупп тиболона, CEPM, перорального эстрогена, CEPP и трансдермального эстрогена. В табл. 2 приведены подробные характеристики назначения гормонов в группе МГТ [18].

Анализ пропорциональных рисков Кокса со всеми скорректированными переменными показал, что все гормоны повышают частоту образования ЖК [отношение риска (ОР) для тиболона - 1,347 при 95% доверительном интервале (ДИ) 1,309-1,387; для CEPM - ОР - 1,146 при 95% ДИ - 1,1-1,19; для перорального эстрогена - ОР - 1,241 при 95% ДИ 1,18-1,305; для CEPP - ОР - 1,164 при 95% ДИ 1,01-1,341; при трансдермальном эстрогене - ОР - 1,602 при 95% ДИ 1,295-1,983] (рис. 2). Однако не отмечено значимых изменений риска развития РЖП ни для одного гормонального препарата: для тиболона ОР - 0,914 при 95% ДИ 0,79-1,058; для CEPM ОР - 0,856 при 95% ДИ 0,71-1,041; для перорального эстрогена ОР 0,991 при 95% ДИ 0,778-1,263; для CEPP ОР 0,65 при 95% ДИ 0,291-1,45; для трансдермального эстрогена ОР 2,15 при 95% ДИ 0,963-4,799 [18].

Повышенный риск образования ЖК наблюдался у пациенток в возрасте >70 лет (ОР 1,498 при 95% ДИ 1,394-1,603), с ИМТ ≥30 кг/м² (тяжелое ожирение; ОР 1,824 при 95% ДИ 1,739-1,913), с низким СЭС (ОР 1,38 при 95% ДИ 1,304-1,46), при курении в настоящее время (ОР 1,261 при 95% ДИ 1,192-1,334) и у пациенток, у которых менопауза наступила ≥10 лет назад (ОР 1,166 при 95% ДИ 1,114-1,219). Напротив, риск образования ЖК снижался в сельской местности (ОР 0,94 при 95% ДИ 0,919-0,962) и у пациенток, употребляющих алкогольные напитки 3-6 раз в неделю (ОР 0,899 при 95% ДИ 0,825-0,979) (табл. S2) [18].

Риск развития РЖП увеличивается с возрастом и с ожирением независимо от приема МГТ (табл. S3). В анализе подгрупп пациентов, получавших только тиболон, не отмечено существенной разницы заболеваемости в зависимости от дозирования препарата (табл. 3). В анализе подгрупп по возрасту последствия заболевания желчного пузыря в зависимости от воздействия гормонов были наиболее заметны у пациенток старше 50 лет и, как правило, не затрагивали пациентов ≥60 лет (табл. S4 и S5) [18].

Анализ результатов

В этом исследовании проанализировано, увеличивает ли МГТ риск образования ЖК и РЖП. Исследователи обнаружили, что риск образования ЖК был ассоциирован с применением любой МГТ. В дополнение к ранее изученному сочетанию КЭЭ и МПА было показано, что тиболон также увеличивает риск образования ЖК [32].

Тиболон - соединение, которое проявляет эстрогенные, прогестагенные и андрогенные свойства и, как известно, оказывает благотворное влияние на симптомы мено­паузы [19, 32]. Неблагоприятным андрогенным эффектом тиболона является то, что он изменяет липидный профиль [19, 32], и, хотя точный механизм неясен, предыдущие исследования показали, что тиболон изменяет метаболизм холестерина в печени [18].

B. Czerny и соавт. продемонстрировали, что тиболон повышает уровень холестерина в желчи, однако лишь немногие другие исследования установили связь между применением тиболона и образованием ЖК [32]. В частности, в предыдущих исследованиях было показано, что МГТ, в частности комбинация КЭЭ + МПА, увеличивает риск образования ЖК [3, 9-17]. В исследовании WHI КЭЭ повышал риск образования ЖК независимо от возраста, а также приводил к росту числа РМЖ и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [16]. Впоследствии данная комбинация стала использоваться реже, а на территории РФ в настоящее время данный тип МГТ и вовсе отсутствует. Современная низкодозированная и ультранизкодозированнная МГТ, зарегистрированная на территории России (например, комбинация эстрадиола и дидрогестерона), представляется достаточно безопасной в отношении потенциальных сердечно-сосудистых исходов и риска развития рака молочной железы [5].

В когортном исследовании J.S. Yuk и соавт. показано, что трансдермальная МГТ ассоциировалась с наиболее высоким риском развития ЖКБ по сравнению с другими гормональными препаратами. Средняя длительность применения при этом в группе трансдермального эстрадиола была в 2 раза меньше, чем в группе пероральной комбинированной фиксированной МГТ. Это противоречит результатам предыдущих исследований риска образования ЖК в зависимости от способа применения эстрогена [9]. Результат может быть обусловлен ошибкой выборки пациентов с высоким риском образования ЖК, которым более часто назначали трансдермальный эстроген с учетом других ранее проведенных исследований пероральных эстрогенов (в частности, КЭЭ) [9].

В настоящее время проведено крайне мало прямых сравнительных и обсервационных исследований, оценивающих влияние трансдермального и перорального эстрадиола в эквивалентных дозах на риск развития ЖКБ. При сравнении 100 мкг/сут трансдермального эстрадиола (патчи) с 2 мг перорального эстрадиола (Прогинова, таблетки), продемонстрировало отсутствие изменений биохимических проб печени [20]. Средний индекс насыщения холестерином желчи не изменился во время трансдермального лечения [20]. Небольшое увеличение индекса насыщения холестерином, которое не достигло статистической значимости, обнаружено во время пероральной терапии [20]. Вместе с тем показано, что пероральный эстроген усиливает синтез липидов и белков в печени по сравнению с трансдермальным эстрогеном [20-22].

Пероральный эстроген попадает в системный кровоток после метаболизма в печени, при этом его метаболиты выводятся с желчью или мочой [21], при трансдермальном применении эстроген попадает в системный кровоток через кожу, избегая эффекта первичного прохождения, эффект от трансдермального эстрадиола, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени [20-23].

Согласно исследованию, опубликованному M.L. Uhler и соавт. КЭЭ значительно изменил такие маркеры печени, как липиды и глобулин, связывающий половые гормоны, по сравнению с трансдермальным эстрогеном [9]. Однако как пероральное, так и трансдермальное применение эстрогена приводило к значимому увеличению насыщения желчи холестерином и уменьшению времени, необходимого для образования кристаллов холестерина в желчи, таким образом, эстроген увеличивал вероятность образования ЖК независимо от способа введения [9].

Ни один вид гормонального лечения, применявшийся в этом исследовании, не увеличивал риск развития РЖП.

РЖП - единственный вид рака, который чаще встречается у женщин среди всех видов рака желчных путей [10, 24, 25]. Это выраженное преобладание у женщин предполагает, что половые гормоны участвуют в развитии РЖП [10, 24, 26-28].

Несколько наблюдательных исследований показали, что заболеваемость РЖП коррелирует с пожилым возрастом, ожирением, повышением массы тела и женским полом. Кроме того, у женщин РЖП связан с такими женскими репродуктивными факторами, как количество родов и возраст при рождении первого ребенка [10, 24, 26-28]. Хотя связь между половыми гормонами и РЖП до конца не выяснена, существует гипотеза, что эстроген независимо воздействует на канцерогенез желчного пузыря, кроме того, предполагается, что эстроген может косвенно влиять на развитие РЖП, увеличивая частоту образования ЖК [24, 25, 28]. Несколько исследований, касающихся связи между использованием МГТ и развитием РЖП, показали, что использование МГТ увеличивает риск развития РЖП [24, 25], однако другие исследования продемонстрировали противоположные результаты [28].

В исследовании, опубликованном С. Kilander и соавт., заболеваемость РЖП была снижена в группе МГТ [28]. Это может быть связано с повышенной частотой образования ЖК в группе МГТ (в которую вошло много пациентов, перенесших холецистэктомию) или с небольшим количеством пациентов с РЖП среди участников исследования, а также с коротким периодом наблюдения [28]. Аналогично, число пациентов с РЖП в нашем исследовании было небольшим [всего: 2137 (0,2%); без МГТ: 1686 (0,2%); МГТ: 451 (0,1%)], а дополнительные анализы, такие как анализ в зависимости от дозы гормональной терапии, не проводились. Более того, исследование не учитывало пациентов, уже перенесших холецистэктомию. Поэтому необходимо провести более детальный анализ взаимосвязи между МГТ и РЖП. Наше исследование также показало, что возраст и ожирение, которые являются известными факторами риска развития РЖП [29, 30], связаны с развитием РЖП. Поэтому независимо от МГТ риск развития РЖП увеличивается с возрастом и ожирением.

Исследование L.Y. Chen и соавт. было посвящено связи между заболеванием желчного пузыря и метаболическим синдромом, поскольку ожирение, диабет и гиперлипидемия, которые являются известными факторами риска заболеваний желчного пузыря, соответствуют критериям метаболического синдрома [31]. Необходима дальнейшая оценка влияния метаболического синдрома на связь между МГТ и развитием заболеваний желчного пузыря.

Обсуждение

Преимуществом когортного исследования на основе базы данных медицинского страхования в Южной Корее J.S. Yuk и соавт. стало то, что оно представляет собой масштабное исследование, в котором приняли участие более 1 млн человек, а число участников исследования в достаточной степени сопоставимо с числом участников ранее опубликованных наблюдательных исследований. Кроме того, было скорректировано большинство переменных, которые не могли быть частично скорректированы в существующих наблюдательных исследованиях, включая возраст, ИМТ, СЭС, CCI, возраст менархе, возраст менопаузы, количество родов, статус курения, анамнез употребления алкоголя, объем физической нагрузки и период от менопаузы до включения.

В исследовании проведен комплексный анализ разных типов терапии, в том числе современных низкодозированных фиксированных комбинаций эстрогена и гестагена, которые широко используются на территории Российской Федерации (например, Фемостон^®).

Однако ограничением данного исследования является то, что подробный список препаратов, входящих в группу CEPM, не может быть подтвержден из-за политики NHIS, требуются дополнительные исследования. Еще одним ограничением данного исследования является то, что группы с МГТ и без МГТ различались по размеру, что могло повлечь за собой риск статистической ошибки. В связи с этим может потребоваться дальнейшая коррекция.

Данное крупное когортное исследование продемонстрировало, что МГТ ассоциирована с увеличением риска развития ЖК. Риск развития ЖКБ зависит от возраста пациентки, пути введения МГТ, состава компонентов терапии (и эстрогена, и гестагена), длительности проводимого лечения, режима дозирования и сопутствующих независимых факторов (ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, диабет и др.).

Особенно важным стал факт, что тиболон, который ранее мало изучался, увеличивает риск образования ЖК. Вопреки результатам предыдущих исследований исследователями обнаружено, что трансдермальный эстрадиол увеличивает частоту образования ЖК по сравнению с другой эстрогенсодержащей МГТ. Частота образования ЖК составила 2,6% в группе без МГТ, 2,6% в группе фиксированной комбинацией эстрогена и гестагена от производителя (CEPM), 3,4% в группе тиболона, 4,4% в группе трансдермального эстрогена. Результат может быть обусловлен ошибкой выборки пациентов с высоким риском образования ЖК, которым более часто назначали трансдермальный эстроген с учетом других ранее проведенных исследований пероральных эстрогенов (в частности, КЭЭ). Требуется дальнейшее изучение и проведение дополнительных исследований для оценки эквивалентных режимов дозирования эстрадиола при различном пути введения на риск развития ЖКБ.

Кроме того, при назначении гормональной терапии следует тщательно учитывать эти результаты. Хотя в данном исследовании не обнаружено корреляции между МГТ и РЖП, на сегодняшний день опубликовано мало исследований, посвященных трансдермальному эстрогену и РЖП, а существующие исследования дают разные результаты. Поэтому необходимы дополнительные масштабные исследования в этом направлении.

Заключение

С учетом сохраняющейся и нарастающей распространенности ЖКБ (в популяции 5-15%) актуален вопрос о необходимости разработки и принятия мер для сохранения и повышения качества жизни населения. У 75-90% пациентов ЖКБ протекает бессимптомно, конкременты в желчном пузыре становятся случайной находкой при лучевых методах исследования органов брюшной полости или аутопсии. К факторам риска ЖКБ относятся женский пол, метаболический синдром, а также МГТ за счет повышения продукции холестерина печенью с последующим перенасыщением им желчи.

ЖКБ на фоне применения МГТ все чаще вызывает обеспокоенность у врачей с учетом высокой частоты встречаемости проблемы в рутинной практике. Вопросы выявления и профилактики ЖКБ должны оставаться в фокусе внимания не только у терапевтов и гастроэнтерологов, но и у гинекологов.

Для грамотного подхода и принятия соответствующих решений в отношения использования той или иной МГТ гинекологу на сегодняшний день не хватает современных релевантных исследований. Актуализация оценки риска развития ЖКБ и РЖП после применения МГТ по результатам исследования J.S. Yuk и соавт. (2023) позволит врачу выбрать правильную стратегию лечения климактерического синдрома и индивидуально подобрать женщине наиболее безопасную МГТ (тип, режим, путь введения с использованием минимально эффективной дозы в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ "Менопауза и климактерическое состояние у женщины").

Исследование J.S. Yuk и соавт. (2023) выявило, что риск образования ЖК увеличивался при применении всех гормонов в группе МГТ. Хотя в большинстве предыдущих работ указывается на примерно равную частоту камнеобразования на фоне монотерапии эстрогенами и эстроген-гестагенными препаратами, в исследовании J.S. Yuk и соавт. (2023) продемонстрирована меньшая частота формирования билиарных конкрементов при применении пероральных комбинированных форм МГТ. Вопреки результатам предыдущих исследований было обнаружено, что трансдермальный эстроген увеличивает частоту образования ЖК по сравнению с другими эстрогенными препаратами. В данном исследовании проведен также анализ назначения тиболона, который не был подробно изучен ранее в аспекте ЖКБ. При назначении гормональной терапии следует тщательно учитывать результаты J.S. Yuk и соавт. (2023). Важно подчеркнуть, что бессимптомное камненосительство не требует никаких мер: ни терапевтического, ни, тем более, хирургического вмешательства. Польза от применения МГТ многократно превышает риск потенциальных осложнений ЖКБ.

Дополнительная информация (изображения, таблицы) доступны по ссылке [18]: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0294356#sec018

Дополнительная таблица 1 (S1). Менопаузальная гормональная терапия - анализируемые группы [18].

Дополнительная таблица 2 (S2). Отношение рисков (ОР) для определения вероятности развития заболеваний желчного пузыря на основе основных переменных [18].

Дополнительная таблица 3 (S3). Случаи заболеваний желчного пузыря на 100 000 женщин-лет в исследовании [18].

Литература

1. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Баранская Е.К. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению желчнокаменной болезни. Москва, 2016. С. 3-80.

2. Halldestam I., Kullman E., Borch K. Incidence of and potential risk factors for gallstone disease in a general population sample // Br. J. Surg. 2009. Vol. 96 (11). Р. 1315-1322. DOI: https://doi.org/10.1002/bjs.6687

3. Jackson S.S., Graubard B.I., Gabbi C., Koshiol J. Association with menopausal hormone therapy and asymptomatic gallstones in US women in the third National Health and Nutrition Examination Study // Sci. Rep. 2024. Vol. 14 (1). Р. 191. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-50509-2

4. Panay N., Ang S.B., Cheshire R., Goldstein S.R., Maki P., Nappi R.E.; International Menopause Society Board // Menopause and MHT in 2024: addressing the key controversies - an International Menopause Society White Paper. Climacteric. 2024. Vol. 27 (5). Р. 441-457. DOI: https://doi.org/10.1080/13697137.2024.2394950

5. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. Москва, 2021. 71 с. https://cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/117_2

6. Huang D., Lee J., Song N., Cho S., Choe S., Shin A. Gallstones, Cholecystectomy and the Risk of Hepatobiliary and Pancreatic Cancer: A Nationwide Population-based Cohort Study in Korea // J. Cancer Prev. 2020. Vol. 25 (3). Р. 164-172. DOI: https://doi.org/10.15430/JCP.2020.25.3.164

7. Di Ciaula A., Wang D.Q., Portincasa P. An update on the pathogenesis of cholesterol gallstone disease // Curr. Opin. Gastroenterol. 2018. Vol. 34 (2). Р. 71-80. DOI: https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000423

8. Shabanzadeh D.M. Incidence of gallstone disease and complications // Curr. Opin. Gastroenterol. 2018. Vol. 34 (2). Р. 81-89. DOI: https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000418

9. Uhler M.L., Marks J.W., Judd H.L. Estrogen replacement therapy and gallbladder disease in postmenopausal women // Menopause. 2000. Vol. 7 (3). Р. 162-167. DOI: https://doi.org/10.1097/00042192-200007030-00006

10. Jackson S.S., Adami H.O., Andreotti G. et al. Associations between reproductive factors and biliary tract cancers in women from the Biliary Tract Cancers Pooling Project // J. Hepatol. 2020. Vol. 73 (4). Р. 863-872. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.046

11. Cirillo D.J., Wallace R.B., Rodabough R.J., Greenland P., LaCroix A.Z., Limacher M.C., Larson J.C. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease // JAMA. 2005. Vol. 293 (3). Р. 330-339. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.293.3.330

12. Hulley S., Furberg C., Barrett-Connor E. et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II) // JAMA. 2002. Vol. 288 (1). Р. 58-66. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.288.1.58

13. Racine A., Bijon A., Fournier A., Mesrine S., Clavel-Chapelon F., Carbonnel F., Boutron-Ruault M.C. Menopausal hormone therapy and risk of cholecystectomy: a prospective study based on the French E3N cohort // CMAJ. 2013. Vol. 185 (7). Р. 555-561. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.121490

14. Schwarz S., Völzke H., Baumeister S.E., Hampe J., Dören M. Menopausal hormone therapy and gallbladder disease: the Study of Health in Pomerania (SHIP) // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2007. Vol. 67 (1). Р. 51-59. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2007.02834.x

15. Liu B., Beral V., Balkwill A., Green J., Sweetland S., Reeves G. Million Women Study Collaborators. Gallbladder disease and use of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopausal women: prospective cohort study // BMJ. 2008. Vol. 337. Р. a386.

16. Manson J.E., Chlebowski R.T., Stefanick M.L. et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials // JAMA. 2013. Vol. 310. Р. 1353-1368.

17. Chlebowski R.T., Rohan T.E., Manson J.E. et al. Breast cancer after use of estrogen plus progestin and estrogen alone: analyses of data from 2 women’s health initiative randomized clinical trials // JAMA Oncol. 2015. Vol. 1 (3). Р. 296-305. DOI: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.0494

18. Yuk J.S., Park J.Y. Menopausal hormone therapy increases the risk of gallstones: Health Insurance Database in South Korea (HISK)-based cohort study // PLoS One. 2023. Vol. 18 (12). Р. e0294356. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0294356

19. Wang P.H., Cheng M.H., Chao H.T., Chao K.C. Effects of tibolone on the breast of postmenopausal women // Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 46 (2). Р. 121-126. DOI: https://doi.org/10.1016/S1028-4559(07)60005-9

20. Van Erpecum K.J., Van Berge Henegouwen G.P., Verschoor L., Stoelwinder B., Willekens F.L. Different hepatobiliary effects of oral and transdermal estradiol in postmenopausal women // Gastroenterology. 1991. Vol. 100 (2). Р. 482-488. DOI: https://doi.org/10.1016/0016-5085(91)90220-f

21. Jackson S.S., Pfeiffer R.M., Gabbi C., Anderson L., Gadalla S.M., Koshiol J. Menopausal hormone therapy and risk of biliary tract cancers // Hepatology. 2022. Vol. 75 (2). Р. 309-321. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.32198

22. Goldsˇ tajn M., Mikusˇ M., Ferrari F.A., Bosco M., Uccella S., Noventa M., et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy in postmenopause: a systematic review. Arch. Gynecol. Obstet. 2023. Vol. 307 (6). Р. 1727-1745. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-022-06647-5 PMID: 35713694

23. Laufer L.R., DeFazio J.L., Lu J.K. et al. Estrogen replacement therapy by transdermal estradiol administration // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. Vol. 146 (5). Р. 533-540. DOI: https://doi.org/10.1016/0002-9378(83)90796-2

24. Mhatre S., Lacey B., Sherliker P. et al. Reproductive factors and gall-bladder cancer, and the effect of common genetic variants on these associations: a case-control study in India // Int. J. Epidemiol. 2022. Vol. 51 (3). Р. 789-798. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dyab197

25. Gupta P., Agarwal A., Gupta V., Singh P.K., Pantola C., Amit S. Expression and clinicopathological significance of estrogen and progesterone receptors in gallbladder cancer // Gastrointest. Cancer Res. 2012. Vol. 5 (2). Р. 41-47. PMID: 22690257.

26. Sharma A., Sharma K.L., Gupta A., Yadav A., Kumar A. Gallbladder cancer epidemiology, pathogenesis and molecular genetics: Recent update // World J. Gastroenterol. 2017. Vol. 23 (22). Р. 3978-3998. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i22.3978

27. Andreotti G., Hou L., Gao Y.T. et al. Reproductive factors and risks of biliary tract cancers and stones: a population-based study in Shanghai, China // Br. J. Cancer. 2010. Vol. 102 (7). Р. 1185-1189. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605597

28. Kilander C., Lagergren J., Konings P., Sadr-Azodi O., Brusselaers N. Menopausal hormone therapy and biliary tract cancer: a population-based matched cohort study in Sweden // Acta Oncol. 2019. Vol. 58 (3). Р. 290-295. DOI: https://doi.org/10.1080/0284186X.2018.1549367

29. Rawla P., Sunkara T., Thandra K.C., Barsouk A. Epidemiology of gallbladder cancer // Clin. Exp. Hepatol. 2019. Vol. 5 (2). Р. 93-102. DOI: https://doi.org/10.5114/ceh.2019.85166

30. Roa I., Ibacache G., Roa J., Araya J., de Aretxabala X., Munoz S. Gallstones and gallbladder cancer-volume and weight of gallstones are associated with gallbladder cancer: a case-control study // J. Surg. Oncol. 2006. Vol. 93 (8). Р. 624-628. DOI: https://doi.org/10.1002/jso.20528

31. Chen L.Y., Qiao Q.H., Zhang S.C., Chen Y.H., Chao G.Q., Fang L.Z. Metabolic syndrome and gallstone disease // World J. Gastroenterol. 2012. Vol. 18 (31). Р. 4215-4220. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v18.i31.4215

32. Czerny B., Teister M., Juzyszyn Z., Mysliwiec Z., Pawlik A. Effect of tibolone on turnover of cholesterol to bile acids in ovariectomized rats // Menopause. 2005. Vol. 12 (5). Р. 609-612. DOI: https://doi.org/10.1097/01.gme.0000178449.52248.39

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)