Incretinotherapy for obesity and hormonal contraception: working in one play

• Mekan R. Orazov

Abstract

This article describes an algorithm for choosing hormonal contraception for women with metabolic disorders and obesity undergoing incretin analogue therapy. The increasing use of these drugs, particularly glucagon-like peptide-1 receptor agonists, for the treatment of obesity and type 2 diabetes requires a revision of contraceptive strategies in women of reproductive age. During this period, all patients taking incretin analogs require reliable protection against unplanned pregnancy due to their poorly studied safety and teratogenicity, as well as the potential for spontaneous fertility recovery with weight loss, which increases the risk of conception even in patients with an initial anovulatory cycle. Selecting the optimal contraceptive method requires a proper consultation with an obstetrician/gynecologist, who should consider not only the woman’s individual characteristics, particularly the presence of comorbidities, but also the route of administration, its dependence on intestinal absorption, and gastrointestinal tolerability.

Keywords:incretin analogs; glucagon-like peptide-1 receptor agonists; obesity; combined oral contraceptives; hormonal contraception

Расширяясь во времени и пространстве

Проблема ожирения приняла масштабы мировой пандемии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за несколько десятилетий показатели ожирения у взрослых увеличились более чем вдвое. Так, в 2022 г. у 43% (2,5 млрд) жителей планеты зафиксировали избыточную массу тела и у 16% (890 млн) - ожирение [1]. К сожалению, эти цифры продолжают расти, что требует пристального внимания медиков к этому патологическому состоянию. Известно, что как ожирение, так и избыточная масса тела, независимо от иных факторов, ассоциированы с высокими рисками кардиометаболических (сердечно-сосудистые заболевания и венозные тромбоэмболии) и канцерогенных осложнений [2].

Согласно международному руководству ВОЗ (2025) по использованию глюкагоноподобного пептида-1 для медикаментозной терапии ожирения, параллельно с лечением вышеуказанной нозологии необходимо проводить профилактику осложнений и/или сопутствующих патологических состояний, ассоциированных с ожирением [2]. При этом важна не только комплексная терапия заболевания, но и дополнительные таргетно-адъювантные стратегии.

В частности, одно из новых направлений - использование агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) или двойных агонистов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида/глюкагоноподобного пептида-1. Общее название группы этих препаратов - аналоги инкретинов. Их назначают для коррекции различных метаболических нарушений - снижения массы тела при ожирении, улучшения гликемического и липидного профиля, лечения сахарного диабета 2-го типа [3].

Распространенность метаболических расстройств у женщин значительно возросла. Анализ 300 млн медицинских карт показал, что за 15 лет (с 2010 по 2025 г.) количество пациенток с избыточной массой тела, ожирением и сахарным диабетом 2-го типа увеличилось с 2 до 31-34% [3]. В связи с этим терапия аналогами инкретинов набирает особые обороты, расширяются императивные показания к назначению лекарственных средств этой группы. Долгосрочный эффективный и безопасный менеджмент метаболических расстройств с помощью этих медикаментов доказан с позиции ВОЗ: в клинических исследованиях терапия аналогами инкретинов длилась в среднем 52 нед (от 26 до 240 нед) без значимых негативных эффектов.

Терапия аналогами инкретинов при ожирении и контрацепция: непростая дилемма

Тем не менее остается ряд вопросов относительно использования аналогов инкретинов у пациенток репродуктивного возраста. Например, снижает ли терапия препаратами данной группы эффективность гормональных препаратов и, в частности, комбинированных оральных контрацептивов (КОК)? Как подобрать женщине оптимальный препарат? Какие анамнестические данные и сопутствующие состояния важно учесть при выборе гормонального контрацептива?

Следует отметить, что коррекция массы тела и метаболических нарушений (любым способом) способна оказать благоприятное влияние на репродуктивную функцию. В частности, использование арГПП-1 позволяет уменьшить массу тела и количество висцерального жира, повысить чувствительность к инсулину и снизить выраженность гиперандрогении. Все эти изменения имеют положительные репродуктивные "последствия", поскольку опосредованно способствуют восстановлению овариальной и овуляторной функции, а также регуляции ритма менструации, что в конечном итоге может повысить вероятность спонтанного зачатия у пациенток с ожирением и синдромом поликистозных яичников [4].

Однако с повышением фертильности возрастает и обеспокоенность о влиянии препаратов на будущего ребенка. В настоящее время данные о безопасности арГПП-1 и их потенциальных рисках для плода весьма ограничены: проспективных исследований нет, а имеющиеся клинические и доклинические данные не позволяют достоверно оценить риск тератогенности и неблагоприятных исходов беременности. Доклинические работы на животных показали, что возможны задержка роста плода, развитие аномалий скелета и органов, повышена вероятность эмбриональной гибели. В связи с этим на протяжении всего периода терапии аналогами инкретинов женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции [5].

Кроме того, использование арГПП-1 нередко сопряжено с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей, запором [6]. Уязвимым звеном становится именно желудочно-кишечная абсорбция, в связи с чем клиническая проблема может возникнуть прежде всего при приеме пер­оральных форм. В то же время гормоны, высвобождающиеся из трансдермального контрацептивного пластыря, минуют ЖКТ, и их действие не зависит от задержки опорожнения желудка.

Согласно рекомендациям Британского общества по сексуальному и репродуктивному здоровью (Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare, FSRH) 2025 г., основные положения для пациенток с ожирением, использующих арГПП-1, следующие [7].

На фоне терапии данной группой препаратов всем пациенткам рекомендуется назначение надежных методов контрацепции.

При использовании тирзепатида и пероральных контрацептивов рекомендуется переход на непер­оральный метод или добавление барьерного метода контрацепции на срок 4 нед после начала терапии и после каждого повышения дозы.

При использовании семаглутида, дулаглутида, эксенатида, ликсисенатида, лираглутида дополнительная барьерная контрацепция не требуется.

При развитии выраженной рвоты или диареи рекомендуется применять стандартные рекомендации по пропуску/снижению эффективности пероральных контрацептивов.

На фоне приема арГПП‑1 может наблюдаться замедление процесса опорожнения желудка; это способно повлиять на всасывание компонентов КОК и привести к уменьшению их концентрации в крови - поэтому в начале лечения и при повышении дозы рекомендовано применять дополнительные либо альтернативные методы контрацепции.

При использовании непероральных методов контрацепции дополнительная контрацептивная защита на фоне терапии аналогами инкретинов не требуется.

Таким образом, следует резюмировать:

· аналоги инкретинов совместимы с КОК;

· семаглутид 2,4 мг, дулаглутид, эксенатид, ликсисенатид, лираглутид не влияют на эффективность КОК: дополнительная контрацепция не требуется, независимо от титрации дозы;

· для пациенток, уже принимающих КОК, схема не меняется.

Персонифицированная контрацепция в зависимости от клинического портрета пациентки

Консультируя любую женщину по вопросам выбора метода контрацепции, важно опираться на нормативные документы и методические рекомендации.

В Национальных медицинских критериях приемлемости методов контрацепции ожирение вынесено в отдельную подгруппу [8]. В указанном документе выделяют 2 группы пациенток с ожирением:

1) женщины с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²;

2) девушки от менархе и до <18 лет с ИМТ ≥30 кг/м².

Категория приемлемости методов контрацепции для таких женщин зависит от вида контрацептивного средства:

комбинированные гормональные методы - категория приемлемости 2 (в большинстве ситуаций метод использовать можно);

внутриматочная терапевтическая система с высвобождением левоноргестрела (ЛНГ-ВМС) - категория приемлемости 1 (метод можно использовать при любых обстоятельствах.

Выделение подгруппы "ожирение" связано с тем, что избыточная масса тела и высокий ИМТ могут влиять на контрацептивный результат различных средств. Например, есть предположение, что эффективность КОК может меняться в зависимости от ИМТ. К тому же у пациенток с ожирением, использующих КОК, выше риск такого осложнения, как венозная тромбоэмболия. ИМТ ≥40 кг/м² служит абсолютным противопоказанием для назначения КОК.

Отягощенная наследственность по тромботическим событиям в сочетании с ожирением служит противопоказанием к назначению КОК.

Вместе с тем у пациенток с ожирением установлен повышенный риск развития онкологических заболеваний, включая рак желудка, эндометрия, яичников, молочной железы, колоректальный и других локализаций [8].

Тем не менее нельзя оставлять без помощи пациентку, если у нее есть потребность в защите от незапланированной беременности, учитывая, что назначение терапии аналогами инкретинов автоматически требует надежной контрацептивной защиты. Широкое разнообразие современных гормональных контрацептивов позволяет сделать оптимальный выбор для женщин с различными особенностями и сопутствующими состояниями. Именно указанной когорте пациенток приоритетно назначать КОК на основе эстрогенов, идентичных эндогенным, с уникальной фармакокинетикой.

1. Клинический портрет пациентки с ожирением, только начинающей получать или "стартующей" с терапией аналогами инкретинов.

В период титрации дозы препаратов из группы аналогов инкретинов важно использовать высокоэффективное контрацептивное средство с благоприятным профилем безопасности - такое, которое минимально воздействует на метаболические и гемостатические показатели и при этом не нивелирует метаболические эффекты терапии аналогами инкретинов. В качестве одного из подходящих вариантов можно рассматривать КОК на основе эстетрола и дроспиренона (например, Эстеретта).

Эстетрол [7, 9-11]:

· ограниченно влияет на углеводный и липидный обмен, печеночный синтез белков и параметры гемостаза;

· не вступает в клинически значимый антагонизм с арГПП-1, что обеспечивает сохранение кардиометаболических эффектов эстетрола;

· имеет длительный период полувыведения (28 ч), благодаря чему поддерживается стабильная концентрация в крови, а также обеспечивается хороший контроль состояния эндометрия;

· демонстрирует надежную защиту от незапланированной беременности (высокая контрацептивная надежность - 99%, индекс Перля - 0,23). В отличие от классических КОК, действующих преимущественно центрально, комбинация эстетрола и дроспиренона, обладает дополнительным периферическим механизмом: эстетрол подавляет овуляцию в яичниках через блокаду мембранных ERα-рецепторов;

· способствует нормализации ритма менструаций, коррекции обильных маточных кровотечений, снижению интенсивности дисменореи и масталгии, купированию симптомов предменструального синдрома.

Дроспиренон [12]:

· обладает выраженной антиминералокортикоидной активностью, способствуя снижению сосудистого воспаления, эндотелиального повреждения и потенциальному антиатерогенному действию;

· проявляет антиандрогенное действие, подавляя сек­рецию гонадотропинов и блокируя андрогеновые рецепторы.

Персонифицированные преимущества КОК на основе эстетрола и дроспиренона:

· надежная контрацепция;

· метаболическая и гемостазиологическая нейтральность;

· онкопротективные и антиатерогенные возможности;

· минимальный риск лекарственных взаимодействий.

2. Клинический портрет "забывчивой" пациентки.

Для женщин, имеющих высокую частоту гастроинтерстинальных побочных эффектов на фоне стабилизации/редукции массы тела (<90 кг/ИМТ ≤30 кг/м²) в результате терапии аналогами инкретинов, а также женщин, которые не хотят или не могут регулярно принимать таблетки, идеальным выбором может стать использование контрацептивного пластыря, содержащего этинилэстрадиол и норэлгестромин (например, Евра). Трансдермальная доставка действующих веществ позволяет избежать снижения их абсорбции, связанного с побочными действиями со стороны ЖКТ (тошнотой, рвотой, диареей) и изменениями фармакокинетики на фоне приема арГПП-1. Такой препарат может стать вариантом выбора для пациенток, получающих терапию аналогами инкретинов.

Трансдермальная терапевтическая система [13]:

· обеспечивает надежное контрацептивное действие благодаря постоянному равномерному высвобождению гормонов в системный кровоток, минуя ЖКТ и исключая первичное прохождение через печень;

· обладает метаболической нейтральностью и минимальным риском лекарственных взаимодействий;

· обеспечивает хороший контроль цикла в процессе контрацепции и отсутствие отрицательного влияния на уровень артериального давления и массу тела;

· имеет еженедельный режим использования (3 нед ношения пластыря + 1 нед перерыва), что значительно повышает приверженность пациентки лечению;

· контрацептивный эффект сохраняется в течение 48 ч, поэтому при диарее, рвоте или когда женщина забыла заменить пластырь на новый, прибегать к дополнительным методам защиты не требуется.

Важно учитывать, что контрацептивная эффективность гормонального пластыря может снижаться у пациенток с массой тела 90 кг и выше (ИМТ ≥30 кг/м²) [8, 14]. В связи с этим при выборе метода контрацепции на фоне терапии аналогами инкретинов важно учитывать не только лекарственные взаимодействия, но и антропометрические особенности женщины.

Персонифицированные преимущества транс­дермального контрацептивного пластыря:

· оптимальный выбор для пациенток, не желающих принимать таблетки или забывающих сделать это;

· доказанная контрацептивная эффективность;

· стабильная концентрация гормонов в крови;

· простота использования;

· отсутствие печеночного метаболизма.

3. Клинический портрет пациентки с высокими рисками тромбообразования и развития пролиферативных процессов в эндометрии.

Женщины с ИМТ ≥35 кг/м² с обильными менструациями, аденомиозом/эндометриозом, аномальными маточными кровотечениями и гиперплазией эндометрия в анамнезе, повышенным риском эндометриальной карциномы и венозных тромботических событий нуждаются в долгосрочной контрацепции, которая обеспечивала бы максимальную надежность при минимальной системной нагрузке. С этой целью целесообразно использование внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС 52 мг, например, Донасерт Уно), которую многие клинические руководства рекомендуют как предпочтительный метод контрацепции на фоне инкретинотерапии.

ЛНГ-ВМС [8, 15, 16]:

· не требует скрининга на ожирение для безопасного начала использования;

· обеспечивает надежный контрацептивный эффект на протяжении 6 лет;

· сочетает в себе контрацептивное и терапевтическое действие (контрацепция + лечение эндометриоза, аномальных маточных и обильных менструальных кровотечений, профилактика гиперпластических процессов эндометрия);

· способствует достижению атрофии эндометрия и оказывает антипролиферативное действие при гиперпластических изменениях эндометрия.

Персонифицированные преимущества ЛНГ-ВМС:

· оптимальный выбор для пациенток, нуждающихся в долгосрочной контрацепции;

· минимальная системная нагрузка;

· независимость от ЖКТ;

· высокая контрацептивная надежность.

Ниже представлен алгоритм (см. рисунок) подбора контрацепции для пациенток с ожирением, получающих терапию аналогами инкретинов.

Заключение

Подбор средств контрацепции для женщин с избыточной массой тела/страдающих ожирением требует индивидуального подхода с оценкой польза/риск в каждой конкретной клинической ситуации. При этом важно соблюдать баланс и достигать необходимого эффекта назначенных препаратов, придерживаясь принципа максимальной безопасности. Яркий пример - коррекция метаболических расстройств на фоне ожирения. Ведение таких пациенток требует многоступенчатого и многостороннего медицинского подхода, включающего не только фармакотерапию, но и модификацию образа жизни и психологическую поддержку женщин. Выбирая для них препараты, необходимо учитывать побочные эффекты, фармакокинетику и лекарственное взаимодействие. Например, сочетание аналогов инкретинов с гормональными контрацептивами у женщин репродуктивного возраста должно стать обязательным на весь период лечения ожирения. Однако и в этом случае важно оценить характеристики каждого контрацептивного средства и назначить оптимальный для конкретной пациентки с учетом ее анамнеза и индивидуальных особенностей. В этой связи заслуживают внимания современные контрацептивные средства, доказавшие свою безопасность у пациенток с ожирением. Комбинация эстетрола с дроспиреноном (Эстеретта^®) обеспечивает надежную контрацепцию (индекс Перля - 0,23) и метаболическую нейтральность, не оказывая негативного влияния на массу тела и углеводный обмен. Трансдермальная система (Евра^®) позволяет нивелировать риск сниженного всасывания гормонов на фоне замедления опорожнения желудка на фоне приема аналогов инкретинов. Внутриматочная система с левоноргестрелом (Донасерт® Уно) благодаря локальному действию не создает системной гормональной нагрузки и не взаимодействует с аналогами инкретинов на уровне ЖКТ.

Уникальные особенности фармакокинетики перечислен-ных средств контрацепции делают их предпочтительным выбором для пациенток с ожирением, получающих терапию аналогами инкретинов.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)