Инкретинотерапия ожирения и гормональная контрацепция: работа в одной связке

• Оразов Мекан Рахимбердыевич

Резюме

Статья посвящена алгоритму выбора гормональной контрацепции для женщин с метаболическими расстройствами и ожирением, проходящих терапию аналогами инкретинов. Рост использования этих препаратов, в частности агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), по поводу лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа требует пересмотра контрацептивной стратегии у женщин репродуктивного возраста. В этот период всем пациенткам, принимающим аналоги инкретинов, необходима надежная защита от незапланированной беременности ввиду их малоизученной безопасности и тератогенности, а также возможного спонтанного восстановления фертильности на фоне снижения массы тела, что повышает риск зачатия даже у пациенток с исходным ановуляторным циклом. Выбор оптимального контрацептивного средства требует правильного подхода при консультировании акушером-гинекологом, который должен учитывать не только индивидуальные особенности женщины, в частности наличие сопутствующих заболеваний, но и путь введения препарата, его зависимость от кишечной абсорбции и переносимость со стороны пищеварительного тракта.

Ключевые слова:аналоги инкретинов; агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; ожирение; комбинированные оральные контрацептивы; гормональная контрацепция

Расширяясь во времени и пространстве

Проблема ожирения приняла масштабы мировой пандемии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за несколько десятилетий показатели ожирения у взрослых увеличились более чем вдвое. Так, в 2022 г. у 43% (2,5 млрд) жителей планеты зафиксировали избыточную массу тела и у 16% (890 млн) - ожирение [1]. К сожалению, эти цифры продолжают расти, что требует пристального внимания медиков к этому патологическому состоянию. Известно, что как ожирение, так и избыточная масса тела, независимо от иных факторов, ассоциированы с высокими рисками кардиометаболических (сердечно-сосудистые заболевания и венозные тромбоэмболии) и канцерогенных осложнений [2].

Согласно международному руководству ВОЗ (2025) по использованию глюкагоноподобного пептида-1 для медикаментозной терапии ожирения, параллельно с лечением вышеуказанной нозологии необходимо проводить профилактику осложнений и/или сопутствующих патологических состояний, ассоциированных с ожирением [2]. При этом важна не только комплексная терапия заболевания, но и дополнительные таргетно-адъювантные стратегии.

В частности, одно из новых направлений - использование агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) или двойных агонистов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида/глюкагоноподобного пептида-1. Общее название группы этих препаратов - аналоги инкретинов. Их назначают для коррекции различных метаболических нарушений - снижения массы тела при ожирении, улучшения гликемического и липидного профиля, лечения сахарного диабета 2-го типа [3].

Распространенность метаболических расстройств у женщин значительно возросла. Анализ 300 млн медицинских карт показал, что за 15 лет (с 2010 по 2025 г.) количество пациенток с избыточной массой тела, ожирением и сахарным диабетом 2-го типа увеличилось с 2 до 31-34% [3]. В связи с этим терапия аналогами инкретинов набирает особые обороты, расширяются императивные показания к назначению лекарственных средств этой группы. Долгосрочный эффективный и безопасный менеджмент метаболических расстройств с помощью этих медикаментов доказан с позиции ВОЗ: в клинических исследованиях терапия аналогами инкретинов длилась в среднем 52 нед (от 26 до 240 нед) без значимых негативных эффектов.

Терапия аналогами инкретинов при ожирении и контрацепция: непростая дилемма

Тем не менее остается ряд вопросов относительно использования аналогов инкретинов у пациенток репродуктивного возраста. Например, снижает ли терапия препаратами данной группы эффективность гормональных препаратов и, в частности, комбинированных оральных контрацептивов (КОК)? Как подобрать женщине оптимальный препарат? Какие анамнестические данные и сопутствующие состояния важно учесть при выборе гормонального контрацептива?

Следует отметить, что коррекция массы тела и метаболических нарушений (любым способом) способна оказать благоприятное влияние на репродуктивную функцию. В частности, использование арГПП-1 позволяет уменьшить массу тела и количество висцерального жира, повысить чувствительность к инсулину и снизить выраженность гиперандрогении. Все эти изменения имеют положительные репродуктивные "последствия", поскольку опосредованно способствуют восстановлению овариальной и овуляторной функции, а также регуляции ритма менструации, что в конечном итоге может повысить вероятность спонтанного зачатия у пациенток с ожирением и синдромом поликистозных яичников [4].

Однако с повышением фертильности возрастает и обеспокоенность о влиянии препаратов на будущего ребенка. В настоящее время данные о безопасности арГПП-1 и их потенциальных рисках для плода весьма ограничены: проспективных исследований нет, а имеющиеся клинические и доклинические данные не позволяют достоверно оценить риск тератогенности и неблагоприятных исходов беременности. Доклинические работы на животных показали, что возможны задержка роста плода, развитие аномалий скелета и органов, повышена вероятность эмбриональной гибели. В связи с этим на протяжении всего периода терапии аналогами инкретинов женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции [5].

Кроме того, использование арГПП-1 нередко сопряжено с нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей, запором [6]. Уязвимым звеном становится именно желудочно-кишечная абсорбция, в связи с чем клиническая проблема может возникнуть прежде всего при приеме пер­оральных форм. В то же время гормоны, высвобождающиеся из трансдермального контрацептивного пластыря, минуют ЖКТ, и их действие не зависит от задержки опорожнения желудка.

Согласно рекомендациям Британского общества по сексуальному и репродуктивному здоровью (Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare, FSRH) 2025 г., основные положения для пациенток с ожирением, использующих арГПП-1, следующие [7].

На фоне терапии данной группой препаратов всем пациенткам рекомендуется назначение надежных методов контрацепции.

При использовании тирзепатида и пероральных контрацептивов рекомендуется переход на непер­оральный метод или добавление барьерного метода контрацепции на срок 4 нед после начала терапии и после каждого повышения дозы.

При использовании семаглутида, дулаглутида, эксенатида, ликсисенатида, лираглутида дополнительная барьерная контрацепция не требуется.

При развитии выраженной рвоты или диареи рекомендуется применять стандартные рекомендации по пропуску/снижению эффективности пероральных контрацептивов.

На фоне приема арГПП‑1 может наблюдаться замедление процесса опорожнения желудка; это способно повлиять на всасывание компонентов КОК и привести к уменьшению их концентрации в крови - поэтому в начале лечения и при повышении дозы рекомендовано применять дополнительные либо альтернативные методы контрацепции.

При использовании непероральных методов контрацепции дополнительная контрацептивная защита на фоне терапии аналогами инкретинов не требуется.

Таким образом, следует резюмировать:

· аналоги инкретинов совместимы с КОК;

· семаглутид 2,4 мг, дулаглутид, эксенатид, ликсисенатид, лираглутид не влияют на эффективность КОК: дополнительная контрацепция не требуется, независимо от титрации дозы;

· для пациенток, уже принимающих КОК, схема не меняется.

Персонифицированная контрацепция в зависимости от клинического портрета пациентки

Консультируя любую женщину по вопросам выбора метода контрацепции, важно опираться на нормативные документы и методические рекомендации.

В Национальных медицинских критериях приемлемости методов контрацепции ожирение вынесено в отдельную подгруппу [8]. В указанном документе выделяют 2 группы пациенток с ожирением:

1) женщины с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²;

2) девушки от менархе и до <18 лет с ИМТ ≥30 кг/м².

Категория приемлемости методов контрацепции для таких женщин зависит от вида контрацептивного средства:

комбинированные гормональные методы - категория приемлемости 2 (в большинстве ситуаций метод использовать можно);

внутриматочная терапевтическая система с высвобождением левоноргестрела (ЛНГ-ВМС) - категория приемлемости 1 (метод можно использовать при любых обстоятельствах.

Выделение подгруппы "ожирение" связано с тем, что избыточная масса тела и высокий ИМТ могут влиять на контрацептивный результат различных средств. Например, есть предположение, что эффективность КОК может меняться в зависимости от ИМТ. К тому же у пациенток с ожирением, использующих КОК, выше риск такого осложнения, как венозная тромбоэмболия. ИМТ ≥40 кг/м² служит абсолютным противопоказанием для назначения КОК.

Отягощенная наследственность по тромботическим событиям в сочетании с ожирением служит противопоказанием к назначению КОК.

Вместе с тем у пациенток с ожирением установлен повышенный риск развития онкологических заболеваний, включая рак желудка, эндометрия, яичников, молочной железы, колоректальный и других локализаций [8].

Тем не менее нельзя оставлять без помощи пациентку, если у нее есть потребность в защите от незапланированной беременности, учитывая, что назначение терапии аналогами инкретинов автоматически требует надежной контрацептивной защиты. Широкое разнообразие современных гормональных контрацептивов позволяет сделать оптимальный выбор для женщин с различными особенностями и сопутствующими состояниями. Именно указанной когорте пациенток приоритетно назначать КОК на основе эстрогенов, идентичных эндогенным, с уникальной фармакокинетикой.

1. Клинический портрет пациентки с ожирением, только начинающей получать или "стартующей" с терапией аналогами инкретинов.

В период титрации дозы препаратов из группы аналогов инкретинов важно использовать высокоэффективное контрацептивное средство с благоприятным профилем безопасности - такое, которое минимально воздействует на метаболические и гемостатические показатели и при этом не нивелирует метаболические эффекты терапии аналогами инкретинов. В качестве одного из подходящих вариантов можно рассматривать КОК на основе эстетрола и дроспиренона (например, Эстеретта).

Эстетрол [7, 9-11]:

· ограниченно влияет на углеводный и липидный обмен, печеночный синтез белков и параметры гемостаза;

· не вступает в клинически значимый антагонизм с арГПП-1, что обеспечивает сохранение кардиометаболических эффектов эстетрола;

· имеет длительный период полувыведения (28 ч), благодаря чему поддерживается стабильная концентрация в крови, а также обеспечивается хороший контроль состояния эндометрия;

· демонстрирует надежную защиту от незапланированной беременности (высокая контрацептивная надежность - 99%, индекс Перля - 0,23). В отличие от классических КОК, действующих преимущественно центрально, комбинация эстетрола и дроспиренона, обладает дополнительным периферическим механизмом: эстетрол подавляет овуляцию в яичниках через блокаду мембранных ERα-рецепторов;

· способствует нормализации ритма менструаций, коррекции обильных маточных кровотечений, снижению интенсивности дисменореи и масталгии, купированию симптомов предменструального синдрома.

Дроспиренон [12]:

· обладает выраженной антиминералокортикоидной активностью, способствуя снижению сосудистого воспаления, эндотелиального повреждения и потенциальному антиатерогенному действию;

· проявляет антиандрогенное действие, подавляя сек­рецию гонадотропинов и блокируя андрогеновые рецепторы.

Персонифицированные преимущества КОК на основе эстетрола и дроспиренона:

· надежная контрацепция;

· метаболическая и гемостазиологическая нейтральность;

· онкопротективные и антиатерогенные возможности;

· минимальный риск лекарственных взаимодействий.

2. Клинический портрет "забывчивой" пациентки.

Для женщин, имеющих высокую частоту гастроинтерстинальных побочных эффектов на фоне стабилизации/редукции массы тела (<90 кг/ИМТ ≤30 кг/м²) в результате терапии аналогами инкретинов, а также женщин, которые не хотят или не могут регулярно принимать таблетки, идеальным выбором может стать использование контрацептивного пластыря, содержащего этинилэстрадиол и норэлгестромин (например, Евра). Трансдермальная доставка действующих веществ позволяет избежать снижения их абсорбции, связанного с побочными действиями со стороны ЖКТ (тошнотой, рвотой, диареей) и изменениями фармакокинетики на фоне приема арГПП-1. Такой препарат может стать вариантом выбора для пациенток, получающих терапию аналогами инкретинов.

Трансдермальная терапевтическая система [13]:

· обеспечивает надежное контрацептивное действие благодаря постоянному равномерному высвобождению гормонов в системный кровоток, минуя ЖКТ и исключая первичное прохождение через печень;

· обладает метаболической нейтральностью и минимальным риском лекарственных взаимодействий;

· обеспечивает хороший контроль цикла в процессе контрацепции и отсутствие отрицательного влияния на уровень артериального давления и массу тела;

· имеет еженедельный режим использования (3 нед ношения пластыря + 1 нед перерыва), что значительно повышает приверженность пациентки лечению;

· контрацептивный эффект сохраняется в течение 48 ч, поэтому при диарее, рвоте или когда женщина забыла заменить пластырь на новый, прибегать к дополнительным методам защиты не требуется.

Важно учитывать, что контрацептивная эффективность гормонального пластыря может снижаться у пациенток с массой тела 90 кг и выше (ИМТ ≥30 кг/м²) [8, 14]. В связи с этим при выборе метода контрацепции на фоне терапии аналогами инкретинов важно учитывать не только лекарственные взаимодействия, но и антропометрические особенности женщины.

Персонифицированные преимущества транс­дермального контрацептивного пластыря:

· оптимальный выбор для пациенток, не желающих принимать таблетки или забывающих сделать это;

· доказанная контрацептивная эффективность;

· стабильная концентрация гормонов в крови;

· простота использования;

· отсутствие печеночного метаболизма.

3. Клинический портрет пациентки с высокими рисками тромбообразования и развития пролиферативных процессов в эндометрии.

Женщины с ИМТ ≥35 кг/м² с обильными менструациями, аденомиозом/эндометриозом, аномальными маточными кровотечениями и гиперплазией эндометрия в анамнезе, повышенным риском эндометриальной карциномы и венозных тромботических событий нуждаются в долгосрочной контрацепции, которая обеспечивала бы максимальную надежность при минимальной системной нагрузке. С этой целью целесообразно использование внутриматочной системы с левоноргестрелом (ЛНГ-ВМС 52 мг, например, Донасерт Уно), которую многие клинические руководства рекомендуют как предпочтительный метод контрацепции на фоне инкретинотерапии.

ЛНГ-ВМС [8, 15, 16]:

· не требует скрининга на ожирение для безопасного начала использования;

· обеспечивает надежный контрацептивный эффект на протяжении 6 лет;

· сочетает в себе контрацептивное и терапевтическое действие (контрацепция + лечение эндометриоза, аномальных маточных и обильных менструальных кровотечений, профилактика гиперпластических процессов эндометрия);

· способствует достижению атрофии эндометрия и оказывает антипролиферативное действие при гиперпластических изменениях эндометрия.

Персонифицированные преимущества ЛНГ-ВМС:

· оптимальный выбор для пациенток, нуждающихся в долгосрочной контрацепции;

· минимальная системная нагрузка;

· независимость от ЖКТ;

· высокая контрацептивная надежность.

Ниже представлен алгоритм (см. рисунок) подбора контрацепции для пациенток с ожирением, получающих терапию аналогами инкретинов.

Заключение

Подбор средств контрацепции для женщин с избыточной массой тела/страдающих ожирением требует индивидуального подхода с оценкой польза/риск в каждой конкретной клинической ситуации. При этом важно соблюдать баланс и достигать необходимого эффекта назначенных препаратов, придерживаясь принципа максимальной безопасности. Яркий пример - коррекция метаболических расстройств на фоне ожирения. Ведение таких пациенток требует многоступенчатого и многостороннего медицинского подхода, включающего не только фармакотерапию, но и модификацию образа жизни и психологическую поддержку женщин. Выбирая для них препараты, необходимо учитывать побочные эффекты, фармакокинетику и лекарственное взаимодействие. Например, сочетание аналогов инкретинов с гормональными контрацептивами у женщин репродуктивного возраста должно стать обязательным на весь период лечения ожирения. Однако и в этом случае важно оценить характеристики каждого контрацептивного средства и назначить оптимальный для конкретной пациентки с учетом ее анамнеза и индивидуальных особенностей. В этой связи заслуживают внимания современные контрацептивные средства, доказавшие свою безопасность у пациенток с ожирением. Комбинация эстетрола с дроспиреноном (Эстеретта^®) обеспечивает надежную контрацепцию (индекс Перля - 0,23) и метаболическую нейтральность, не оказывая негативного влияния на массу тела и углеводный обмен. Трансдермальная система (Евра^®) позволяет нивелировать риск сниженного всасывания гормонов на фоне замедления опорожнения желудка на фоне приема аналогов инкретинов. Внутриматочная система с левоноргестрелом (Донасерт® Уно) благодаря локальному действию не создает системной гормональной нагрузки и не взаимодействует с аналогами инкретинов на уровне ЖКТ.

Уникальные особенности фармакокинетики перечислен-ных средств контрацепции делают их предпочтительным выбором для пациенток с ожирением, получающих терапию аналогами инкретинов.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)