Прогнозирование недонашивания при ожирении

• Кузьмина Елена Михайловна
• Папикова Каринэ Александровна
• Куюмчева Кристина Константиновна

Резюме

Цель исследования - выявить иммунные детерминанты плацентарной дисфункции как прогностические риск-факторы преждевременных родов, а именно: оценить уровень цитокинов, факторов гуморального иммунитета и витамина 25(ОН)D в ранние сроки беременности у женщин с ожирением.

Материал и методы. Выполнено проспективное сравнительное исследование. Объект исследования составили 94 женщины с нарушением жирового обмена, прослеженные до родоразрешения, с выделением тех, чьи беременности завершились преждевременными родами в сроки 28-36 нед.

Результаты. Выполнен анализ цитокинового профиля, факторов гуморального иммунитета и содержания 25(OH)D в сыворотке крови женщин с ожирением в 8-10 нед беременности. Сформулирована концепция риска недонашивания беременности у женщин с ожирением на фоне недостаточности звеньев системного иммунитета и дефицита 25(ОН)D: гуморального (дефицит IgA, повышение уровня IgG) и клеточного [активация провоспалительных цитокинов Th1: фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерферона γ (ИФН-γ), интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, дефицит ИЛ-4, продуцируемого лимфоцитами Th2]. Подтверждено, что с нарастанием избыточной массы тела формируется выраженный дисбаланс иммунометаболических реакций.

Заключение. Метавоспаление, хроническое низкоактивное воспаление, вызванное измененным при ожирении метаболизмом с ранних сроков беременности, выступает патогенетически значимым звеном гестационных осложнений, вплоть до недонашивания/преждевременных родов. Выявленные нарушения иммунного гомеостаза позволят формировать группы высокого риска недонашивания беременности на основании развития в условиях выраженного метавоспаления плацентарной дисфункции для применения своевременных профилактических мероприятий уже с ранних сроков беременности.

Ключевые слова: метавоспаление; цитокины; гуморальный иммунитет; 25(OH)D

Введение

В последние десятилетия уровень ожирения в мире вырос экспоненциально до уровня пандемии [1]. Увеличение количества женщин репродуктивного возраста с избыточной массой тела (ИзбМТ) или ожирением с потенциально неблагополучными исходами беременности, родов и перинатальными осложнениями является важной проблемой здравоохранения [1, 2]. Исследования влияния ожирения на состояние матери, плода и новорожденного многочисленны и включают спектр осложнений метаболического генеза, большую вероятность врожденных аномалий плода, кесарева сечения, венозной тромбоэмболии, травматических и гнойно-септических послеродовых заболеваний [2]. У детей, рожденных от матерей с ИзбМТ или ожирением, значимо чаще отмечают макросомию или задержку роста, ожирение, сердечно-сосудистые и прочие хронические заболевания на протяжении жизни [3]. Основные механизмы, посредством которых ожирение влияет на исходы для матери и плода, недостаточно изучены с позиций течения критических этапов I триместра - имплантации и плацентации, предопределяющих ее дальнейшее прогрессирование.

Установление и поддержание здоровой беременности зависят не только от иммунного гомеостаза между матерью и растущим плодом от стадии бластоцисты до стадии новорожденного, но и от соответствующего иммунного ответа материнской иммунной системы [4]. Физиологическая адаптация материнского организма к беременности определяется контролируемой продукцией цитокинов и других воспалительных факторов различными подтипами клеток в пределах системы "мать-плод" [5]. Иммунная регуляция беременности контролируется адаптивными Т-хелперными (Th) клетками [6] и врожденными иммунными реакциями [7]. Изменения типов иммунных клеток в плаценте, включая лимфоциты, естественные киллерные клетки, нейтрофилы, дендритные и врожденные лимфоидные клетки на разных стадиях беременности, подробно описаны [8]. Th1 и Th2 являются основными подгруппами CD4⁺-Th-клеток, которые регулируют адаптивный иммунный ответ. Клетки Th1 продуцируют высокие уровни интерферона γ (ИФН-γ), интерлейкина (ИЛ)-2 и фактора некроза опухоли α (ФНОα) и отвечают за фагоцитарно-зависимое воспаление и защиту от внутриклеточных патогенов [9]. Клетки Th2 продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10 и ИЛ-13, что приводит к продукции антител путем регуляции рекомбинации переключения класса В-клеток и активации эозинофилов, однако подавляют функцию фагоцитарных клеток.

Исследования на людях и грызунах демонстрируют очевидное воздействие материнского ожирения на иммунный ответ потомства [10], однако механизмы, лежащие в основе этих неблагоприятных исходов, плохо изучены. Ожирение матери связывают с хроническим слабовыраженным метаболическим воспалительным состоянием [11], так называемым метавоспалением, вторичным по отношению к нарушенному иммунному профилю клеток, которое приводит к активации провоспалительных путей и считается фактором, влияющим на формирование здоровья потомства [12].

Доказана тесная связь сопутствующих децидуальной трансформации эндометрия иммунных и эндокринных реакций с векторным смещением баланса Th1/Th2 в сторону Th2 в присутствии оптимальной концентрации прогестерона и клеток трофобласта [13]. Признание фундаментальной роли 25(ОН)D в процессе зачатия, имплантации и развития плаценты, регуляции иммунного ответа организма и пролиферации клеток [14] объясняет интерес к его уровню у женщин с ожирением и недонашиванием беременности. Конкретные биологические механизмы, посредством которых содержание витамина D может косвенно влиять на риск выкидыша и преждевременных родов (ПР) через иммунную функцию, уровни гормонов или другие биомаркеры, продолжают уточняться [15].

Роль нарушенного иммунного ответа в период инвазии цитотрофобласта как причины ранних выкидышей у женщин с привычным невынашиванием беременности доказана [13], тогда как механизмы развития при ожирении плацентарной недостаточности (ПН), сочетанной с недонашиванием беременности, только предположительно связаны с изменением клеточного и гуморального иммунитета, нарушением связи иммунных факторов со специфическими рецепторами клеток-мишеней и изменением активности регулируемых факторами генов. Риск ПР у женщин с ожирением следует оценивать по факторам, позволяющим с ранних сроков прогнозировать развитие плацентарной дисфункции, выделяя анамнестические предикторы, результаты лабораторных и инструментальных исследований. Для раннего выявления групп риска недонашивания беременности среди женщин с ожирением ведется поиск патофизиологических признаков метавоспаления, недавно выделенного термина, характеризующего хроническое низкоуровневое системное воспаление. Однако не было доказано, возможно ли использовать в качестве инструмента раннего прогнозирования плацентарной дисфункции и недонашивания беременности при ожирении оценку в сыворотке крови регуляторных, провоспалительных цитокинов и факторов гуморального иммунитета как маркеров нарушения иммунного гомеостаза.

Цель исследования - выявить иммунные детерминанты плацентарной дисфункции как факторы риска ПР, а именно: оценить уровень цитокинов, факторов гуморального иммунитета и витамина 25(ОН)D в ранние сроки беременности у женщин с ожирением.

Материал и методы

На базе ГБУЗ Ставропольского края "Ставропольский краевой клинический перинатальный центр № 1" (ГБУЗ СК СККПЦ № 1) выполнено проспективное сравнительное исследование. Обследованы 109 беременных, из них с ИзбМТ [индекс массы тела (ИМТ) 25-29,9 кг/м²] n=53, ИМТ≥30 кг/ м² - с ожирением, n=56.

Контрольную группу составили здоровые женщины (n=21) с ИМТ 18,5-24,9 кг/м² с физиологической прогрессирующей беременностью (ФБ), завершившейся срочными родами.

Критерии включения в исследование: возраст 20-39 лет, одноплодная прогрессирующая беременность, наличие ИзбМТ или ожирения до беременности, недонашивание (ПР в 28-36 нед).

Критерии исключения из исследования: многоплодная беременность, аутоиммунные заболевания; экстрагенитальные заболевания в стадии декомпенсации; наличие инфекций, передаваемых половым путем.

Дизайн исследования: женщин с нарушением жирового обмена наблюдали с ранних сроков беременности, выявляли группы высокого риска ПР с учетом данных анамнеза, далее осуществляли оценку содержания в сыворотке крови 25(ОН)D. На втором этапе в группах с различным содержанием 25(ОН)D - недостатком и дефицитом исследовали уровень цитокинов и иммуноглобулинов. В исследовании представлены результаты оценки в сыворотке крови женщин с нарушением жирового обмена иммунных детерминант плацентарной дисфункции на ранних сроках беременности, завершившейся ПР в 28-36 нед.

В соответствии с положениями Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации у всех женщин до включения в исследование было получено информированное согласие. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом университета.

Идентификацию нормальной массы тела, ИзбМТ и ожирения до беременности осуществляли по ИМТ в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: ИзбМТ - при ИМТ 25-29,9 кг/м², ожирение I-III степени - ИМТ ≥30 кг/м².

Получено информированное согласие женщин на использование биологического материала (сыворотка крови) в научных целях.

В выборке беременных с ИзбМТ и ожирением в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа осуществляли оценку продукции цитокинов (пг/мл): ФНОα, (ИФН-γ, ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8. Исследование секреции иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG (г/л) в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле у беременных с нарушением жирового обмена оценивали, используя наборы моноспецифических сывороток (НИИВС им. И.И. Мечникова, Н. Новгород).

Определение уровня 25(ОН)D выполнено на автоматическом иммуноферментном анализаторе Personal Lab методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов vitamin D OH, Elisa (Euroimmun AG, Германия).

В зависимости от содержания 25(ОН)D (достаточный уровень - 30-60 нг/мл, недостаточность - 20-30 нг/мл, дефицит <20 нг/мл, выраженный дефицит <10 нг/мл) выделяли группы: 1-я - с ожирением и дефицитом витамина (n=12); 2-я - с ожирением и недостатком витамина (n=44); 3-я - с ИзбМТ и недостатком витамина (n=14); 4-я - с ИзбМТ и дефицитом витамина (n=39); 5-я - контрольная [физиологическая беременность (ФБ)] (n=21).

Статистическую обработку полученных результатов проводили при помощи программы Statistica 10.0 (производитель StatSoft Inc., CША). Нормальность количественных данных определяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова для выборок более 50. Данные представляли в виде медианы (Mе), 25-го и 75-го процентилей. Оценку статистически значимых различий количественных показателей в 2 независимых группах проводили с помощью критерия Манна-Уитни; тест Краскела-Уоллиса с поправкой Бонферрони использовали для оценки сравнения в более чем двух независимых группах. Уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали р≤0,05. Для сравнения групп по номинальным признакам применяли критерий χ². Применяли расчет отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для выявления связи признаков и воздействия изучаемого фактора на исход.

Результаты и обсуждение

Возраст обследованных беременных - от 23 до 38 лет. Сравниваемые группы практически не отличались по среднему возрасту, который составил 25,5 (23,5-28,4) года в группе с ИзбМТ, 26,8 (24,2-29,2) года - в группе с ожирением, 25,4 (23,6-28,6) года - в контрольной группе (р>0,05). Группы беременных с нарушением жирового обмена и с ФБ были сопоставимы по основным данным анамнеза (социально-демографическим, паритета). Вероятность развития ПН в группе женщин с ожирением обусловлена повышенной частотой в анамнезе воспалительных заболеваний органов малого таза (38/56, 67,9% против 3/21, 14,3%, OШ 12,7, 95% ДИ 3,3-48,6; p<0,001), медицинских абортов (30/56, 53,6% против 3/21, 14,3%, OШ 6,9 (1,8-26,2); p=0,002) и более 3 эпизодов репродуктивных потерь (27/56, 48,2% против 3/21, 14,3%, OШ 5,8 (1,5-21,9), p=0,006), определяющих аномальную активность различных звеньев иммунной системы, неблагоприятных для процесса инвазии и развития хориона. Среди осложнений беременности в группе с ожирением значимо чаще фигурировали угрожающее прерывание беременности, пролонгируемое и во II триместре [36/56, 64,3% против 4/21, 19,0%, OШ 7,6 (2,3-25,9), p<0,001], железо­дефицитная анемия [27/56, 48,2% против 3/21, 14,3%, OШ 2,5 (0,7-10,9), p=0,006].

Сочетание с высоким инфекционно-воспалительным потенциалом у женщин с ожирением - частые вирусные инфекции (21/56, 37,5% против 9/53, 17,0% при ИзбМТ, p=0,017), хронические инфекции мочевыводящих путей [25/56, 44,6% против 2/21, 9,5% при ФБ, OШ 4,8 (1,3-18,3), p=0,014], эндокринопатии (гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит) (25/56, 44,6% против 2/21, 9,5% в контроле, OШ 7,7 (1,6-36,1), p=0,006) - делает этот контингент уязвимым с позиций иммунометаболического статуса. Многообразие факторов риска, детерминирующих неполноценное взаимо­действие системы "мать-плацента-плод", начиная с этапов имплантации, плацентации и органогенеза, нарушения ангиогенеза и транспорта питательных веществ, отражает низкий адаптационно-гомеостатический потенциал беременных с ожирением. Пусковым механизмом ПН, сопряженной с риском недонашивания, выступает нарушение взаимо­действия инвазивного цитотрофобласта и материнских факторов, закладывающих основу неполноценной трансформации стенок спиральных артерий и аномального кровоснабжения плаценты.

Результаты оценки содержания витамина D в сыворотке крови представлены на рис. 1.

Дефицит 25(OH)D встречается у каждой пятой женщины с ожирением и в 3,5 раза чаще - среди женщин с ИзбМТ (p<0,001), недостаток витамина - у большинства женщин с ожирением и только у четверти - с ИзбМТ (p<0,001). В контрольной группе все женщины имели адекватный уровень витамина D.

Результаты оценки уровня цитокинов у беременных с ожирением и различным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови представлены на рис. 2.

В выборке женщин с дефицитом 25(ОН)D уровень ИЛ-1β в сыворотке крови, хемоаттрактанта как экссудативного, так и пролиферативного компонентов метаболического воспаления в группе с ожирением и недонашиванием беременности оказался выше практически в полтора раза, чем в группе с недостатком витамина (р<0,05). Аналогичной была тенденция в группе с ИзбМТ: показатель при дефиците витамина D был ниже, чем у женщин с его недостатком (р<0,05).

Повышенный уровень ФНОα, ведущего медиатора иммуновоспалительного ответа, в присутствии дефицита 25(ОН) D при ожирении беременных усиливает цитотоксический потенциал мононуклеаров одновременно с ИЛ-1β больше, чем при недостатке витамина (р<0,05). При ИзбМТ показатель ФНОα у женщин с дефицитом витамина D оказался выше, чем при его недостатке (р<0,05). Стимулированные ФНОα иммуноциты экспрессируют рецепторы и секретируют цитокины, хемокины и простагландины, что подтверждает гипотезу о том, что в основе недонашивания беременности у женщин с ожирением фигурирует метавоспаление.

Более низкий при ожирении беременных уровень ИЛ-4, ответственного за подавление реакций клеточного иммунитета и синтез антител, указывает на несостоятельность защитных реакций иммунного гомеостаза в группах с недонашиванием беременности в отличие от женщин с ФБ (р<0,05). Более низкие значения маркера ИЛ-4 при дефиците 25(ОН)D, чем при недостатке (в 1,75 раза) (р<0,05), наблюдали у женщин как с ожирением, так и с ИзбМТ (р<0,05). Содержание INF-γ, секретируемого моноцитами и клетками лимфоидного ряда и ответственного за активацию макрофагов, Th1-поляризацию Т-хелперов в группах с недонашиванием беременности, при дефиците 25(ОН)D оказалось выше, чем при его недостатке (р<0,05). Среди женщин с ИзбМТ в отношении ИФН-γ прослеживалась аналогичная тенденция (р<0,05). Содержание ИЛ-6, ответственного за регуляцию В-лимфоцитов и продукцию иммуноглобулинов, в сыворотке крови женщин с недонашиванием беременности было выше при ожирении и дефиците витамина D, чем при ИзбМТ и его недостатке (р<0,05). Повышенные значения этих хемоаттрактантов обусловлены активацией мононуклеарных фагоцитов в процессе миграции в зону скопления нейтрофилов, эозинофилов и Т-клеток.

В целом выявлены значимые различия уровня цитокинов [Me (Q1-Q3)]: в группе с ожирением и дефицитом 25(ОН) D - от женщин с его недостатком [по всем параметрам, кроме ИЛ-4, p=0,00; с ИзбМТ (все p=0,00); как и от контроля (p=0,00) - для всех показателей, кроме ИЛ-4]; в группе с ожирением и недостатком витамина D - от аналогичной с ИзбМТ (p=0,00 - для ИЛ-1β, ИФН-γ, ИЛ-6, ИЛ-8); от контроля (p=0,00). Внутригрупповые отличия для женщин с ИзбМТ и различным статусом 25(ОН)D в сыворотке крови при сравнении с контрольной группой также были статистически значимы для всех значений цитокинов, кроме ИЛ-4 (p>0,05).

Показатели цитокинов у женщин с ФБ и адекватным содержанием витамина D были значимо ниже аналогичных у женщин с нарушением жирового обмена (p=0,00). Преобладание иммунного ответа Th1-типа над Th2-типом, согласно соотношению индекса ИФН-γ/ИЛ-4, определяло доминирование клеточно-опосредованного иммунного ответа у беременных с недонашиванием на фоне ожирения, в отличие от группы с ИзбМТ и здоровых женщин.

Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-1β, ИФН-γ, ИЛ-8, ИЛ-6) у беременных с ожирением и дефицитом 25(ОН)D позволяет предположить отрицательное влияние на растущий плод за счет изменения различных функций плаценты, аналогично мнению других авторов [16]. Подобные наблюдения позволяют предполагать формирование провоспалительной и цитотоксической среды, поддерживаемой при ожирении нарушением продукции прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который вырабатывается при оптимальном количестве прогестерона и активации CD4⁺-клеток Th2-типа. Влияние прогестерона на активность звеньев иммунитета Th1/Th2/Th17 и Treg осуществляется как непосредственно, так и через изменение функции других клеток; к примеру, через индукцию толерогенных дендритных клеток (ДК), что приводит к генерации CD4⁺- и CD8⁺-Treg-клеток.

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, показавших взаимосвязь низкого уровня витамина D в сыворотке крови женщин с ожирением [17]. Повышение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, наибольшее у женщин с дефицитом 25(OH)D по сравнению с пациентками, имеющими референсные значения, позволило предположить нарушение принципа локальности в плаценте и генерализованную активацию иммунных клеток с выходом в кровоток.

Особенности продукции факторов гуморального иммунитета представлены в таблице.

Отличием группы женщин с ожирением и дефицитом 25(ОН)D оказалась более низкая продукция секреторного IgA, чем у пациенток группы с ИзбМТ и недостатком витамина D, как и в контрольной группе (p<0,05). Секреция IgM в сыворотке крови женщин с ожирением была выше, чем у женщин с другой массой тела (p<0,05), причем при дефиците 25(ОН)D показатель превосходил таковой при недостатке (p<0,05). Секреция IgG у женщин с ожирением оказалась выше, чем у женщин с ИзбМТ (p<0,05), причем в присутствии дефицита витамина D значимо выше, чем при его недостатке (p<0,05).

Утверждение о развитии у беременных с ожирением иммунологически неблагоприятной среды, сопряженной с риском недонашивания беременности, базируется на выявленной еще в ранние сроки беременности недостаточности звеньев системного иммунитета, наибольшей при дефиците 25(ОН)D: гуморального (дефицит IgA, повышение уровня IgM и IgG) и клеточного (активация провоспалительных цитокинов Th1 (ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8), дефицит ИЛ-4, продуцируемого лимфоцитами Th2)).

Предложенную нами концепцию доминанты иммунного воспаления как причины недонашивания подтверждают исследования других авторов, показавшие, что у пациенток с самопроизвольным выкидышем и низким показателем 25(ОН)D уровни ИЛ-10 были значимо ниже, а ФНОα и ИЛ-2 - значимо выше в хориальной и децидуальной тканях, чем у пациенток в контрольной группе [17]. Полагаем, картину метавоспаления у женщин с недонашиванием беременности и ожирением индуцирует низкий уровень прогестерона, способствующий смещению баланса Th1/Th2 в сторону продукции цитотоксических цитокинов. Нарушения развития плаценты на ранней стадии беременности, способные влиять на ее структурную целостность, возникают на фоне иммунного дисбаланса, который формирует специфическую метаболическую среду у женщин с ожирением. Баланс иммунных факторов (как цитокинов, так и факторов гуморального иммунитета), вероятно, взаимосвязан с пулом клеток, участвующих в морфогенезе беременности и иммуноопосредованных реакциях взаимодействия интерфейса "мать-плацента-плод". Изменения плацентарного кровообращения могут привести к аномальной форме плаценты, нарушениям ветвления сосудов хориона, снижению сосудистой емкости капиллярного ложа, что ведет к неблагоприятным исходам беременности для матери и плода, недонашиванию.

Таким образом, изменения, связанные с ожирением матери, реализуемые через различные сигнальные пути, могут негативно влиять на плаценту в различных аспектах, ее метаболизм, модуляцию воспаления, оксидативный стресс. Полученные нами данные об избыточной или недостаточной продукции иммунных факторов в сочетании с низким уровнем 25(ОН)D, усугубляющим иммуно­дефицитное состояние при ожирении, позволяет расценивать роль хронического воспаления, обеспечиваемого факторами клеточного и гуморального иммунитета, как патогенетически значимого звена недонашивания беременности. Исследователи обнаружили, что лечение женщин с необъяснимым повторным выкидышем препаратами витамина D₃ улучшает иммунные показатели за счет ингибирования продукции ИФН-γ и значимого снижения соотношения ИФН-γ/ИЛ-10 [18].

Выявленные нарушения иммунного гомеостаза позволят формировать группы высокого риска недонашивания беременности на основании развития в условиях метавоспаления плацентарной дисфункции для своевременного применения профилактических мероприятий. Механизмы, с помощью которых нарушения иммунного гомеостаза приводят к функциональной недостаточности плаценты и в последующем - к ПР, требуют дальнейшего изучения.

Заключение

Факт ожирения беременных сигнализирует о выраженном нарушении функционального резерва иммунной системы за счет дисбаланса факторов гуморального и клеточного иммунитета, составляющего патогенетическую основу нарушений взаимодействия в системе "мать-плацента-плод". Исследование в сыворотке крови женщин с ожирением содержания иммунных маркеров одновременно с оценкой 25(ОН)D оказалось чувствительным методом предикции гестационных осложнений - ПН и недонашивания. Нарушения иммунного гомеостаза у женщин с ожирением и недонашиванием беременности, реализованные в недостаточности звеньев системного иммунитета: гуморального (дефицит IgA, повышение уровня IgG) и клеточного [активация провоспалительных цитокинов Th1 (ФНОα, ИФН-γ, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8), дефицит ИЛ-4, продуцируемого лимфоцитами Th2] и дефицита 25(ОН)D, выявлены на ранних сроках беременности. Таким образом, мониторинг иммунных факторов у женщин с ожирением является актуальной перспективой оценки рисков и профилактики недонашивания беременности, а также инструментом для разработки таргетной терапии.

Литература/References

1. Denizli M., Capitano M.L., Kua K.L. Maternal obesity and the impact of associated early-life inflammation on long-term health of offspring. Front Cell Infect Microbiol. 2022; 12: 940937. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.940937

2. Tuthill E.H., Reynolds C.M.E., McKeating A., O’Malley E.G., Kennelly M.M., Turner M.J. Maternal obesity and depression reported at the first antenatal visit. Ir J Med Sci. 2022; 191 (3): 1241-50. DOI: https://doi.org/10.1007/s11845-021-02665-5

3. Razaz N., Villamor E., Muraca G.M., Bonamy A.E., Cnattingius S. Maternal obesity and risk of cardiovascular diseases in offspring: a population-based cohort and sibling-controlled study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8 (7): 572-81. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30151-0

4. Nair S., Salomon C. Extracellular vesicles and their immunomodulatory functions in pregnancy. Semin Immunopathol. 2018; 40 (5): 425-37. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-018-0680-2

5. Amsalem H., Kwan M., Hazan A., Zhang J., Jones R.L., Whittle W., et al. Identification of a novel neutrophil population: proangiogenic granulocytes in second-trimester human decidua. J Immunol. 2014; 193 (6): 3070-9. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1303117

6. Huang N., Chi H., Qiao J. Role of regulatory T cells in regulating fetal-maternal immune tolerance in healthy pregnancies and reproductive diseases. Front Immunol. 2020; 11: 1023. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01023

7. Aghaeepour N., Ganio E.A., Mcilwain D., Tsai A.S., Tingle M., Van Gassen S., et al. An immune clock of human pregnancy. Sci Immunol. 2017; 2 (15): eaan2946. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aan2946

8. St-Germain L.E., Castellana B., Baltayeva J., Beristain A.G. Maternal obesity and the uterine immune cell landscape: the shaping role of inflammation. Int J Mol Sci. 2020; 21 (11): 3776. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21113776

9. Zhu J. T helper cell differentiation, heterogeneity, and plasticity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018; 10 (10): a030338. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a030338

10. Sureshchandra S., Marshall N.E., Mendoza N., Jankeel A., Zulu M.Z., Messaoudi I. Functional and genomic adaptations of blood monocytes to pregravid obesity during pregnancy. iScience. 2021; 24 (6): 102690. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102690

11. Castellana B., Perdu S., Kim Y., Chan K., Atif J., Marziali M., et al. Maternal obesity alters uterine NK activity through a functional KIR2DL1/S1 imbalance. Immunol Cell Biol. 2018; 96 (8): 805-19. DOI: https://doi.org/10.1111/imcb.12041

12. Pantham P., Aye I.L., Powell T.L. Inflammation in maternal obesity and gestational diabetes mellitus. Placenta. 2015; 36 (7): 709-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2015.04.006

13. Beneventi F., Bellingeri C., De Maggio I., Cavagnoli C., Fumanelli S., Ligari E., et al. Placental pathologic features in obesity. Placenta. 2023; 144: 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2023.10.011

14. Ganguly A., Tamblyn J.A., Finn-Sell S., Chan S.Y., Westwood M., Gupta J., et al. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function. J Endocrinol. 2018; 236 (2): R93-103. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-17-0491

15. Bikle D.D. Vitamin D: production, metabolism, and mechanisms of action [Updated 2025 Jun 15]. In: Feingold K.R., Ahmed S.F., Anawalt B., et al. (eds). Endotext [Internet]. South Dartmouth, MA: MDText.com, 2000. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278935/

16. Haghighat N., Sohrabi Z., Bagheri R., Akbarzadeh M., Esmaeilnezhad Z., Ashtary-Larky D., et al. A systematic review and meta-analysis of vitamin D status of patients with severe obesity in various regions worldwide. Obes Facts. 2023; 16 (6): 519-39. DOI: https://doi.org/10.1159/000533828

17. Hutchings N., Babalyan V., Heijboer A.C., Baghdasaryan S., Qefoyan M., Ivanyan A., et al. Vitamin D status in Armenian women: a stratified cross-sectional cluster analysis. Eur J Clin Nutr. 2022; 76 (2): 220-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41430-021-00934-1

18. Falk M.J., Decherney A., Kahn J.P. Mitochondrial replacement techniques - implications for the clinical community. N Engl J Med. 2016; 374 (12): 1103-6. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMp1600893

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)