Поздние преждевременные роды: факторы риска, прогнозирование, управление рисками (обзор 2018-2023 гг.)

• Фаткуллина Лариса Сергеевна
• Мулендеева Милена Андреевна

Резюме

Конгресс Международной федерации акушерства и гинекологии (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) 2018 г. обозначил преждевременные роды как нерешенную и не решаемую современными методами проблему. Перспективы заключаются в раскрытии механизма преждевременных родов, а также в разработке и внедрении эффективных практик предупреждения дистресс-синдрома и родоразрешения. В структуре преждевременных родов более половины случаев (почти 60%) приходится на поздние преждевременные роды. В обзорной статье рассмотрены факторы риска, прогнозирование и стратегии управления при преждевременных родах в период с 34 до 36⁺⁶ нед беременности.

Ключевые слова:поздние преждевременные роды; дистресс-синдром; родоразрешение; факторы риска; прогнозирование; управление рисками

Преждевременные роды (ПР) - происходящие до полных 37 нед беременности. Поздние преждевременные роды (ППР) - в гестационном сроке 34-36⁺⁶ нед беременности. Они считаются "ближе к доношенному сроку", но, тем не менее, все равно представляют серьезные риски для здоровья матери и ребенка. Понимание факторов риска, возможностей прогнозирования и стратегий управления являются важными компонентами для предотвращения преждевременных родов и улучшения результатов беременности, особенно в сроках 34-36⁺⁶ нед [1].

В данной статье мы провели обзор литературы за последние 5 лет, включая научные исследования, метаанализы и систематические обзоры отечественной и зарубежной литературы, связанные с ППР. Были проанализированы факторы риска, имеющие значение в генезе ПР, а также критерии прогнозирования наступления ППР.

Факторы риска поздних преждевременных родов. Так ли все однозначно?

J. Perin и соавт. (2022) [2] и E. Ohuma (2023) [3] в своих систематических анализах выделили факторы риска, которые могут способствовать ППР. Их можно условно разделить на материнские, плодовые, но чаще встречаются сочетания тех и других факторов. С этим согласны и отечественные авторы [4], добавляя к ним такие материнские факторы, как рост менее 160 см, курение во время беременности, отсутствие высшего образования, постоянной работы, чаще в группе риска находятся жительницы сельской местности. Ю.А. Семенова и соавт. (2019) [5] связывают эти особенности с нерегулярным наблюдением в женской консультации до и при наступлении беременности и наличием экстрагенитальных заболеваний до беременности. Д.И. Беглов, Н.В. Артымук и др. (2022) к наиболее клинически значимым предикторам для ППР добавляют внутрипеченочный холестаз [6]. И этот список не является окончательным. Для удобства восприятия мы представили факторы риска и источники литературы, в которых проводились их исследования, в виде табл. 1.

Продолжаются споры о взаимосвязи факторов риска и цервикометрии. Так, в исследовании, опубликованном в "Американском журнале перинатологии" (American Journal of Perinatology) [7], из 732 женщин с укорочением шейки матки <3 см и/или расширением цервикального канала у 58,9% произошли ППР. В то же время I. Tsakiridis и соавт. в проспективном исследовании доказали, что оценка длины шейки матки (ШМ) в III триместре может способствовать прогнозированию ППР в сочетании с материнскими факторами [8]. Это противоречит исследованию, проведенному на основании Кохрановского реестра исследований беременности и родов, ClinicalTrials.gov и Платформы реестра международных клинических испытаний Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ; ICTRP), в котором было сделано заключение о том, что данные о влиянии длины шейки матки имеют ограничения по прогнозированию и предупреждению ПР [9].

В свою очередь, в китайском исследовании K. Deng, J. Liang и соавт. [10] приняло участие более 9,5 млн женщин, из которых 75% родили на сроке от 34 до 36,6/7 нед, на что существенное влияние оказывали уровень образования матери, ее возраст, семейное положение, дородовые визиты и другие факторы [10]. Полученные данные согласуются с исследованием Y. Yoshida-Montezuma и соавт. [11], в котором возраст матерей преждевременно родившихся младенцев был старше 40 лет. Также для матерей были характерны неевропейская этническая принадлежность, более низкий семейный доход, беременность, осложненная диабетом, гипертензией, преэклампсией/эклампсией [11].

В других исследованиях выявлена зависимость ПР от аутоиммунных заболеваний: псориаз [12], системная красная волчанка (в зависимости от активности заболевания) [13].

Однако высокий риск ППР ассоциирован с влиянием на течение беременности не только социально-демографических и медицинских, но и психологических факторов.

Понятие "пренатальный стресс" (ПС) рассматривается как совокупность неспецифических реакций организма беременной на воздействие различных неблагоприятных факторов, которые могут оказывать влияние на гомеостаз матери и плода. На увеличение пренатального стресса влияют изменение обычного образа жизни, отсутствие или небольшая физическая активность, постоянная занятость, неблагоприятные условия труда, употребление табака, психоактивных веществ и др. [14]

В недавнем исследовании K. Tanpradit и K. Kaewkiattikun (2020) была показана достоверная прямая корреляция между уровнем материнского стресса и риском ПР. У женщин, родоразрешенных преждевременно, были выявлены достоверно более высокие баллы по Шкале воспринимаемого стресса-10.

Таким образом, Шкалу воспринимаемого стресса-10 и изучение уровня материнского стресса можно использовать в качестве предикторов ПР [15].

О.В. Яковлева и Т.Н. Глухова [16] в обзоре оценили эффективность прогнозирования факторов, ведущих к наступлению ПР.

Конечно, при разработке новых исследований будут появляться все новые факторы риска, но по уже имеющимся данным литературы мы сформировали портрет пациентки с прогнозируемыми ППР. Портрет выглядит следующим образом: женщина до 18 или после 40 лет, без высшего образования, с ПР в анамнезе (возможно, связанными с инфекцией, развитием преэклампсии, аномальной плацентацией), нерегулярно посещавшая женскую консультацию, находящаяся в состоянии хронического стресса, с никотиновой интоксикацией и употребляющая психоактивные вещества. Данная беременность могла осложниться артериальной гипертензией или диабетом. На сегодня это самый распространенный портрет наших беременных (пациентки с наличием одного или нескольких перечисленных параметров).

Теперь проанализируем современные исследования по прогнозированию ПР.

Интересны исследования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) плода и цитокинов в отношении генеза ПР. Биомаркер cffDNA можно использовать в качестве простого и неинвазивного теста [16-19]. Эти результаты дополняют исследование, проведенное N. Gomez-Lopez и соавт. [20]. Авторы обнаружили, что на фоне системного воспаления были увеличены концентрации бесклеточной ДНК плода (eGFP) при ПР. Однако, поскольку не все случаи ПР характеризуются увеличением количества бесклеточной ДНК плода, ценность этого биомаркера для прогнозирования ПР по-прежнему обсуждается [17].

В.Е. Радзинский в качестве триггера ПР рассматривает "австралийский белок" и кодирующие его гены, которые запускают процесс деколлагенизации и изменения в структуре шейки матки [1]. Возможно, в будущем определение этого маркера позволит прогнозировать наступление ПР [21].

В приведенных исследованиях не прослеживается корреляция по использованию данных методов в прогнозировании именно ППР. Тем не менее ученые подчеркивают необходимость проведения дальнейших исследований.

В настоящее время наиболее разработанными и применяемыми методами прогнозирования являются биохимические маркеры. Показано, что определение уровней фибронектина до 34-й недели беременности позволяет прогнозировать ПР в течение 48 ч и 7 дней [18]. При сочетании цервикометрии и определения уровней фибронектина было доказано, что лучшим предиктором ПР при цервикометрии в сроках до 34-й недели беременности является точка отсчета длины шейки матки (ШМ) 15 мм, что позволяет снизить перинатальную смертность и тяжелую неонатальную заболеваемость на 15%, а также медицинские затраты на 31% [22].

В исследованиях уровня IL-6 в плазме крови наблюдалась корреляция высокого уровня с наступлением преждевременных самопроизвольных родов в течение 48 ч [23]. Повышение уровней IL-6 и IL-8 в отделяемом влагалища было связано с досрочным родоразрешением в течение 7 дней, причем чувствительность и специфичность метода повышались при дополнительном использовании цервикометрии [18].

Еще одним популярным исследованием является изучение витамин D-связывающего белка, который может являться предиктором интраамниальной инфекции. При значении 1,76 мкг/мл увеличивается вероятность ПР в течение 48 ч при интактном плодном пузыре. Интересно, что в случае преждевременного разрыва плодных оболочек концентрация витамин D-связывающего белка всегда высока и не коррелирует с наступлением родовой деятельности [24].

Кроме того, было отмечено, что при ПР определяется высокий уровень сывороточного релаксина (p<0,0001) [24].

Известны исследования плацентарного альфа-микроглобулина-1 (ПАМГ-1). У беременных с длиной ШМ 15-30 мм тест на ПАМГ-1 показал 100% чувствительность и 94% специфичность [25]. При сравнительной оценке эффективности тестов на ПАМГ-1 и фибронектин было установлено, что фибронектин менее эффективен, чем ПАМГ-1 [26]. Это подтверждается и сравнением эффективности качественного теста определения ПАМГ-1 и количественного определения фибронектина в белях, но при других пороговых значениях (10, 50, 200 нг/мл). По сравнению с качественным определением фибронектина тест ПАМГ-1 оказался более достоверным, сохраняя высокое отрицательное прогностическое значение [27].

Продолжаются исследования комбинации методов прогнозирования наступления ППР. Например, M. Сантипап и соавт. (2018) для расчета риска ПР в течение 7 дней использовали тест увеличения объема надпочечников плода и определение уровней ПАМГ-1. Чувствительность данного исследования составила 82,8%, специфичность 27,2% [28]. Работы в данном направлении продолжаются.

Многие исследования посвящены сравнению нескольких биохимических маркеров для повышения эффективности методов. Сравнение эффективности определения уровней ПАМГ-1, фосфорилированного инсулиноподобного фактора роста (phIGFBP-1) и цервикометрии показало, что ПАМГ-1 более специ­фичен, чем phIGFBP-1 при длине ШМ 15-30 мм (р<0,0001), при этом оба теста имеют сопоставимую чувствительность и специфичность (р<0,01) [29]. При использовании тестов ПАМГ-1, фибронектина и phIGFBP-1 исследователи пришли к выводу о том, что PPV (прогностическая ценность положительного результата) ПАМГ-1 была значительно выше, чем у phIGFBP-1 или фибронектина в отношении прогнозирования ПР в течение 7 дней [30].

Перейдем к инструментальным методам. Цервикометрия и измерение длины ШМ при ультразвуковом исследовании (УЗИ) является обязательным при проведении скрининга. Известно, что выявление короткой ШМ (<25 мм) является предиктором ПР [18] и позволяет выявить беременных с их высоким риском [31]. Проведение процедуры цервикометрии в динамике, через 24-48 ч после начала сохраняющей терапии, позволяет определить группу пациенток, у которых при длине ШМ >25 мм возможна выписка после окончания курса лечения. Данная тактика позволяет избежать длительной, а иногда необоснованной госпитализации при сохранении конечного результата - частота досрочного прерывания беременности при этом не увеличивается [32].

Вероятность ПР при длине шейки матки 15 мм высокая (чувствительность 0,6%, специфичность 0,9%), а при длине ШМ 25 мм - низкая (чувствительность метода составила 0,78%, а специфичность 0,71%) [22].

Более перспективным инструментальным методом является эластография с учетом жесткости/мягкости тканей ШМ. Чувствительность данного метода для прогноза ПР составляет 96,7%, специфичность 87% [18, 33]. При комбинации нормальных показателей длины ШМ и сниженной ее плотности повышается риск развития самопроизвольных ПР на сроках до 37 нед беременности [34].

Проанализированные данные для удобства представлены в табл. 2.

Представленные данные подтверждают результаты, полученные в исследованиях о более высокой эффективности предиктора ПАМГ-1 и эластографического УЗИ ШМ.

Заключение

Надо констатировать тот факт, что применение токолитиков за последние 60 лет не привело к снижению общей частоты ПР [1]. Вместе с тем токолиз дает время для профилактики респираторного дистресс-синдрома и транспортировки беременной в акушерский стационар, готовый к приему ПР и оказанию квалифицированной помощи недоношенному ребенку. Предикция, прогнозирование и правильная идентификация позволяют улучшить исходы ПР, в том числе и ППР. Однако эти вопросы пока далеки от решения и требуют проведения дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. Москва : StatusPraesens; 2017. 872 с.

2. Perin J., Mulick A., Yeung D. et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-19: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals // Lancet Child Adolesc. Health. 2022. Vol. 6, N 2. P. 106-115.

3. Ohuma E., Moller A.-B., Bradley E. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth in 2020, with trends from 2010: a systematic analysis // Lancet. 2023. Vol. 402, N 10 409. P. 1261-1271. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00878-4

4. Медянникова И.В., Савельева И.В., Гачкайло Е.А., Проданчук Е.Г., Галянская Е.Г., Носова Н.В. и др. Материнские факторы риска преждевременных родов // Проблемы репродукции. 2023. Т. 29, № 5. С. 85-91.

5. Семенова Ю.А., Долгушина В.Ф., Москвичева М.Г., Чулков В.С. Модель прогнозирования и управления преждевременными родами // Вестник Российской академии медицинских наук. 2019. Т. 74, № 4. C. 221-228. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1085

6. Беглов Д.Е., Артымук Н.В., Новикова О.Н., Марочко К.В., Парфенова Я.А. Факторы риска преждевременных родов // Фундаментальная и клиническая медицина. 2022. Т. 7, № 4. С. 8-17. DOI: https://doi.org/10.23946/2500-0764-2022-7-4-8-17

7. Glover A.V., Battarbee A.N., Gyamfi-Bannerman C., Boggess K.A., Sandoval G., Blackwell S.C. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Association between features of spontaneous late preterm labor and late preterm birth // Am. J. Perinatol. 2020. Vol. 37, N 4. P. 357-364. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0039-1696641 Epub 2019 Sep 17. PMID: 31529452; PMCID: PMC7058482.

8. Tsakiridis I., Dagklis T., Sotiriadis A., Mamopoulos A., Zepiridis L., Athanasiadis A. Third-trimester cervical length assessment for the prediction of spontaneous late preterm birth // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2023. Vol. 36, N 1. Article ID 2201368. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2023.2201368 PMID: 37037654.

9. Berghella V., Saccone G. Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery // Cochrane Database Syst. Rev. 2019. Vol. 9, N 9. CD007235. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD007235.pub4 PMID: 31553800; PMCID: PMC6953418.

10. Deng K., Liang J., Mu Y., Liu Z., Wang Y., Li M. et al. Preterm births in China between 2012 and 2018: an observational study of more than 9 million women // Lancet Glob Health. 2021. Vol. 9, N 9. P. e1226-e1241. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(21)00298-9 PMID: 34416213; PMCID: PMC8386289.

11. Yoshida-Montezuma Y., Sivapathasundaram B., Brown H.K. et al. Association of late preterm birth and size for gestational age with cardiometabolic risk in childhood // JAMA Netw. Open. 2022. Vol. 5, N 5. Article ID e2214379. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2022.14379

12. Bandoli G., Chambers C.D. Autoimmune conditions and comorbid depression in pregnancy: examining the risk of preterm birth and preeclampsia // J. Perinatol. 2019. Vol. 37, N 10. P. 1082-1087. DOI: https://doi.org/10.1038/jp.2017.109

13. Skorpen C.G., Lydersen S., Gilboe I.M., Skomsvoll J.F., Salvesen K.A., Palm O. et al. Influence of disease activity and medications on offspring birth weight, pre-eclampsia and preterm birth in systemic lupus erythematosus: a population-based study // Ann. Rheum. Dis. 2019. Vol. 77, N 2. P. 264-269. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-211641

14. Волков В.Г., Бадаева А.А., Бадаева А.В. Пренатальный стресс как фактор риска преждевременных родов // Современные проблемы науки и образования. 2020. № 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30143

15. Tanpradit K., Kaewkiattikun K. The effect of perceived stress during pregnancy on preterm birth // Int. J. Womens Health. 2020. Vol. 12. P. 287-293. DOI: https://doi.org/10.1016/j.wombi.2015.02.003

16. Яковлева О.В., Глухова Т.Н. Сравнительная эффективность предикторов преждевременных родов // Лечащий врач. 2019. № 3. С. 52-55.

17. Department of Health. Clinical Practice Guidelines: Pregnancy Care. Canberra : Australian Government Department of Health, 2018. URL: https://beta.health.gov.au/resources/pregnancy-care-guidelines/part-d-clinical-assessments/risk-of-preterm-birth

18. Oskovi Kaplan Z.A., Ozgu-Erdinc A.S. Prediction of preterm birth: maternal characteristics, ultrasound markers, and biomarkers: an updated overview // J Pregnancy. 2018. Vol. 2018. Article ID 8367571. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/8367571

19. Darghahi R., Mobaraki-Asl N., Ghavami Z., Pourfarzi F., Hosseini-Asl S., Jalilvand F. Effect of cell-free fetal DNA on spontaneous preterm labor // J. Adv. Pharm. Technol. Res. 2019. Vol. 10, N 3. P. 117-120. DOI: https://doi.org/10.4103/japtr.JAPTR_371_18 PMID: 31334093; PMCID: PMC6621344.

20. Gomez-Lopez N., Romero R., Schwenkel G., Garcia-Flores V., Panaitescu B., Varrey A. et al. Cell-free fetal DNA increases prior to labor at term and in a subset of preterm births // Reprod. Sci. 2020. Vol. 27, N 1. P. 218-232. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-019-00023-6 Epub 2020 Jan 1. PMID: 32046392; PMCID: PMC7539810.

21. Костин И.Н., Князев С.А. Откровенный разговор // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2018. № 6 (53). С. 20-27.

22. Desplanches T., Lejeune C., Cottenet J. et al. Cost-effectiveness of diagnostic tests for threatened preterm labor in singleton pregnancy in France // Cost Eff. Resour. Alloc. 2018. Vol. 16. P. 21. DOI: https://doi.org/10.1186/s12962-018-0106-y

23. Park H., Park K.H., Kim Y.M. et al. Plasma inflammatory and immune proteins as predictors of intra-amniotic infection and spontaneous preterm delivery in women with preterm labor: a retrospective study // BMC Pregnancy Childbirth. 2018. Vol. 18, N 1. P. 146. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-018-1780-7

24. Kook S.Y., Park K.H., Jang J.A. et al. Vitamin D-binding protein in cervicovaginal fluid as a non-invasive predictor of intra-amniotic infection and impending preterm delivery in women with preterm labor or preterm premature rupture of membranes // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 6. Article ID 0198842. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198842

25. Di Fabrizio L., Giardina I., Cetin I. et al. New methods for preterm birth prediction: the PAMG-1 test // Minerva Ginecol. 2018. Vol. 70, N 5. P. 635-640. DOI: https://doi.org/10.23736/S0026-4784.18.04243-0 Epub 2018 May 31.

26. Melchor J.C., Navas H., Marcos M. et al. Predictive performance of PAMG-1 vs fFN test for risk of spontaneous preterm birth in symptomatic women attending an emergency obstetric unit: retrospective cohort study // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 51, N 5. P. 644-649. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.18892 Epub 2018 Mar 26.

27. Ravi M., Beljorie M., Masry K. Evaluation of the quantitative fetal fibronectin test and PAMG-1 test for the prediction of spontaneous preterm birth in patients with signs and symptoms suggestive of preterm labor // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. Vol. 32, N 23. P. 3909-3914. DOI: https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1476485

28. Santipap M., Phupong V. Combination of three-dimensional ultrasound measurement of foetal adrenal gland enlargement and placental alpha microglobulin-1 for the prediction of the timing of delivery within seven days in women with threatened preterm labour and preterm labour // J. Obstet. Gynaecol. 2018. Vol. 38, N 8. P. 1054-1059. DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2018.1446422

29. Nikolova T., Uotila J., Nikolova N. et al. Prediction of spontaneous preterm delivery in women presenting with premature labor: a comparison of placenta alpha microglobulin-1, phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1, and cervical length // Am. J. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 219, N 6. P. 610.e1-519.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ajog.2018.09.016 Epub 2018 Sep 18.

30. Melchor J.C., Khalil A., Wing D. et al. Prediction of preterm delivery in symptomatic women using PAMG-1, fetal fibronectin and phIGFBP-1 tests: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 52, N 4. P. 442-451. DOI: https://doi.org/10.1002/uog.19119 Epub 2018 Sep 4.

31. Kim J.I., Cho M.O., Choi G.Y. Multiple factors in the second trimester of pregnancy on preterm labor symptoms and preterm birth // J. Korean Acad. Nurs. 2017. Vol. 47, N 3.P. 357-366. DOI: https://doi.org/10.4040/jkan.2017.47.3.357

32. Palacio M., Caradeux J., Sánchez M. et al. Uterine cervical length measurement to reduce length of stay in patients admitted for threatened preterm labor: a randomized trial // Fetal Diagn. Ther. 2018. Vol. 43, N 3. P. 184-190. DOI: https://doi.org/10.1159/000477930 Epub 2017 Aug 17.

33. Agarwal S., Agarwal A., Joon P. et al. Fetal adrenal gland biometry and cervical elastography as predictors of preterm birth: a comparative study // Ultrasound. 2018. Vol. 26, N 1. P. 54-62. DOI: https://doi.org/10.1177/1742271X17748515 Epub 2018 Feb 7.

34. Hernandez-Andrade E., Maymon E., Luewan S. et al. A soft cervix, categorized by shear-wave elastography, in women with short or with normal cervical length at 18-24 weeks is associated with a higher prevalence of spontaneous preterm delivery // J. Perinat. Med. 2018. Vol. 46, N 5. P. 489-501. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2018-0062

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)