Беременность у женщин с трансплантированной почкой

• Кравченко Наталья Федоровна
• Тютюнник Виктор Леонидович
• Кан Наталья Енкыновна
• Ломова Наталья Анатольевна

Резюме

На сегодняшний день трансплантация почки - общепринятый способ лечения терминальной стадии почечной недостаточности. Беременные пациентки c терминальной стадией почечной недостаточности относятся к группе высокого риска развития осложнений у матери, плода и новорожденного. При этом количество беременностей у женщин с трансплантированной почкой с каждым годом неуклонно растет, ставя множество вопросов перед практическими врачами акушерами-гинекологами. Одна из ключевых проблем связана с приемом иммуносупрессивных препаратов. Широкое применение иммуносупрессантов, с одной стороны, повышает количество успешных родоразрешений, а с другой стороны, оказывает ряд неблагоприятных воздействий на развивающийся плод. В обзоре освещены основные вопросы планирования и тактики ведения беременности у женщин с трансплантированной почкой.

Ключевые слова:трансплантированная почка, беременность, иммуносупрессивная терапия, функция трансплантата, прегравидарная подготовка

Первый случай рождения ребенка у женщины с трансплантированной почкой датирован 10 марта 1958 г. Несомненно, более 50 лет назад эта беременность относилась к группе высочайшего риска развития осложнений, учитывая ее новаторский характер. Донором почки выступала сестра-близнец пациентки, и, следовательно, не было необходимости в приеме иммуносупрессивных препаратов. Таким образом, беременность была связана с гораздо меньшим количеством рисков, чем у женщин с трансплантированной почкой сегодня. В настоящее время увеличение числа пациенток с трансплантированными органами, в том числе и почки от неродственных доноров, диктует необходимость применения иммуносупрессантов. На сегодняшний день широкое применение иммуносупрессантов, с одной стороны, повышает количество успешных родоразрешений, а с другой стороны, оказывает ряд неблагоприятных воздействий на развивающийся плод. И хотя тысячи женщин с трансплантированной почкой рожают здоровых детей, появилось множество новых вопросов, связанных с приемом иммуносупрессивных препаратов. К примеру, несмотря на достижения современной медицины, позволяющие обеспечить благоприятные исходы у беременных с трансплантированной почкой, до настоящего времени дискуссионными остаются вопросы, касающиеся: оптимальных сроков зачатия; ве- дения беременности; применения иммунодепрессантов; отдаленных результатов у пациенток, перенесших трансплантацию почки.

Фертильность женщин с трансплантированной почкой

После трансплантации и купирования терминальной стадии болезни почек вероятность наступления беременности возрастает, однако, несмотря на большое количество беременностей у пациенток с трансплантированной почкой в период с 1958 г., точных статистических данных получено не было. Существует несколько регистров беременных, перенесших трансплантацию органов, в том числе Национальный трансплантационный регистр США (НТР, ведется с 1991 г.), Регистр Объединенного Королевства (1997-2002), Европейский регистр Ассоциации трансплантологов. J.S. Gill и соавт. [1] в 2009 г. провели исследование, в котором приняли участие 16 194 женщин - реципиентов почек в возрасте от 15 до 45 лет, перенесших трансплантацию почки в США не более чем за 3 года до наступления беременности (в период с 1990 по 2003 г.). Исследователи определили частоту наступления беременности и коэффициент рождаемости у данного контингента пациенток. Частота наступления беременности у женщин с трансплантированной почкой составила 59 на 1000 в 1990 г. и снизилась до 20 на 1000 в 2000 г., тогда как в обычной популяции те же показатели составляли 71 и 65 на 1000 соответственно. Доля беременностей, осложнившихся ее прерыванием, на разных сроках гестации оставалась постоянной (45,6%), что свидетельствует об увеличении числа спонтанных абортов. Уменьшение количества беременностей, завершившихся рождением живых детей, в период с 1990 по 2000 г. у данного контингента пациенток, вероятно, было следствием развития осложнений в период гестации, число которых росло и коррелировало со все увеличивающейся с годами доли новых иммуностатических препаратов в схемах лечения.

Другая проблема пациенток с трансплантированной почкой - снижение фертильности, обусловленное приемом ряда препаратов, приводящих к торможению выработки факторов роста ооцитов [2-4]. У женщин с тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН) отмечаются изменения функции гипоталамуса (повышение уровней пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). У многих женщин с ХПН наблюдается ранняя менопауза (в среднем на 4,5 года раньше, чем в популяции), поэтому необходимо правильно рассчитать время для наступления беременности после пересадки.

Истинную частоту и причины бесплодия трудно определить. Возможно, что иммуносупрессоры оказывают независимое воздействие на фертильность пациентки.

Прегравидарная подготовка пациенток с трансплантированной почкой

Исторически сложилось так, что пациенткам с трансплантированной почкой рекомендовали ждать 2 года после успешной трансплантации, прежде чем забеременеть [5].

Эта рекомендация была основана на предположении о том, что по прошествии 2 лет риск отторжения нового органа станет минимальным, а функция трансплантата будет стабильной. В последнее время "догма" 2-летнего ожидания была оспорена Американским обществом трансплантологов [5].

Опыт, накопившийся на сегодняшний день, свидетельствует о значительном снижении риска отторжения трансплантата при применении новых иммуносупрессивных схем терапии.

В пользу данного мнения также свидетельствует то, что большинство женщин подходят к концу своего репродуктивного возраста в списке ожидания аллотрансплантата. И поэтому эксперты пришли к выводу, что старые рекомендации могут быть пересмотрены при строгом соблюдении ряда ограничений. Наступление беременности может быть рекомендовано через 1 год после трансплантации при соблюдении следующих условий: отсутствие эпизодов отторжения в течение года, адекватная функция трансплантата (креатинин сыворотки <1,5 мг/дл (132,5 мкмоль/л) и отсутствие или наличие минимальной протеинурии (<500 мг за 24 ч), отсутствие активации инфекций, способных повлиять на плод (например, цитомегаловирус), отсутствие приема лекарств, способных оказывать тератогенный эффект; стабильная дозировка иммуносупрессивных препаратов [6, 7]. Строгие рекомендации по оптимальным срокам наступления беременности должны быть индивидуализированы у пациенток в возрасте старше 40 лет. Результаты исследования H.W. Kim и соавт. [8] показали, что женщины с трансплантированной почкой могут безопасно зачать в течение первого года после операции. Они сообщили о 74 беременностях 48 женщин, 11 из которых протекали в течение первого года после трансплантации. Акушерские и перинатальные исходы были сопоставимы с таковыми у пациенток после длительного интервала между трансплантацией и наступлением беременности.

Тем не менее, несмотря на эти замечания, рекомендации к наступлению беременности через год после трансплантации не могут иметь широкого применения и не являются доказано оптимальными. J.S. Gill и соавт. [1] на основании анализа исходов беременностей в популяции женщин в возрасте от 15 до 45 лет, перенесших трансплантацию почки, указывают на увеличение риска потери плода при беременности, наступившей в течение первого года после трансплантации по сравнению с группой пациенток, забеременевших на сроке более 1 года после операции. Учитывая эти данные, следует рекомендовать планирование беременности спустя год после трансплантации.

Функция трансплантата в период беременности

Одно из грозных осложнений для матери - отторжение трансплантата. Вследствие изменений объема циркулирующей крови при беременности появляются сложности с выбором дозировки иммуносупрессантов для поддержания необходимого их уровня в сыворотке крови.

Результаты, полученные при анализе данных НТР, свидетельствуют о необходимости более высоких доз иммуносупрессантов для поддержания функции трансплантата при гестации [7]. По рекомендации Консенсуса Американского общества трансплантологов необходимо поддерживать дозы иммунодепрессантов на прегестационном уровне, но чаще мониторировать содержание препаратов в крови [9].

При подозрении на отторжение необходима биопсия почки под ультразвуковым контролем. Если имеет место отторже- ние, необходимо лечение кортикостероидами (мало данных о применении OKT3: моноклональные антитела к трийодтиронину) или антитимоцитарным глобулином [10-13].

Ряд проблем связан с гипертензией во время беременности, частота которой, по данным НТР, составляет 73%. У женщин с пересаженной почкой при АД 150/90 мм рт.ст. лечение гипертензивных расстройств должно быть более агрессивным. Рекомендуются метилдофа, лабеталол, нифедипин, тиазиды. У женщин с пересаженной почкой частота сочетанной преэклампсии составляет 15-25% по сравнению с 5% у нормотензивных пациенток. Диагностика преэклампсии у беременных с пересаженной почкой осложняется тем, что нередко уровень АД у них возрастает во второй половине беременности (без присоединения преэклампсии). У многих диагностируется предсуществующая протеинурия.

При беременности увеличивается скорость клубочковой фильтрации, что, теоретически, может приводить к гиперфильтрации и гломерулосклерозу. Однако гиперфильтрация при гестации связана с повышением объема плазмы без одновременного повышения внутриклубочкового давления.

Популяционный риск хронической артериальной гипертензии среди беременных составляет от 1 до 5% [14]. Частота диагностирования артериальной гипертензии значительно возрастает у беременных с трансплантированной почкой (до 21-73%) [10-12]. Американское общество трансплантации рекомендует поддерживать уровень кровяного давления у данного контингента пациенток в нормальном диапазоне [5]. На сегодняшний день рекомендуется поддерживать кровяное давление у беременных с трансплантированной почкой на уровне цифр, рекомендуемых для небеременных пациенток с дисфункцией почек [14]. На основании данных Объединенного национального комитета США по предупреждению, выявлению, оценке и лечению артериальной гипертензии и почек, целью терапии следует считать достижение цифр АД менее 130/80 мм рт.ст. [14, 15].

Хроническая гипертония во время беременности ассоциирована с отслойкой плаценты, острой почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, инсультом [8] и увеличением числа случаев задержки роста и антенатальной смерти плода [11]. Эти осложнения зачастую протекают на фоне преэклампсии (около 20% случаев при хронической гипертонии у пациенток с одной почкой и 30% случаев у реципиентов почечного трансплантата). Эти осложнения развиваются чаще у реципиентов старше 30 лет и с сопутствующей экстрагенитальной патологией [8]. Учитывая наличие хронической почечной патологии в анамнезе у реципиентов, они подвергаются повышенному риску развития осложнений во время беременности и, таким образом, должны наблюдаться как больные с хроническими болезнями почек.

Требование контроля гипертонии у данного контингента пациенток диктует необходимость планирования беременности с учетом потенциального эмбриотоксического действия ряда антигипертензивных средств [13, 16]. Атенолол, используемый на ранних сроках беременности, негативно действует на эмбриональные клетки [17]. Разрешенные к применению во время беременности препараты часто включают метилдопу (первая линия терапии: лабеталол и нифедипин). На настоящий момент получены данные о безопасности применения гидралазина и тиазидных диуретиков в качестве дополнительной терапии [18-20].

Необходимо помнить и о риске развития других возможных заболеваний при беременности у женщин рассматриваемой группы: гестационный диабет, анемия, инфекции мочевыводящих путей. Поскольку у реципиентов высок риск развития гестационного диабета, им рекомендовано проводить тест толерантности к глюкозе в каждом триместре беременности.

Инфекции мочевыводящих путей у пациенток с трансплантированной почкой отмечаются в 42% случаев [21]. Особый риск для матери и плода представляет цитомегаловирусная инфекция, так как при этом у плода могут развиваться задержка умственного развития, снижение слуха и зрения [22].

Необходимо проводить скрининг на токсоплазмоз, вирусы герпеса, ВИЧ, ветряной оспы, гепатитов В и С с последующей профилактикой и лечением инфекций до наступления беременности [23, 24].

Иммунодепрессанты

Пациентки с трансплантированной почкой должны получать адекватную иммуносупрессивную терапию во время беременности, чтобы избежать отторжения трансплантата и потери плода [9]. Дозировка иммуносупрессивных препаратов должна корректироваться в течение всего срока беременности. Беременность у реципиентов следует рассматривать как протекающую в условиях хронической дисфункции почек. В этих условиях необходим динамический контроль за изменением уровня иммуносупрессии, представляющей собой один из главных факторов достижения успешного исхода беременности у данного контингента пациенток [5, 6].

У пациенток, получающих циклоспорин, после наступления беременности наблюдалась дисфункция трансплантата, что проявлялось более высокими показателями креатинина сыворотки крови. В отдельных случаях дисфункцию трансплантата связывали со снижением дозы циклоспорина перед зачатием, поэтому в настоящее время признано, что планирование беременности не должно сопровождаться сокращением объема иммуносупрессивной терапии. У большинства пациенток не наблюдалось значительных и необратимых проблем с функцией трансплантата, если реципиентка находилась в стабильном состоянии перед наступлением беременности.

Управление по контролю качества продуктов и лекарств США (Food and Drug Administration, FDA) относит иммунодепрессанты, назначаемые в ходе терапии пациенток, перенесших трансплантацию, в зависимости от их классификации, к категории безопасности ниже А. В таблице перечислены категории безопасности FDA для иммунодепрессантов, обычно назначаемых с целью предотвращения отторжения трансплантата.

Кортикостероиды

Преднизолон способен проникать через плаценту [25].

Плацента пропускает от 51 до 67% кортизола, полученного из преднизолона, оказывающего влияние на плод [26]. Было установлено, что фетальные концентрации преднизолона в 8-10 раз ниже материнских [25]. Однако описаны случаи развития недостаточности надпочечников и гипоплазии ти- муса плода при терапии высокими дозами кортикостероидов [22, 24]. При дозах преднизолона 15 мг/сут побочных эффектов со стороны плода удается избежать [25].

Азатиоприн

Азатиоприн - иммуносупрессивный препарат, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу.

Исследования, проведенные с помощью радиоактивных меток, показали, что в большинстве случаев азатиоприн, введенный матерям, появляется в крови плода в качестве неактивных метаболитов. Данные литературы показали, что отсутствие у плода фермента инозината пирофосфорилазы, необходимого для превращения 6-меркаптопурина, защищает плод от негативного воздействия препарата [26-30]. Учитывая относительную безопасность азатиоприна для плода, возникает вопрос правомочности его включения FDA в категорию D. Однако этот класс безопасности обоснован результатами наблюдений за аномалиями развития у лабораторных животных и зарегистрированными спорадическими структурными пороками развития у эмбриона человека [30, 31].

Циклоспорин и такролимус

Данные препараты являются в настоящее время наиболее широко применямыми иммуносупрессивными лекарственными средствами. Их использование снижает риск отторжения трансплантата и способствует его нормальному функционированию. Изначально безопасность применения циклоспорина у беременных вызывала сомнение [32].

Но в результате накопленного клинического опыта использования каких-либо признаков врожденных пороков развития плода отмечено не было [33]. Однако, по данным ряда авторов, риск для плода существует [34] и может превышать таковой при использовании в качестве лечения азатиоприна или преднизолона [35]. У матерей, получающих циклоспорин, отмечаются такие побочные эффекты, как гипертония и повышение уровня креатинина >1,5 мг/дл [35]. По сравнению с циклоспорином, назначение такролимуса беременным дает более низкий уровень заболеваемости гипертонией и гиперлипидемией [34] при более высокой частоте развития сахарного диабета и транзиторной гиперкалиемии у новорожденных [36].

Мофетил и рапамицин

В литературе описано несколько клинических случаев применения данных препаратов во время беременности, при которых было выявлено развитие аномалий плода, вызванных метаболитом мофетила микофенолятмофетилом (ММФ) [36, 37]. Характерным фенотипом при приеме данного лекарственного средства в период гестации становятся расщелина верхней губы и нёба, микрогнотия, отсутствие слуховых каналов и, реже, колобома и брахидактилия [38-40].

Исследования на лабораторных животных с введением ММФ выявили тератогенный эффект вещества у крыс и кроликов [41, 42]. Изначально мофетил был выделен FDA в категорию безопасности С при применении у беременных. Однако серия клинических случаев беременностей, окончившихся пороками развития у новорожденных при приеме данного препарата матерями (результаты были опубликованы в Национальном реестре беременных, перенесших трансплантацию, - NTPR), стала основанием для включения мофетила в категорию безопасности D.

Меньше клинических данных накоплено по назначению беременным рапамицина (сиролимус). Опубликованы данные, описывающие случай рождения ребенка без структурных дефектов у женщины с трансплантированной почкой, получавшей терапию рапамицином в течение первых двух триместров беременности [43]. Несмотря на то что FDA относит рапамицин к категории безопасности C, риск его использования во время беременности остается неясным. Единственный описанный случай рождения здорового ребенка, родившегося у матери, получавшей рапамицин во время беременности, не является достаточным доказательством его безопасности.

Осложнения беременности у пациенток с трансплантированной почкой

В данном разделе рассматривается влияние беременности на функцию материнского трансплантата и риск возникновения осложнений при беременности, не связанных с пересаженным органом.

Предсуществующая патология почек сама по себе является независимым фактором риска развития преэклампсии, преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела. В свою очередь, на проведение трансплантации влияют степень почечной недостаточности, уровень гипертензии, протеинурии, которые оказывают негативное воздействие на гомеостаз [44, 45].

В целях определения риска для плода принимается во внимание длительность гестации, состояние здоровья матери, трансмиссия инфекций, влияние иммуносупрессантов на органогенез и развитие плода. По имеющимся данным регистров и отчетов центров трансплантации, главные неблагоприятные последствия основной патологии матери - преждевременные роды (50-64%), масса тела новорожденного <2500 г [46, 47]. В отличие от спонтанных преждевременных родов, большинство преждевременных родов у таких женщин связаны с нарушениями в состоянии здоровья беременной (пиелонефрит, острое отторжение трансплантата). Кроме того, у женщин с трансплантированной почкой чаще отмечается преждевременное излитие околоплодных вод [48].

Средний гестационный возраст новорожденных у беременных с пересаженной почкой составляет 34 нед [44].

В связи с высоким риском преждевременных родов пациенткам, не получавшим глюкокортикоиды по программе постоянной иммуносупрессии, необходимо вводить кортикостероиды на сроке 28 и 34 нед с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома, особенно если есть признаки изменений состояния плода (задержка развития плода). Частота задержки развития плода у женщин с пересаженной почкой составляет 30-50%, развивается вторично вследствие гипертензии и преэклампсии, а также постоянного приема иммуносупрессантов [49, 50]. Для оценки состояния плода необходимо проведение ультразвуковых исследований в динамике.

По данным пятилетних наблюдений, почти у 26% детей, рожденных от матерей с пересаженной почкой, выявляются значительные неврологические, эндокринные, кардиальные и почечные нарушения [51]. Если беременность наступает у пациентки с любым пересаженным органом, плод подвергается воздействию иммуносупрессантов, так как все иммунодепрессанты проникают через маточно-плацентарный барьер в той или иной степени. На сегодняшний день нет рекомендаций FDA относительно режима использования иммунодепрессантов при беременности из-за малого числа клинических наблюдений и отсутствия рандомизированных исследований. Анемия часто осложняет беременность у беременных с трансплантированной почкой, даже при стабилизации функции почек. У реципиентов в период беременности имеет место необоснованно низкий уровень эритропоэтина [52]. Учитывая растущее использование эритропоэтин-стимулирующих препаратов (ЭСП) в популяции данного контингента пациенток, он применяется и в период беременности. Накоплен большой опыт по безопасности использования ЭСП у беременных с трансплантированной почкой. На сегодняшний день большой интерес представляет вопрос о возможности участия ЭСП в развитии гестационной гипертензии [53]. Таким образом, учитывая риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанный с приемом ЭСП, следует воздержаться от терапии данной группой препаратов при уровне гемоглобина 100 г/л.

Преэклампсия развивается примерно у 1/3 беременных с трансплантированной почкой [54]. Диагностика преэклампсии - сложная задача, так как уровень артериального давления у данного контингента пациенток часто увеличивается после 20-й недели беременности на фоне уже существующей протеинурии [55]. Данные литературы, свидетельствующие о повышенном риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с преэклампсией в анамнезе, вызывают особые опасения в отношении реципиентов, находящихся в группе риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [56-58].

На сегодняшний день выявлены такие потенциальные маркеры преэклампсии, как sFlt-1. Однако их использование в клинической практике пока малодоступно [59]. Опубликованы данные, утверждающие, что проведение анализа на выявление ангиогенных факторов в сыворотке крови может быть клинически полезным для установления диагноза преэклампсия [60].

Заключение

Таким образом, беременность не оказывает негативного влияния на долгосрочную функцию почечного трансплантата. Наступление беременности через 1 год после трансплантации почки от живого донора и 2 лет после пересадки трупного органа снижает риск острого отторжения трансплантата во время беременности до уровня ниже 9%. Наступление беременности более чем через 5 лет после трансплантации увеличивает риск нарушения функции почки в послеродовом периоде. При наступлении беременности снижение дозы применяемых иммуносупрессантов не рекомендуется, учитывая высокий риск отторжения трансплантата. Внутриутробное воздействие иммуносупрессивных препаратов на плод и дальнейшее развитие новорожденного до конца не изучено. Грудное вскармливание не рекомендуется в связи с приемом иммуносупрессивных препаратов.

Литература

1. Gill J.S., Zalunardo N., Rose C. et al. The pregnancy rate and live birth rate in kidney transplant recipients // Am. J. Transplant. - 2009. - Vol. 9, N 7. - P. 1541-1549.

2. Fritsche L., Budde K., Dragun D. et al. Testosterone concentrations and sirolimus in male renal transplant patients // Am. J. Transplant. - 2004. - Vol. 4, N 1. - P. 130- 131.

3. Kaczmarek I., Groetzner J., Adamidis I. et al. Sirolimus impairs gonadal function in heart transplant recipients // Am. J. Transplant. - 2004. - Vol. 4, N 7. - P. 1084-1088.

4. Tondolo V., Citterio F., Panocchia N. et al. Sirolimus impairs improvement of the gonadal function after renal transplantation // Am. J. Transplant. - 2005. - Vol. 5, N 1. - P. 197.

5. McKay D.B., Josephson M.A., Armenti V.T. et al. Reproduction and transplantation: report on the AST Consensus Conference on Reproductive Issues and Transplantation // Am. J. Transplant. - 2005. - Vol. 5, N 7. - P. 1592-1599.

6. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: long-term management of the transplant recipient // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol. 17, N 4. - P. 1-67.

7. Hirachan P., Pant S., Chhetri R. et al. Renal transplantation and pregnancy // Arab. J. Nephrol. Transpl. - 2012. - Vol. 5, N 1. - P. 41-46.

8. Kim H.W., Seok H.J., Kim T.H. et al. The experience of pregnancy after renal transplantation: pregnancies even within postoperative 1 year may be tolerable // Transplantation. - 2008. - Vol. 85, N 10. - P. 1412-1419.

9. Harris R.Z., Benet L.Z., Schwartz J.B. Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics // Drugs. - 1995. - Vol. 50, N 2. - P. 222-239.

10. McKay D.B., Josephson M.A. Pregnancy in recipients of solid organs-effects on mother and child // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, N 12. - P. 1281-1293.

11. Radomski J.S., Ahlswede B.A., Jarrell B.E. et al. Outcomes of 500 pregnancies in 335 female kidney, liver, and heart transplant recipients // Transplant. Proc. - 1995. - Vol. 27, N 1. - P. 1089-1890.

12. Armenti V.T., Ahlswede K.M., Ahlswede B.A. et al. National transplantation Pregnancy Registry - outcomes of 154 pregnancies in cyclosporine-treated female kidney transplant recipients // Transplantation. - 1994. - Vol. 57, N 4. - P. 502-506.

13. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease // Am. J. Kidney Dis. - 2004. - Vol. 43. - P. 1-290.

14. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC 7 report // JAMA. - 2003. - Vol. 289, N 19. - P. 2560-2572.

15. Podymow T., August P. Hypertension in pregnancy // Adv. Chronic Kidney Dis. - 2007. - Vol. 14, N 2. - P. 178-190.

16. Magee L.A., Abalos E., von Dadelszen P. et al. Control of hypertension in pregnancy // Curr. Hypertens. Rep. - 2009. - Vol. 11, N 6. - P. 429-436.

17. Umans J.G. Medications during pregnancy: antihypertensives and immunosuppressives // Adv. Chronic Kidney Dis. - 2007. - Vol. 14, N 2. - P. 191-198.

18. Yoder S.R., Thornburg L.L., Bisognano J.D. Hypertension in pregnancy and women of childbearing age // Am. J. Med. - 2009. - Vol. 122, N 10. - P. 890-895.

19. Kainz A., Harabacz I., Cowlrick I.S. et al. Analysis of 100 pregnancy outcomes in women treated systemically with tacrolimus // Transpl. Int. - 2000. - Vol. 13, N 1. - P. 299-300.

20. Lindheimer M.D., Katz A.I. The normal and diseased kidney in pregnancy // Diseases of the Kidney. 7th ed. / Ed. R. Schrier. - Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2001. - P. 2129-2165.

21. Nicolle L.E. Asymptomatic bacteriuria: when to screen and when to treat // Infect. Dis. Clin. North Am. - 2003. - Vol. 17, N 2. - P. 367-394.

22. Pedler S.J., Orr K.E. Bacterial, fungal, and parasitic infections // Medical Disorders During Pregnancy. 3rd ed. / Eds W.M. Barron, M.D. Lindheimer. - St. Louis: Mosby, 2000. - P. 411.

23. Magee L.A., von Dadelszen P., Darley J. et al. Erythropoiesis and renal transplant pregnancy // Clin. Transplant. - 2000. - Vol. 14, N 2. - P. 127-135.

24. Blanford A.T., Murphy B.E. In vitro metabolism of prednisolone, dexamethasone, betamethasone, and cortisol by the human placenta // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1977. - Vol. 127, N 3. - P. 264-267.

25. Davison J.M., Dellagrammatikas H., Parkin J.M. Maternal azathioprine therapy and depressed haemopoiesis in the babies of renal allograft patients // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1985. - Vol. 92, N 3. - P. 233-239.

26. Armenti V.T., Moritz M.J., Cardonick E.H. et al. Immunosuppression in pregnancy: choices for infant and maternal health // Drugs. - 2002. - Vol. 62, N 16. - P. 2361-2375.

30. Hou S. Pregnancy in renal transplant recipients // Adv. Ren. Replace Ther. - 2003. - Vol. 10, N 1. - P. 40-47.

27. Brent R.L. Teratogen update: reproductive risks of leflunomide (Arava); a pyrimidine synthesis inhibitor: counseling women taking leflunomide before or during pregnancy and men taking leflunomide who are contemplating fathering a child // Teratology. - 2001. - Vol. 63, N 2. - P. 106-112.

28. Chakravarty E.F., Sanchez-Yamamoto D., Bush T.M. The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes // J. Rheumatol. - 2003. - Vol. 30, N 2. - P. 241-246.

29. Pergola P.E., Kancharla A., Riley D.J. Kidney transplantation during the first trimester of pregnancy: immunosuppression with mycophenolate mofetil, tacrolimus, and prednisone // Transplantation. - 2001. - Vol. 71, N 7. - P. 994-997.

30. Dei Malatesta M.F., Rocca B., Gentile T. et al. A case of coloboma in a newborn to a woman taking mycophenolate mofetil in pregnancy after kidney transplantation // Transplant. Proc. - 2009. - Vol. 41, N 4. - P. 1407-1479.

31. Merlob P., Stahl B., Klinger G. Tetrada of the possible mycophenolate mofetil embryopathy: a review // Reprod. Toxicol. - 2009. - Vol. 28, N 1. - P. 105-108.

32. Chu S.H., Liu K.L., Chiang Y.J. et al. Sirolimus used during pregnancy in a living related renal transplant recipient: a case report // Transplant. Proc. - 2008. - Vol. 40, N 7. - P. 2446-1448.

33. Jain A.B., Shapiro R., Scantlebury V.P. et al. Pregnancy after kidney and kidneypancreas transplantation under tacrolimus: a single center’s experience // Transplantation. - 2004. - Vol. 77, N 6. - P. 897-902.

34. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Tolerance, suppression and the fetal allograft // J. Mol. Med. - 2005. - Vol. 83, N 2. - P. 88-96.

35. Stratta P., Canavese C., Giacchino F. et al. Pregnancy in kidney transplantation: satisfactory outcomes and harsh realities // J. Nephrol. - 2003. - Vol. 16, N 6. - P. 792-806.

36. Sifontis N.M., Coscia L.A., Constantinescu S. et al. Pregnancy outcomes in solid organ transplant recipients with exposure to mycophenolate mofetil or sirolimus // Transplantation. - 2006. - Vol. 82, N 12. - P. 1698-1702.

37. Anderka M.T., Lin A.E., Abuelo D.N. et al. Reviewing the evidence for mycophenolate mofetil as a new teratogen: case report and review of the literature // Am. J. Med. Genet. A. - 2009. - Vol. 149, N 6. - P. 1241-1248.

38. Mycophenolae mofetil [package insert]. - Nutley (NJ): Roche Laboratories, 2007.

39. Tendron A., Gouyon J.B., Decramer S. In utero exposure to immunosuppressive drugs: experimental and clinical studies // Pediatr. Nephrol. - 2002. - Vol. 17, N 2. - P. 121-130.

40. Goshorn J., Youell T.D. Darbepoetin alfa treatment for post-renal transplantation anemia during pregnancy // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 46, N 5. - P. e81-86.

41. Armenti V.T., Radomski J.S., Moritz M.J. et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation // Clin. Transpl. - 2003. - P. 131-141.

42. Morales J.M., Hernandez P.G., Andres A. et al. Uric acid handling, pregnancy and cyclosporin in renal transplant women // Nephron. - 2000. - Vol. 56, N 1. - P. 97-98.

43. Funai E.F., Friedlander Y., Paltiel O. et al. Long-term mortality after preeclampsia // Epidemiology. - 2005. - Vol. 16, N 2. - P. 206-215.

44. Irgens H.U., Reisaeter L., Irgens L.M. et al. Long term mortality of mothers and fathers after pre-eclampsia: population based cohort study // BMJ. - 2001. - Vol. 323, N 7323. - P. 1213-1217.

45. Wolf M., Hubel C.A., Lam C. et al. Preeclampsia and future cardiovascular disease: potential role of altered angiogenesis and insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, N 12. - P. 6239-6243.

46. Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T. et al. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, N 8. - P. 800-809.

47. Villar J., Abalos E., Nardin J.M. et al. Strategies to prevent and treat preeclampsia: evidence from randomized controlled trials // Semin. Nephrol. - 2004. - Vol. 24, N 6. - P. 607-615.

48. Villar J., Abdel-Aleem H., Merialdi M. et al. World Health Organization randomized trial of calcium supplementation among low calcium intake pregnant women // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194, N 3. - P. 639-649.

49. Poston L., Briley A.L., Seed P.T. et al. Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled trial // Lancet. - 2006. - Vol. 367, N 9517. - P. 1145-1154.

50. Lindheimer M.D., Sibai B.M. Antioxidant supplementation in pre-eclampsia // Lancet. - 2006. - Vol. 367, N 9517. - P. 1119-1120.

51. McKay D.B., Adams P.L., Bumgardner G.L. et al. Reproduction and pregnancy in the transplanted patient: current practices // Prog. Transplant. - 2006. - Vol. 16, N 2. - P. 127-132.

52. Grimer M. The CARI guidelines. Calcineurin inhibitors in renal transplantation: pregnancy, lactation and calcineurin inhibitors // Nephrology (Carlton). - 2007. - Vol. 12, N 1. - P. 98-105.

53. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. The transfer of drugs and other chemicals into human milk // Pediatrics. - 2004. - Vol. 93, N 1. - P. 137-150.

54. Davison J.M. The effect of pregnancy on kidney function in renal allograft recipients // Kidney Int. - 2001. - Vol. 27, N 1. - P. 74-79.

55. First M.R., Combs C.A., Weiskittel P. et al. Lack of effect of pregnancy on renal allograft survival or function // Transplantation. - 2000. - Vol. 59, N 4. - P. 472-476.

56. Sturgiss S.N., Davison J.M. Effect of pregnancy on the long-term function of renal allografts: an update // Am. J. Kidney Dis. - 2005. - Vol. 26, N 1. - P. 54-56.

57. Levidiotis V., Chang S., McDonald S. Pregnancy and maternal outcomes among kidney transplant recipients // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20, N 11. - P. 2433-2440.

58. Tanabe K., Kobayashi C., Takahashi K. et al. Long-term renal function after pregnancy in renal transplant recipients // Transplant. Proc. - 2007. - Vol. 29, N 1-2. - P. 1567-1568.

59. Salmela K.T., Kyllonen L.E., Holmberg C. et al. Impaired renal function after pregnancy in renal transplant recipients // Transplantation. - 1993. - Vol. 56, N 6. - P. 1372-1375.

59. Levine R.J., Maynard S.E., Qian C. et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 7. - P. 672-683.

60. Hladunewich M.A., Steinberg G., Ananth K.S. et al. Angiogenic factor abnormalities and fetal demise in a twin pregnancy // Nat. Rev. Nephrol. - 2009. - Vol. 5, N 11. - P. 658-662.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)