Luteal support to prevent early reproductive losses after in vitro fertilization in patients with severe endometriosis

• Ksenia V. Krasnopolskaya
• Irina Yu. Ershova
• Kamila M. Isakova

Abstract

The aim of the study was to compare the effectiveness of preventing early reproductive losses in the first trimester by administering dydrogesterone for luteal support in IVF cycles in patients with severe endometriosis at a standard dose of 30 mg/day versus an investigated dose of 40 mg/day.

Material and methods. The study included 240 patients who underwent IVF cycles with subsequent luteal phase support using dydrogesterone starting from the day of transvaginal puncture and continuing for 10 weeks of pregnancy. The frequency of threatened miscarriage and early reproductive losses was recorded in 66 patients with tubal‑peritoneal infertility (TPI) (control group) and 174 patients with endometriosis. The dependence of the obtained results on the daily dose of dydrogesterone and the severity of endometriosis was evaluated; the latter was assessed using the original classification system developed by K.V. Krasnopolskaya and I.Yu. Ershova.

Results. Administering dydrogesterone at a dose of 30 mg/day for luteal support in IVF cycles for patients with endometriosis maintained the frequency of the studied gestational complications at the level observed in the control group, but only in patients with mild to moderate‑severe endometriosis. In pregnant women with severe endometriosis, the use of dydrogesterone at a dose of 40 mg/day provided a statistically significant reduction in the incidence of threatened miscarriage (p=0.045) and early reproductive losses (p=0.001) compared to the standard dose of 30 mg/day.

Conclusion. A differentiated approach to dydrogesterone administration allows for tailoring luteal phase support to the specific characteristics of endometriosis. According to the classifier developed by K.V. Krasnopolskaya and I.Yu. Ershchova, 40 mg/day of dydrogesterone is appropriate for patients with severe endometriosis, while 30 mg/day is appropriate for those with moderate to mild symptoms, as part of ART programs and during the first trimester of pregnancy. The obtained data indicate that individualized therapy aimed at overcoming progesterone resistance, which is characteristic of severe forms of endometriosis, is a safe and clinically justified strategy that improves perinatal outcomes in this patient population.

Keywords:endometriosis; infertility; in vitro fertilization; pregnancy; Duphaston® (dydrogesterone); early reproductive losses

Введение

Согласно современным представлениям, большинство беременностей, наступивших с помощью программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), сопровождаются недостаточностью лютеиновой фазы.

В программах с применением стимуляции суперовуляции разные авторы [1-3] в основном связывают этот феномен с преждевременным лютеолизом, спровоцированным подавлением секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) аденогипофизом по механизму обратной отрицательной связи, которая запускается при продукции большого количества стероидов множеством желтых тел, образующихся после аспирации фолликулов.

Ослаблению продукции эндогенного ЛГ способствует подавление его секреции при использовании в стимулируемых циклах препаратов для предотвращения паразитарных пиков. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) достигают этого за счет последующей десенситизации адено­гипофиза после фазы активации, тогда как антагонисты ГнРГ (антГнРГ) обеспечивают немедленную блокаду рецепторов без предварительной стимуляции.

В криопротоколах, реализуемых на фоне заместительной гормональной терапии, блокирование выработки эндогенного прогестерона представляет собой ожидаемый фармако­логический эффект. Он обусловлен супрессией секреции ЛГ, формирующейся по механизму отрицательной обратной связи в ответ на экзогенное введение женских половых стероидов в дотрансферном периоде с целью оптимизации рецептивности эндометрия [4, 5].

Возникающая при выполнении программ ЭКО относительная или абсолютная прогестероновая недостаточность у женщин с наступившей беременностью может сопровождаться ослаблением чрезрецепторных взаимодействий прогестерона с геномной ДНК клеток трофобласта, что нарушает волны его инвазии в спиральные артерии и создает предпосылку к последующему развитию ишемической болезни плаценты, которая нарушает нормальное течение беременности [6-8]. Помимо плацентарной недостаточности, дефицит эндогенного прогестерона в случаях его возникновения в процессе использования ЭКО, вероятно, может способствовать индукции эмбриотоксических аутоиммунных реакций, поскольку сам по себе прогестерон является важным модулятором продукции многочисленных сигнальных и провоспалительных цитокинов, контролирующих процессы пролиферации и апоптоза на всех этапах эмбриогенеза и последующего развития плода [9, 10].

У женщин, страдающих эндометриозом, при их включении в программы ЭКО, отмечаемая по вышеуказанным причинам недостаточность лютеиновой фазы усугубляется вероятным исходным наличием эндометриоз-ассоциированной резистентности к модулирующим эффектам прогестерона на фоне типичного для рассматриваемого заболевания повышения экспрессии ароматазы Р450 и дисбаланса в распределении тканевых рецепторов к эстрогенам и прогестерону [11-13].

Очевидно, что снижение чувствительности к прогестерону в комбинации с его недостаточной эндогенной продукцией, наблюдаемой при реализации программ ЭКО, создает еще большую угрозу нормальному течению беременности, особенно на ее ранних сроках (до начала полноценного активного функционирования плаценты), и способствует увеличению риска ранних репродуктивных потерь в виде самопроизвольных выкидышей или замершей беременности. Возрастание угрозы нормальному течению беременности у включенных в программы ЭКО женщин с эндометриозом предопределяет целесообразность назначения им гестагенов в посттрансферном периоде в дозах, превышающих те, которые обычно применяют для поддержки лютеиновой фазы у пациенток, не страдающих этим заболеванием.

Данный постулат был сформулирован в опубликованных в 2023 г. "Алгоритмах ведения пациенток с эндометриозом", отражающих позицию ведущих экспертов Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) по вопросам, связанным с различными аспектами лечения эндометриоза, в том числе с особенностями выполнения программ ЭКО при лечении эндометриоз-ассоциированного бесплодия [14].

Согласно клиническим рекомендациям РОАГ, при использовании ЭКО у женщин с эндометриозом для поддержки лютеиновой фазы считается целесообразным назначение перорального дидрогестерона (Дюфастон^®) по 10 мг 3 раза в сутки, начиная со дня забора яйцеклеток в течение 10 нед (если беременность подтверждена). По завершении этого периода предусматривается дальнейшая пролонгация приема препарата Дюфастон^® по 20 мг/сут до 20-й недели беременности с последующим постепенным снижением его дозы.

Предложение использовать дидрогестерон в программах ЭКО для поддержки лютеиновой фазы обусловлено не только более высокой комплаентностью перорального применения, но и большей эффективностью в наступлении беременности и живорождении, а также благоприятным профилем безопасности для матери и плода [15-17].

Кроме этого, дидрогестерон имеет более высокую аффинность к прогестероновым рецепторам и не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической и глюкокортикоидной активностью. Высокий аффинитет к прогестероновым рецепторам позволяет использовать его даже в случае высокой резистентности, что свойственно пациенткам с эндо­метриозом [18].

Эффективность применения дидрогестерона в циклах ЭКО у пациенток с эндометриозом была доказана в исследовании ИРИС, где частота наступления беременности с применением препарата Дюфастон^® в рассматриваемой подгруппе пациенток составила 44,4% [16]. Это обстоятельство имеет важное значение, поскольку приходится принимать во внимание, что, по мнению экспертов РОАГ, поддержка беременности гестагенами у пациенток с эндометриозом должна осуществляться как минимум до 20 нед беременности для снижения репродуктивных потерь.

В настоящее время ведется множество дискуссий об индивидуализации поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО. Так, определенные клинические ситуации требуют применения усиленной гестагенной поддержки для увеличения результативности программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Можно предположить, что более продвинутые стадии эндометриоза, трактуемые как тяжелый эндометриоз, из-за присущей этому заболеванию повышенной резистентности к эффектам прогестерона, вероятно, нарастающей по мере утяжеления проявлений данной патологии, могут требовать более высоких суточных доз назначаемых гестагенов, что делает актуальным проведение соответствующих сравнительных исследований.

Цель исследования - сопоставить эффективность предупреждения ранних репродуктивных потерь в I триместре при назначении дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО у пациенток с тяжелым эндометриозом в стандартной дозе 30 мг/сут и в исследуемой дозе 40 мг/ сут.

Материал и методы

Когорта исследования состояла из 240 пациенток, участвовавших в циклах ЭКО со свежим переносом эмбриона. В соответствии с поставленной целью ретроспективно был проведен анализ частоты случаев угрозы прерывания, индуцированной путем ЭКО (нативные программы, протокол с антГнРГ) беременности и инцидентности ранних репродуктивных потерь (самопроизвольные выкидыши, замершая беременность) у:

66 женщин с трубно-перитонеальным бесплодием (ТПБ), получавших в I триместре гормональную поддержку дидрогестероном в дозе 20 мг/сут - 1-я группа (контрольная);

64 женщин с легким эндометриозом, получавших в I триместре гормональную поддержку дидрогесте­роном в дозе 30 мг/сут - 2-я группа;

62 женщин с тяжелым эндометриозом, получавших в I триместре гормональную поддержку дидрогестероном в дозе 30 мг/сут - 3-я группа;

48 женщин с тяжелым эндометриозом, получавших в I триместре гормональную поддержку дидрогестероном в дозе 40 мг/сут - 4-я группа.

Во всех группах гормональную поддержку препаратом Дюфастон^® начинали со дня трансвагинальной пункции фолликулов и продолжали как минимум в течение 10 нед. Суточные дозы дидрогестерона, назначавшиеся в программах ЭКО для поддержки лютеиновой фазы во 2-й и 3-й группах были основаны на действующей общей характеристике лекарственного препарата, клинических рекомендациях и согласованной позиции экспертов РОАГ по ведению пациенток с эндометриозом с наличием репродуктивных планов, которым рекомендовано проведение программ ВРТ с последующим ведением беременности [14]. В 4-й группе была использована усиленная поддержка лютеиновой фазы дидрогестероном с момента трансвагинальной пункции, исследуемая в отделении репродуктологии МОНИИАГ при ведении в программах ВРТ пациенток с тяжелым эндометриозом.

В исследование включали женщин, беременность которых наступила после программ ЭКО, чей возраст к моменту их взятия под наблюдение в отделении репродуктологии МОНИИАГ в 2023-2025 гг. не превышал 35 лет (min-max - 21-36 лет; M±SD = 31,4±3,5 года).

Критерии исключения: наличие у пациентки миомы, аденомиоза (внутреннего эндометриоза) 3-4-й стадии распространения, пороков развития матки, рубцов на матке (после кесарева сечения и иных операций), гормональных признаков гипотиреоза и гиперпролактинемии, нарушения жирового обмена 2-3-й степени, гипоплазии эндометрия.

Тяжелая форма эндометриоза определялась на основании следующих клинических и морфологических критериев (табл. 1):

· поражение яичников в виде одно- или двусторонних крупных эндометриом (диаметром >4 см), множественных либо рецидивных образований, а также эндо­метриоидных кист в единственном оставшемся яичнике;

· наличие перитонеальных или ретроцервикальных эндо­метриоидных инфильтратов;

· глубокий инфильтративный эндометриоз с вовлече­нием стенки кишечника;

· рецидив наружного эндометриоза любой локализации после ранее проведенного хирургического лечения.

Проявления эндометриоза, не имеющие ни одной из вышеперечисленных характеристик, трактовались нами как случаи легкого эндометриоза.

К угрозе прерывания беременности относили требующие госпитализации случаи, при которых у пациентки имели место кровянистые выделения из половых путей, тянущие боли внизу живота, а также выявляемое при УЗИ наличие ретро­хориальной гематомы. К ранним репродуктивным потерям относили регистрируемые в I триместре самопроизвольные выкидыши и неразвивающуюся (замершую) беременность.

При оценке результатов в сравнивавшихся группах использовали методы описательной и вариационной статистики с применением программы IBM SPSS Statistics 20. При парных сравнениях числовых значений анализируемых показателей различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Полученные результаты показали, что в контрольной группе у беременных женщин оптимального репродуктивного возраста с ТПБ, т.е. у пациенток с максимально благоприятным прогнозом нормального течения беременности, достигнутой в результате ЭКО, на фоне поддержки лютеиновой фазы дидрогестероном (20 мг/сут) частота случаев угрозы прерывания беременности и ранних репродуктивных потерь в I триместре составила соответственно 24,2 и 15,2% (табл. 2).

У беременных с легким проявлением эндометриоза при приеме в I триместре дидрогестерона в дозе 30 мг/сут (с момента ТВП и в течение 10 нед беременности) частота случаев угрозы прерывания беременности и ранних репродуктивных потерь достоверно не отличалась (р>0,05) от показателей в контрольной группе, составляя соответственно 25 и 18,8%. Из этих результатов следует, что поддержка лютеиновой фазы дидрогестероном в дозе 30 мг/ сут является оптимальным вариантом для женщин с эндо­метриозом легкой/среднетяжелой формы с целью обеспечения у них результатов, достигаемых при лютеиновой поддержке в дозе 20 мг/сут у пациенток в циклах ЭКО с максимально благоприятным прогнозом нормального течения беременности.

У беременных с тяжелой формой эндометриоза использование дидрогестерона в дозе 30 мг/сут в I триместре не обеспечивало сопоставимых с контрольной группой значений инцидентности случаев угрозы прерывания беременности и ранних репродуктивных потерь, которые в этой группе достоверно (р<0,001) возрастали, составив соответственно 62,9 и 46,8%. Полученные результаты демонстрируют, что пациенткам с тяжелыми формами эндометриоза требуется усиленный вариант гормональной поддержки посттрансферного периода.

При назначении в I триместре беременным с тяжелой формой эндометриоза дидрогестерона в дозе 40 мг/сут (табл. 3) частота случаев угрозы прерывания беременности сокращалась с 62,9 до 43,8% (р=0,045), а частота случаев ранних репродуктивных потерь - с 46,8 до 31,3% (р=0,001). Эти наблюдения указывают на целесообразность усиления поддержки лютеиновой фазы дидрогестероном до 40 мг/сут на ранних сроках беременности при наличии у пациентки тяжелого эндометриоза.

Обсуждение

Сохранение беременности, достигнутой естественным путем или с применением программ ВРТ, для отечественной акушерско-гинекологической службы является важнейшей задачей, стратегическая значимость которой возрастает в условиях снижения рождаемости во всех развитых странах мира, в том числе в России. Не вызывает сомнения, что одной из ведущих причин репродуктивных потерь, особенно на ранних сроках беременности, является абсолютная или относительная прогестероновая недостаточность [9, 10, 19]. Профилактический эффект прогестерона в поддержании нормального течения беременности обусловлен комплексом его физиологических действий. В частности, прогестерон подавляет утеротоническую активность окситоцина, препятствуя патологическому повышению тонуса миометрия. Кроме того, он ингибирует формирование щелевидных контактов, обеспечивающих координированное распространение сократительной волны в гладкой мускулатуре матки, и способствует поддержанию адекватной активности адренергической системы [6-8].

Помимо прочих эффектов, прогестерон обладает иммуномодулирующими свойствами, которые, согласно современным представлениям, реализуются за счет подавления индукции воспалительных реакций. Это достигается путем нормализации дисбаланса в продукции регуляторных цитокинов [6-8].

Возможно, это имеет критическое значение для предупреждения абортогенных реакций и служит важным фактором, способствующим сохранению беременности [9, 10, 20].

Для поддержки лютеиновой фазы в программах ЭКО наиболее часто используются пероральный дидрогестерон или вагинальные формы прогестерона. Для пациенток с эндо­метриозом и другими патологиями, где предполагается наличие резистентности к прогестерону, оптимальным выбором будет дидрогестерон в силу особенностей структуры молекулы и отсутствия резистентности к прогестероновым рецепторам.

Оптимальная доза для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО и в течение последующих 10 нед беременности - 30 мг/сут. Проведенная нами клиническая оценка этой рекомендации подтвердила ее состоятельность, но только в отношении когорты больных с эндометриозом легкой и среднетяжелой формы. Мы можем констатировать, что применение дидрогестерона при беременности после ЭКО у женщин с эндометриозом легкой и среднетяжелой формы в суточной дозе 30 мг/сут, рекомендуемой экспертами РОАГ, действительно обеспечивает инцидентность изучавшихся гестационных осложнений на уровне, типичном для женщин, имеющих максимально благоприятный прогноз нормального течения беременности. Однако для пациенток с тяжелым эндометриозом требовалась усиленная гестагенная поддержка (применение дидрогестерона в дозе 40 мг/сут) для профилактики анализировавшихся осложнений беременности, что подтверждается достоверным возрастанием их частоты при сопоставлении результатов, отмечавшихся у пациенток с легким (2-я группа) и тяжелым (3-я группа) эндометриозом.

Заслуживает внимания, что в когорте пациенток с тяжелым эндометриозом при усилении в I триместре гормональной поддержки дидрогестероном с 30 до 40 мг/сут удавалось добиться статистически значимого снижения частоты угрозы прерывания беременности и ранних репродуктивных потерь. Это наблюдение указывает на то, что пациенткам с тяжелым эндометриозом целесообразно использовать индивидуальный подход при выборе поддержки лютеиновой фазы с тенденцией к увеличению суточной дозировки дидрогестерона до 40 мг.

Обоснование применения дидрогестерона в дозе 40 мг/ сут у пациенток с тяжелым эндометриозом базируется на современных международных клинических рекомендациях. Согласно опубликованному консенсусу экспертов (А. Patki и соавт., 2024), у пациенток с эндометриозом и подтвержденной резистентностью к прогестерону допускается увеличение частоты приема препарата до 4 раз в сутки, что эквивалентно суточной дозе 40 мг [21]. Данный подход также согласуется с рекомендациями ISAR (2022), которые относят дозировку 20-40 мг/сут к классу I (уровень А) для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО. Выбранная нами тактика является клинически обоснованной стратегией преодоления тканевой резистентности к прогестерону, характерной для тяжелых форм эндометриоза, и направлена на улучшение исходов программ ВРТ [22].

Очевидно, что такое заключение предусматривает четкое разделение всех наблюдаемых женщин с эндометрио­зом на группы пациенток с наличием: а) легкого, среднетяжелого эндометриоза; б) тяжелого эндометриоза. Для решения такой задачи нами был разработан классификатор (см. табл. 1), позволяющий по ряду конкретных клинических характеристик выделять среди всех пациенток с эндометрио­зом лиц именно с тяжелым эндометриозом.

Валидация (т.е. использование на практике) этого классификатора оказалась вполне успешной, поскольку именно благодаря ему при сопоставлении когорт больных с наличием/отсутствием тяжелого эндометриоза нам удалось продемонстрировать различие в эффективности гестагенной поддержки дидрогестероном, назначаемым для предупреждения гестационных осложнений в рекомендованной дозе.

Одновременно с помощью разработанного классификатора тяжелого эндометриоза представилась возможность подтвердить целесообразность усиления в I триместре гестагенной поддержки беременных женщин, относимых к пациенткам с тяжелым эндометриозом по критериям, представленным в использованном классификаторе. Накопленный опыт применения разработанного нами классификатора тяжелой формы эндометриоза позволяет рекомендовать его широкому использованию в ситуациях, когда решается вопрос о подборе оптимальной дозы препаратов прогестерона для профилактики гестационных осложнений у беременных с эндометриозом.

Заключение

Для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО и в течение I триместра беременности у пациенток с эндометриозом целесообразно использовать дидрогестерон в дозах, учитывающих тяжесть заболевания, определяемую по предложенному классификатору К.В. Краснопольской и И.Ю. Ершовой, т.е. 40 мг/сут пациенткам с тяжелым эндометриозом и 30 мг/сут женщинам с проявлениями эндо­метриоза, не относимыми к его тяжелой форме. Полученные данные свидетельствуют о том, что индивидуализированная терапия, направленная на преодоление прогестероновой резистентности, характерной для тяжелых форм эндометриоза, является безопасной и клинически обоснованной стратегией, улучшающей перинатальные исходы у данной категории пациенток.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)