Evaluating the efficacy of transdermal estradiol for the management of early postmenopausal symptoms

• Mekan R. Orazov
• Victor E. Radzinsky
• Roman E. Orekhov
• Maya T. Khubetsova
• Irina A. Mullina
• Diana A. Dryaeva

Abstract

The aim of the study was to assess the efficacy, tolerability and safety of a transdermal estradiol hemihydrate spray 1.58 mg in the relief of moderate-to-severe vasomotor symptoms in early postmenopause (STRAW +10, stage +1).

Material and methods. A prospective, single-arm, independent observational study included 109 patients receiving combined menopausal hormone therapy (MHT): a transdermal estradiol hemihydrate spray (once daily, 1 actuation corresponding to 1.58 mg estradiol hemihydrate) and micronized progesterone (200 mg/day orally, continuous regimen), in accordance with current clinical guidelines. The relief of vasomotor symptoms was assessed using the Greene Climacteric Scale (GCS), and treatment adherence using the Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-4). Statistical analysis was performed using the paired t-test and the Wilcoxon signed-rank test; the effect size was expressed as Cohen’s d.

Results. Therapy with the transdermal estradiol hemihydrate spray 1.58 mg reduced the severity of vasomotor symptoms on the Greene scale 2.2-fold – from 31.8±5.8 at baseline to 14.3±3.4 by 6 months (-55%; d=3.67; p<0.001). The starting dose (1 actuation/day – 1.58 mg estradiol hemihydrate) achieved a therapeutic effect in 80.7% of patients, who subsequently did not require dose escalation or titration. By 6 months, a treatment response on the Greene scale was established in 80% of women, and subjective improvement of menopausal symptoms was reported by 91% of participants, which was reflected in a significant increase in quality of life and high treatment adherence, associated with a favorable safety profile and the absence of pronounced adverse events.

Conclusion. Combined MHT with a transdermal estradiol hemihydrate spray (1.58 mg estradiol hemihydrate per actuation) in combination with micronized progesterone (200 mg orally, continuous regimen) demonstrated high efficacy and safety, providing relief of vasomotor symptoms, improvement in quality of life, high adherence and good tolerability.

Keywords:menopause; vasomotor symptoms; hot flushes; menopausal hormone therapy; transdermal estradiol; transdermal estradiol hemihydrate spray; Greene Climacteric Scale; quality of life; treatment adherence

Актуальность

Наступление менопаузы неизбежно связано со значительными гормональными изменениями в женском организме, в частности с эстрогенодефицитом, который зачастую становится причиной вазомоторных симптомов. Большинство пациенток в период постменопаузы часто обращаются за медицинской помощью к акушерам-гинекологам и предъявляют жалобы на приливы жара и ночную потливость [1, 2]. Подобные проявления - не просто дискомфортное состояние, влияющее на настроение и повседневную активность, но и предиктор сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических рисков.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) - не только эффективный инструмент коррекции менопаузальных нарушений, но и "золотой стандарт" предикции болезней и состояний, связанных с эстрогенодефицитом. Один из приоритетных эффективных и безопасных вариантов МГТ - использование трансдермального пути доставки эстрадиола.

Выбор пути введения лекарственного средства имеет принципиальное значение для профиля безопасности лечения. Пероральная доставка эстрогенного компонента реализует эффект "первого прохождения" через печень, повышая концентрацию ряда прокоагулянтных факторов, тогда как трансдермальное введение практически не влияет на прокоагулянтные субстанции [3]. Пероральная эстрогенотерапия (в частности, препараты на основе конъюгированных эквинных эстрогенов) характеризуется повышенным риском развития венозной тромбоэмболии и инсульта. При этом применение трансдермального эстрадиола связано с наименьшим риском венозной тромбоэмболии [4]. В крупном исследовании типа "случай-контроль" с участием женщин в возрасте 50-64 лет трансдермальная МГТ не повышала риск венозной тромбоэмболии [5]. Соответственно, при значимом кардиометаболическом или тромботическом риске предпочтительны инициация терапии в пределах 10 лет от наступления менопаузы и использование трансдермального эстрадиола в низких-умеренных дозах [4].

Трансдермальный путь введения МГТ предпочтителен в следующих клинических ситуациях:

· заболевания печени, поджелудочной железы или нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте;

· нарушения коагуляции, высокий риск венозного тромбоза;

· гипертриглицеридемия;

· артериальная гипертензия;

· гиперинсулинемия;

· заболевания желчевыводящих путей;

· сексуальные дисфункции;

· мигрень;

· курение.

Трансдермальный эстрадиола гемигидрат спрей ("Лензетто®") - лекарственная форма, доставляющая терапевтические дозы эстрадиола через кожу со скоростью, сопоставимой с другими трансдермальными продуктами [1]. Его эффективность при вазомоторных симптомах продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (n=454): все три дозовых режима препарата обеспечивали статистически значимое снижение частоты приливов жара на 4-й и 12-й неделях по сравнению с плацебо, а к 12-й неделе у 75-85% женщин, использующих эстрадиол, частота таких симптомов снизилась на ≥50% от исходной [6, 7]. Согласно результатам сетевого метаанализа, дозированный трансдермальный эстрадиола гемигидрат спрей демонстрирует высокую эффективность в купировании вазомоторных симптомов, хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности при длительном применении [8].

Материал и методы

Дизайн

Проведено проспективное несравнительное независимое наблюдательное исследование. Показатели каждой участницы оценивали исходно (визит 0) и далее через 3 и 6 мес непрерывной МГТ.

Участницы

В исследовании приняли участие 109 женщин в период ранней постменопаузы (средний возраст 53,4±4,1 года с длительностью менопаузы 2,8 [1,5; 4,2] года) с умеренными и тяжелыми вазомоторными симптомами (исходно ≥7 приливов жара в сутки либо ≥50 в неделю). Согласно критериям STRAW +10 (Stages of Reproductive Aging Workshop +10), все участницы соответствовали стадии +1 - аменорея ≥12 мес, стойко повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона и низкая концентрация эстрадиола.

Критерии невключения соответствовали стандартным противопоказаниям к системной МГТ: наличие гормонозависимых опухолей, венозных тромбоэмболий в анамнезе, тяжелых заболеваний печени, недиагностированного маточного кровотечения.

МГТ назначали в комбинированном режиме - трансдермальный эстрадиола гемигидрат спрей ("Лензетто®", 1,58 мг эстрадиола гемигидрата на 1 нажатие - 1 раз в сутки на сухую кожу внутренней поверхности предплечья) и микронизированный прогестерон в качестве гестагенного компонента для защиты эндометрия (200 мг/сут перорально в непрерывном режиме), согласно действующим клиническим рекомендациям [9].

Анализ выполнили у 109 участниц, получавших терапию в течение 6 мес. 5 женщин выбыли по немедицинским причинам (потеря связи, отказ от продолжения наблюдения).

Стартовая доза - 1 нажатие/сут (1,58 мг эстрадиола гемигидрата). При недостаточном клиническом ответе через 4 нед доза могла быть увеличена до 2 нажатий/сут (3,16 мг эстрадиола гемигидрата). Режим дозирования соответствовал официальной инструкции по использованию препарата [10].

Первичной конечной точкой служила эффективность купирования вазомоторных симптомов на основании данных шкалы Грина (Greene Climacteric Scale, GCS) от исходного уровня к 3-6 мес. Шкала Грина представляет собой валидированный опросник для определения тяжести климактерических симптомов, мониторинга эффективности лечения и оценки влияния менопаузы на качество жизни женщины [11]. Она состоит из 21 пункта. Каждый симптом оценивает сама пациентка по 4-балльной шкале от 0 (нет) до 3 (выраженный). Пункты группируют в субшкалы: психологическую (пункты 1-11, диапазон 0-33), соматическую (12-18, 0-21), вазомоторную (19-20, 0-6) и пункт сексуальной функции (21, 0-3). Суммарный балл - от 0 до 63; более высокий балл означает большую степень выраженности симптомов [12].

Вторичными конечными точками служили субшкальные баллы Грина; количество приливов жара в неделю (по дневнику пациентки); субъективная оценка улучшения (Patient Global Impression of Improvement, PGI-I); качество жизни; приверженность терапии; переносимость и нежелательные явления.

Качество жизни изучаемой когорты оценивали с помощью русскоязычной версии опросника Short Form-36 (SF- 36), включающего восемь доменов и два суммарных компонента - физический (PCS) и психический (MCS). Баллы по каждой шкале нормированы от 0 до 100, более высокий балл соответствует более высокому качеству жизни.

Приверженность терапии оценивали по 4-вопросной шкале Мориски-Грина (Morisky Medication Adherence Scale, MMAS-4): 4 балла - высокая приверженность, 3 балла - недостаточная, 0-2 балла - низкая.

Статистический анализ

Количественные показатели описаны как среднее ± стандартное отклонение (при приближенно нормальном распределении) и как медиана с квартилями (для асимметричных распределений). Категориальные - как абсолютные частоты и проценты с 95% доверительными интервалами для долей. Динамику до и после назначения терапии оценивали с применением парного t-критерия Стьюдента. В качестве непараметрической проверки применяли критерий Вилкоксона для связанных выборок. Величину эффекта выражали через d Коэна для парных измерений. Анализ эффективности провели у 109 пациенток, получавших лечение на протяжении 6 мес. Уровень значимости - двусторонний, α=0,05. Расчеты выполнили на языке Python (NumPy, SciPy).

Результаты

Информация об антропометрических данных пациенток, длительности менопаузы, использованной терапии представлена в табл. 1.

Из 114 участниц, включенных в исследование, непрерывную 6‑месячную терапию завершили 109. 5 женщин выбыли по немедицинским причинам (потеря связи, отказ от продолжения наблюдения).

В ходе исследования на фоне использования трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея 1,58 мг в сочетании с микронизированным прогестероном перорально в непрерывном режиме установлено выраженное купирование вазомоторных симптомов по шкале Грина в 2,2 раза - средний суммарный балл по шкале Грина снизился с 31,8±5,8 исходно до 18,7±4,6 - через 3 мес и до 14,3±3,4 - через 6 мес (табл. 2).

Снижение наблюдали по всем субшкалам, причем наиболее выраженное - по вазомоторной.

Достигнутая эффективность изложенной выше терапии представлена в табл. 3.

Суммарный балл к 6 мес снизился в среднем на 17,5 пункта (-55%), что соответствует высокой результативности (d Коэна = 3,67; p<0,001). Значительное улучшение зарегистрировали в отношении снижения частоты вазомоторных симптомов (-67%), приливов жара (-73%) и сексуальных дисфункций (-40%).

Динамика частоты приливов жара: средняя частота снизилась с 49,1 приступа в неделю исходно до 13,3 - к 6 мес.

Большинству пациенток (88; 80,7%) для достижения терапевтического эффекта было достаточно стартовой дозы (1 нажатие/сут - 1,58 мг эстрадиола гемигидрата), и в дальнейшем они не нуждались в повышении дозы препарата. Незначительной доли участниц (21; 19,3%) к 3-му месяцу терапии дозу увеличили до 2 нажатий в сутки (3,16 мг эстрадиола гемигидрата). Полученная доля пациенток, которым оказалось достаточно стартовой дозы (≈78-81%), согласуется с данными об эффективности одной дозы дозированного трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея.

К 6 мес терапии зарегистрировано статистически значимое улучшение по всем доменам опросника SF-36 и обоим суммарным компонентам (табл. 4).

Приверженность терапии через 6 мес была высокой: средний балл по шкале MMAS-4 составил 3,52±0,71. Высокую приверженность (4 балла) продемонстрировали 67,9% пациенток, недостаточную (3 балла) - 23,9%, низкую (0-2 балла) - лишь 8,3% (табл. 5).

Высокий уровень приверженности можно объяснить удобством использования лекарственной формы [нанесение на кожу предплечья (минимальная площадь) 1 раз в сутки] и хорошей переносимостью (отсутствием ирритативных реакций, быстрой интеграцией и высокой биодоступностью препарата).

В ходе настоящего исследования было установлено, что пациентки изучаемой когорты в целом хорошо переносили терапию. Наиболее частыми нежелательными явлениями были легкая головная боль (7,0%) и напряженность молочных желез (6,1%), реже - тошнота (2,6%), однако большинство из них имели легкую степень и не требовали отмены препарата. Ни одна пациентка не прекратила лечение из-за нежелательных явлений, что свидетельствует о высокой безопасности вышеуказанной терапии. Важно отметить, что ирритативных реакций (покраснение, зуд, воспаление, отек) в месте нанесения трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея, а также нерегулярных кровянистых выделений за весь период наблюдения зарегистрировано не было. 5 (4,4%) женщин выбыли из исследования по немедицинским причинам (табл. 6). Профиль безопасности согласуется с известным профилем трансдермального эстрадиола гемигидрата, при котором минуется эффект "первого прохождения" через печень в отличие от пероральной доставки [3].

Обсуждение

Менопаузальные симптомы значительно ухудшают качество жизни женщин. Однако помимо дискомфортного состояния они служат предикторами сердечно-сосудистых и метаболических нарушений. Основной инструмент и "золотой стандарт" для купирования подобных проявлений - МГТ. Однако, подбирая лечение пациенткам, важно использовать персонифицированный подход и учитывать, что некоторым из них могут быть противопоказаны пероральные препараты или нежелательно их использование, например, женщинам с тромботическими событиями в анамнезе или высоким кардиоваскулярным риском, при заболеваниях пищеварительного тракта, связанных с нарушением всасывания, артериальной гипертензией, мигренью, дисфункциями печени и желчевыводящих путей.

При вышеуказанных клинических ситуациях, в том числе и при ожирении, избыточной массе тела, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, более предпочтительно использование трансдермальных препаратов, обладающих высокой эффективностью на фоне благоприятного профиля безопасности. Одно из таких средств - дозированный транс­дермальный эстрадиола гемигидрата спрей ("Лензетто®") с точной дозой эстрадиола. Флакон содержит 6,5 мл раствора и рассчитан на 56 доз по 90 мкл (0,09 мл). Каждое нажатие (1 доза) доставляет 90 мкл раствора, содержащего 1,58 мг эстрадиола гемигидрата, что эквивалентно 1,53 мг эстрадиола. Действующее вещество равномерно всасывается через кожу, не вызывая раздражения и других нежелательных явлений, и попадает непосредственно в кровоток, минуя печень. Именно поэтому препарат подойдет пациенткам, имеющим факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений и инсульта, заболеваний печени, желче­каменной болезни и др.

Ключевой особенностью трансдермального эстра­диола гемигидрата в форме спрея служит наличие октисалата в этаноле, позволяющее достичь высокой биодоступности и интеграции препарата со стабильным поддержанием уровня эстрогенов в течение суток (без пиковых колебаний).

В настоящем проспективном наблюдательном исследовании было показано, что использование трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея способствует снижению выраженности менопаузальных симптомов по шкале Грина в 2,2 раза.

По данным регистрационного рандомизированного исследования III фазы, все дозовые режимы трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея обеспечивали статистически значимое снижение частоты приливов жара уже к 4-й неделе, а к 12-й неделе у 75-85% женщин их частота уменьшалась на ≥50% [6, 7]. В нашей работе снижения частоты приливов жара на ≥50% к 6 мес достигли 88% участниц - полученные результаты согласуются с данными регистрационного исследования и укладываются в тот же диапазон показателей.

Практическая ценность исследования заключается в подтверждении высокой эффективности стартовой дозы препарата: 80,7% участниц достигли терапевтического эффекта на фоне применения 1 нажатия в сутки (1,58 мг эстрадиола гемигидрата) без необходимости последующего увеличения дозы. Увеличение дозы до 2 нажатий в сутки (3,16 мг эстрадиола гемигидрата) потребовалось лишь 19,3% участниц к 3-му месяцу терапии. Это согласуется с зарегистрированными данными об эффективности 1 дозы трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея у 78-81% женщин и подтверждает возможность достижения клинического эффекта при минимальной системной дозе препарата. Кроме того, важно учитывать, что для полного развития эффекта может потребоваться до 3 мес адаптации [13]. Это обосновывает важность титрации дозы и поддержания достаточной длительности терапии, перед тем как делать вывод о неэффективности терапии.

Помимо высокой эффективности в купировании вазомоторных симптомов, согласно опроснику SF-36, использование трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея 1,58 мг способствовало клинически значимому улучшению качества жизни, наиболее выраженному в сферах эмоционального функционирования, жизненной активности и ментального здоровья. Таким образом, эффективная МГТ позволяет не только контролировать отдельные симптомы, но и способна улучшить общее самочувствие женщины, облегчая таким образом вазомоторную и психологическую составляющие менопаузального синдрома. Высокую приверженность терапии (67,9% пациенток с максимальным баллом MMAS-4) можно объяснить удобством лекарственной формы (нанесение на кожу в 1 раз в сутки) и хорошей переносимостью.

Трансдермальный путь доставки препарата позволяет значительно повысить профиль безопасности проводимой терапии, поскольку при накожном нанесении лекарственного средства не происходит первичного прохождения действующего вещества через печень и влияния на про­коагулянтные субстанции. По эффективности в отношении вазомоторных симптомов действие дозированного трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея сопоставимо с действием трансдермального пластыря; при этом спрей характеризуется хорошей переносимостью - в том числе локальной [8].

В ходе настоящего исследования подтверждены благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость препарата: не зарегистрировано ирритативных реакций в месте нанесения, нерегулярных кровянистых выделений, а также случаев отмены терапии из-за нежелательных явлений.

Отмечено улучшение показателей сексуальной функции на 40%. Примечательно, что международные руководства указывают на потенциальное преимущество трансдермального эстрогена при жалобах на сексуальную функцию ввиду его минимального влияния на глобулин, связывающий половые гормоны, и на уровень свободного тестостерона [4].

Заключение

Комбинированная МГТ с использованием трансдермального эстрадиола гемигидрата спрея (1,58 мг эстрадиола гемигидрата в сочетании в микронизированным прогестероном 200 мг перорально в непрерывном режиме) обеспечивает эффективное купирование вазомоторных симптомов, улучшение качества жизни пациенток, высокую приверженность лечению и хорошую переносимость.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)