Ovarian reserve and gynecological morbidity in reproductive age: results of population-based anti-Müllerian hormone secretion study (n=351,185)

• Victor E. Radzinsky
• Anton S. Olenev
• Saida M. Gadzhieva
• Igor S. Vlasov
• Anait M. Asatryan

Abstract

Background. Ovarian reserve is a key parameter of reproductive prognosis. The association of individual gynecological diseases (endometriosis, uterine fibroids, pelvic inflammatory disease) and ovarian surgery with diminished ovarian reserve has been studied predominantly in small clinical samples, which does not allow the disease’s own effect to be distinguished from the confounding influence of age. Population-based data for the Russian female population are lacking.

Aim. To assess the prevalence of gynecological diseases, ovarian surgery, and a history of infertility, and to determine their independent associations with diminished ovarian reserve in a large population-based cohort.

Material and methods. A retrospective analysis of anti-Müllerian hormone (AMH) screening results in 351,185 women of reproductive age examined within the framework of the Moscow “I Will Become a Mother” program (2024–2025); the analyzed cohort included both program participants and other women who underwent AMH testing during the specified period under the compulsory health insurance system, including patients aged 40 years and older. Diminished ovarian reserve was defined as an AMH level <1.2 ng/mL. Gynecological diseases were coded according to ICD-10. The Mann–Whitney test with calculation of the rank-biserial r effect size, the chi-square test, and multivariate logistic regression were applied, yielding adjusted odds ratios (adj. OR) adjusted for age, body mass index, and all diagnoses and comorbid conditions under consideration.

Results. Diminished ovarian reserve was detected in 21.6% of women. The strongest independent factor was a history of ovarian surgery (adj. OR 1.79; 95% CI 1.70–1.89). Independent associations were also retained by endometriosis (adj. OR 1.31; 95% CI 1.28–1.34) and a history of infertility (adj. OR 1.27; 95% CI 1.24–1.31). Uterine fibroids completely lost their association with diminished reserve after adjustment for age (crude OR 1.75 → adj. OR 1.03; p=0.099). Ovarian dysfunction, including PCOS, was associated with higher AMH (adj. OR 0.80). The effect of endometriosis was greatest at a young age and predictably weakened: rank-biserial r decreased from 0.39 (18–24 years) to 0.05 (>39 years).

Conclusion. At the population level, a clinically significant independent reduction in ovarian reserve is associated only with ovarian surgery, endometriosis, and infertility. The association of uterine fibroids with ovarian reserve is an epiphenomenon of age. The data obtained justify individualized fertility counseling and the prioritization of organ-preserving surgical management in ovarian diseases.

Keywords:anti-Müllerian hormone; ovarian reserve; endometriosis; uterine fibroids; polycystic ovary syndrome; infertility; ovarian surgery; confounding

Введение

Антимюллеров гормон (АМГ), секретируемый гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов, в настоящее время рассматривается как наиболее ранний и чувствительный сывороточный маркер количественной оценки овариального резерва, относительно стабильный в течение менструального цикла [1]. Его концентрация закономерно снижается с возрастом, отражая истощение пула примордиальных фолликулов, что подтверждено крупными возрастными номограммами, построенными на крупных когортах [2-5]. Это позволяет использовать АМГ как для прогнозирования ответа на стимуляцию яичников, так и для индивидуальной оценки репродуктивного потенциала [1].

Влияние отдельных гинекологических заболеваний на овариальный резерв неоднородно. Наиболее доказано повреждающее действие хирургического лечения эндометриом яичников: метаанализы динамики АМГ и числа антральных фолликулов до и после лапароскопической цистэктомии демонстрируют достоверное и устойчивое снижение овариального резерва, особенно выраженное при двустороннем поражении [6-9]. При этом сам эндометриоз яичников способен снижать резерв и до операции за счет хронического воспаления и фиброза овариальной коры. Действующие клинические рекомендации по лечению эндометриоза подчеркивают необходимость максимально щадящей энуклеации капсулы кисты с приоритетом сохранения овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста [10]. Таким образом, операции на яичниках и эндо­метриоз представляют собой взаимосвязанные, но различные по механизму факторы.

Для синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), напротив, характерно повышение уровня АМГ за счет увеличенного пула малых антральных фолликулов и усиленной продукции гормона на фолликул; концентрация АМГ так тесно связана с поликистозной морфологией, что предлагалась в качестве суррогатного диагностического критерия [11- 13]. Наиболее противоречива связь миомы матки с овариальным резервом: снижение уровня АМГ документировано преимущественно после органосберегающих вмешательств - эмболизации маточных артерий и миомэктомии [14, 15], тогда как самостоятельное влияние миоматозных узлов на резерв убедительно не доказано и может объясняться сопутствующими факторами, в первую очередь возрастом.

Ключевое ограничение существующей доказательной базы - малый объем клинических выборок и недостаточный контроль конфаундеров. Поскольку и большинство гинекологических заболеваний, и снижение уровня АМГ ассоциированы с возрастом [2, 3, 5], нескорректированные ("сырые") оценки ассоциаций систематически завышены. Популяционные данные, позволяющие разделить собственный эффект заболевания и эффект возраста, для российской женской популяции отсутствуют. Настоящее исследование, основанное на одной из крупнейших в мировой литературе когорт АМГ-скрининга (n>350 000), направлено на восполнение этого пробела.

Материал и методы

Дизайн и выборка. Проведен ретроспективный анализ обезличенных данных 351 185 женщин репродуктивного возраста, прошедших скрининг уровня АМГ в рамках московской городской программы "Стану мамой" в 2024-2025 гг. В анализируемую когорту вошли как участницы программы в возрасте от 18 до 39 лет, так и женщины 40 лет и старше, сдавшие анализ на АМГ в указанный период в системе обязательного медицинского страхования вне рамок проекта. Медиана возраста составила 34 года [Q1; Q3: 29; 37], медиана уровня АМГ - 2,61 нг/мл [1,36; 4,46].

Определения и переменные. Сниженным овариальным резервом считали уровень АМГ <1,2 нг/мл. Гинекологические заболевания фиксировали по кодам Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). МКБ-10: эндометриоз (N80), дисфункция яичников, включая СПКЯ (E28), миома матки (D25), воспалительные заболевания шейки матки (N72), параметрия и тазовой брюшины - воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) (N73), влагалища и вульвы (N76), а также изъязвление/воспаление влагалища при болезнях, классифицированных в других рубриках (N77). Дополнительно учитывали операции на яичниках и бесплодие в анамнезе. Антропометрический статус оценивали по индексу массы тела (ИМТ).

Статистический анализ. Количественные показатели представлены медианой и межквартильным размахом. Межгрупповые сравнения уровня АМГ проводили с использованием критерия Манна-Уитни с расчетом размера эффекта rank-biserial r; различия долей - с помощью критерия χ². Для оценки независимого вклада факторов была построена многофакторная логистическая регрессия (зависимая переменная - сниженный резерв), скорректированная на возраст, ИМТ, все учитываемые гинекологические диагнозы, соматические коморбидности, курацию курения, бесплодие и операции на яичниках. Результаты представлены как скорректированные отношения шансов (скор. ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Анализ выполнен на 336 319 наблюдениях с полными данными (Pseudo R² 0,119). Порог статистической значимости - p<0,05. Размер эффекта интерпретировали по шкале: |r|<0,1 - ничтожный, 0,1-0,3 - малый, 0,3-0,5 - средний, >0,5 - большой.

Этические аспекты. Использованы обезличенные данные в рамках действующей программы скрининга; исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации.

Результаты

Гинекологические заболевания и уровень антимюллерова гормона

Распространенность гинекологических диагнозов, медианы АМГ и результаты оценки ассоциаций со сниженным овариальным резервом представлены в табл. 1. Наиболее частым диагнозом были воспалительные заболевания влагалища и вульвы (35,3%); клинически значимые в отношении овариального резерва эндометриоз и миома матки выявлены у 11,7 и 6,6% женщин соответственно.

Скорректированные оценки независимых ассоциаций приведены на рис. 1. После поправки на возраст, ИМТ и сопутствующие диагнозы клинически значимое повышение шансов сниженного резерва сохранили операции на яичниках (скор. ОШ 1,79), эндометриоз (скор. ОШ 1,31) и бесплодие в анамнезе (скор. ОШ 1,27). Воспалительные заболевания шейки матки и влагалища, а также N77 (Изъязвление и воспаление вульвы и влагалища при болезнях, классифицированных в других рубриках) независимого клинически значимого эффекта не имели.

Конфаундирование возрастом: "сырые" и скорректированные эффекты

Сопоставление нескорректированных и скорректированных отношений шансов выявило выраженное конфаундирующее влияние возраста для ряда диагнозов (рис. 2). Наиболее показательна миома матки: ее "сырая" ассоциация со сниженным резервом была существенной (нескор. ОШ 1,75), однако она полностью исчезала после поправки на возраст (скор. ОШ 1,03; p=0,099). Это означает, что описываемая в части научной литературы связь миомы со снижением уровня АМГ является эпифеноменом возраста, а не самостоятельным каузальным эффектом [14, 15].

Эндометриоз также демонстрировал значимое снижение оценки эффекта (нескор. ОШ 1,90 → скор. ОШ 1,31), однако сохранял клинически значимую независимую ассоциацию. ВЗОМТ (N73) после поправки сохраняли лишь слабую связь (скор. ОШ 1,07). Дисфункция яичников/СПКЯ устойчиво ассоциировались с более высоким овариальным резервом (скор. ОШ 0,80), что соответствует известной патофизиологии повышения уровня АМГ при поликистозной морфологии.

Операции на яичниках и бесплодие

Операции на яичниках в анамнезе (n=8716; 2,5%) сопровождались снижением медианы уровня АМГ с 2,62 до 2,08 нг/ мл и увеличением доли сниженного резерва с 21,3 до 30,8% (p<0,001; r=0,14). Бесплодие в анамнезе (n=29 108; 8,3%) ассоциировалось с медианой уровня АМГ 2,09 против 2,65 нг/мл и долей сниженного резерва 30,4 против 20,8% (рис. 3). Оба фактора сохранили независимые ассоциации в многофакторной модели.

Возрастная модуляция эффекта гинекологических заболеваний

Стратификация по возрастным группам показала, что размер эффекта гинекологических заболеваний на овариальный резерв немонотонно зависит от возраста (табл. 2, рис. 4). Для эндометриоза rank-biserial r снижался с 0,39 (средний эффект) в группе 18-24 года до 0,05 (ничтожный) у женщин старше 39 лет. Аналогичную, но менее выраженную динамику демонстрировала миома матки. Протективный эффект дисфункции яичников/СПКЯ был максимальным в возрасте 25-34 года и практически исчезал после 39 лет.

Обсуждение

На одной из крупнейших популяционных когорт АМГ-скрининга показано, что лишь немногие гинекологические факторы оказывают клинически значимое независимое влияние на овариальный резерв. Наиболее сильным фактором являются операции на яичниках в анамнезе (скор. ОШ 1,79). Этот результат полностью согласуется с данными метаанализов, демонстрирующих достоверное и устойчивое снижение АМГ после лапароскопической цистэктомии, особенно при двустороннем поражении и кистах большого размера; ведущими механизмами считают механическое удаление здоровой овариальной ткани и термическое/воспалительное повреждение коркового слоя [6-9]. Полученные данные подкрепляют закрепленный в клинических рекомендациях приоритет органосохраняющей и щадящей хирургической техники при операциях на яичниках у женщин репродуктивного возраста [10].

Эндометриоз сохранил независимую ассоциацию со сниженным резервом (скор. ОШ 1,31), что соответствует представлению о собственном повреждающем действии заболевания на овариальную ткань, не сводящемуся к эффекту от операции [7, 8]. Вместе с тем "сырая" оценка эффекта (нескор. ОШ 1,90) была существенно завышена за счет конфаундинга возрастом. Принципиальной находкой стала возрастная модуляция эффекта: вклад эндометриоза в снижение резерва максимален у молодых женщин (средний размер эффекта в группе 18-24 года) и нивелируется в старших возрастных группах, где доминирует физиологическое возрастное снижение уровня АМГ [2, 3]. Это имеет практическое значение: у молодых пациенток с эндометриозом оценка и сохранение фертильности приобретают особую актуальность, тогда как у женщин старшего репродуктивного возраста интерпретация сниженного уровня АМГ должна учитывать преобладающий вклад возраста.

Наиболее важный с методологической точки зрения результат касается миомы матки. Ее ассоциация со сниженным овариальным резервом полностью исчезала после поправки на возраст (нескор. ОШ 1,75 → скор. ОШ 1,03). Это указывает на то, что миома сама по себе не является самостоятельным фактором снижения резерва, а наблюдаемая связь объясняется тем, что и миома, и снижение АМГ чаще встречаются в старшем репродуктивном возрасте. Снижение овариального резерва, описанное при миоме, по-видимому, связано не с самим узлом, а с инвазивными органосберегающими вмешательствами, прежде всего с эмболизацией маточных артерий и миомэктомией: рандомизированные и ретроспективные исследования фиксируют падение уровня АМГ и ультразвуковых параметров резерва именно после этих процедур [14, 15]. Этот вывод важен для корректного консультирования: само наличие миомы не должно автоматически трактоваться как маркер сниженной фертильности.

Дисфункция яичников, включая СПКЯ, ожидаемо ассоциировалась с более высоким уровнем АМГ (скор. ОШ 0,80), что отражает не "лучший" истинный резерв, а патофизиологическое увеличение пула малых антральных фолликулов и гиперпродукцию АМГ на фолликул, характерные для поликистозной морфологии [11-13]. "Протективный" характер этой ассоциации ослабевал с возрастом, что согласуется с известным более медленным возрастным снижением уровня АМГ при СПКЯ. Бесплодие в анамнезе закономерно выступило независимым маркером сниженного резерва (скор. ОШ 1,27), что отражает как причинную роль сниженного резерва в структуре бесплодия, так и накопление в этой группе пациенток с эндометриозом и перенесенными операциями на яичниках.

Сильные стороны исследования и ограничения

Основное преимущество исследования - беспрецедентный объем популяционной когорты (n>350 000), позволивший впервые для российской популяции разделить собственные эффекты гинекологических заболеваний и конфаундирующее влияние возраста с помощью многофакторного моделирования. К ограничениям относятся ретроспективный дизайн, кодирование заболеваний по МКБ-10 без детализации (в частности, отсутствие разделения эндометриоза на эндометриому и иные формы, а также объема и характера перенесенных операций), неполнота данных репродуктивного анамнеза, отсутствие контроля фазы менструального цикла и приема гормональной контрацепции на момент забора крови, а также возможная систематическая ошибка отбора, обусловленная добровольным характером участия в скрининге. Кроме того, женщины 40 лет и старше обследовались вне рамок программы и, вероятно, преимущественно в процессе подготовки к программам вспомогательных репродуктивных технологий/экстракорпорального оплодотворения, что могло обусловить смещение этой возрастной подгруппы в сторону пациенток с нарушениями фертильности.

Заключение

На популяционном уровне клинически значимое независимое снижение овариального резерва ассоциировано лишь с 3 факторами: с операциями на яичниках в анамнезе (скор. ОШ 1,79), эндометриозом (скор. ОШ 1,31) и бесплодием (нескор. ОШ 1,27). Миома матки не является самостоятельным фактором риска снижения овариального резерва - ее связь с АМГ полностью объясняется возрастом. Эффект эндометриоза максимален в молодом возрасте и ослабевает в старших возрастных группах. Полученные результаты обосновывают индивидуализированный подход к консультированию по вопросам фертильности и приоритет органосохраняющей хирургической тактики при заболеваниях яичников у женщин репродуктивного возраста.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)