Non-contraceptive benefits of estetrol and drospirenone-based COCs: results of a prospective multicenter study

• Mekan R. Orazov
• Victor E. Radzinsky
• Roman E. Orekhov
• Makhmuda Kh. Kattakhodjaeva
• Lagiya M. Abdullaeva
• Gulchehra А. Ikhtiyarova
• Umida A. Ashurova
• Gulnоra D. Matrizaeva

Abstract

The aim of the study was to evaluate the therapeutic efficacy and safety of a combined oral contraceptive containing estetrol 15 mg and drospirenone 3 mg in women of reproductive age initiating COC use for the first time.

Material and methods. A prospective open-label controlled observational study was conducted involving 2,550 women of childbearing age: 2,500 patients initiating COC containing estetrol 15 mg and drospirenone 3 mg for the first time (main group) and 50 women without hormonal contraception (control group). The mean age of participants in the main group was 25.3±3.2 years. The effectiveness of non-contraceptive benefits was assessed by the dynamics of dysmenorrhea and the need for NSAIDs (visual analogue scale), mastalgia, ovulatory pain, frequency of heavy menstrual bleeding (PBAC scale) and menstrual cycle regularity. Treatment adherence was evaluated using the Morisky-Green scale. The participants of the main group took a drug containing estetrol (15 mg) and drospirenone (3 mg) (original drug Esteretta®, Gedeon Richter OJSC, Hungary) daily for contraception in the 24+4 regimen, according to the current instructions (LP-No. 000350-RG-RU). The observation period was 6 months.

Study design: prospective open-label controlled observational multicenter study.

Results. The contraceptive effect was high: during the entire observation period (6 months), no cases of pregnancy were recorded, serious side effects and allergic reactions were noted. Patients in the main group showed a significant reduction in dysmenorrhea frequency from 45.0 to 12.0% by the 3^rd month, with complete relief by month 6 (p<0.001), while the pain intensity on VAS decreasing from 6.5±2.2 to complete symptom elimination (p<0.001). The frequency of heavy menstrual bleeding decreased from 27.0 to 2.0% (93% efficacy, p<0.001). Similar positive dynamics were observed when assessing the severity of ovulatory pain – full algological compensation was recorded by month 6 (from the initial 19.0 to 2% by months 3, p<0.001). Regular menstrual cycle was established in 96.9% of women versus 68.4% at baseline (p<0.001). The severity of mastalgia regressed in 89.1% of patients in the studied cohort (VAS). Acyclic bleeding decreased from 21.0% in the first month to 4.0% by month 6 (p<0.001). High treatment adherence with E4/DRSP-based COCs was observed in 78% of participants. The discontinuation rate due to adverse events was 1.9% (49 out of 2500).

Conclusion. The combination of estetrol 15 mg/drospirenone 3 mg demonstrates not only high contraceptive reliability in preventing unwanted pregnancy, but also therapeutic efficacy in dysmenorrhea, heavy menstrual bleeding and other menstrual disorders in COC starters. The favorable safety profile and good tolerability ensure high treatment adherence. The obtained data position estetrol/drospirenone combination as a preferred choice for initial hormonal contraception with favorable and effective non-contraceptive benefits.

Keywords: estetrol; drospirenone; combined oral contraceptives; dysmenorrhea; heavy menstrual bleeding; quality of life; non-contraceptive benefits

Актуальность

Разработка новых комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с улучшенным профилем безопасности и дополнительными терапевтическими преимуществами остается одной из приоритетных задач современной репродуктивной медицины [1-10]. Несмотря на широкое использование КОК более 60 лет, существующие препараты на основе синтетических эстрогенов ассоциируются с повышенным риском венозной тромбоэмболии, негативным влиянием на метаболические параметры и рядом побочных/нежелательных эффектов, снижающих приверженность потенциальных пользовательниц [1-12].

В 2021 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами, лекарственными и косметическими средствами США (FDA) одобрило первый инновационный КОК на основе эстетрола (E4) - природного/биоидентичного эстрогена, синтезируемого исключительно печенью плода человека во время беременности. Эстетрол в комбинации с дроспиреноном представляет собой инновационный подход к гормональной контрацепции, основанный на концепции NEST (Native Estrogen with Selective Tissue activity), - это природный эстроген с селективной тканевой активностью [13, 14]. Уникальность эстетрола заключается в его двойственном механизме действия: агонистическом эффекте на ядерные эстрогеновые рецепторы при одновременном антагонистическом влиянии на мембранные в различных тканях, что обеспечивает более благоприятный профиль безопасности [15].

Крупномасштабные клинические исследования III фазы, проведенные в 2020-2022 гг. в Европе, России, США и Канаде, охватившие более 3400 женщин, продемонстрировали не только высокую контрацептивную эффективность (99,6%) препарата с индексом Перля 0,23, но и выраженные терапевтические преимущества при различных гинекологических нозологиях [16, 17]. Особый научный и клинический интерес представляют результаты у женщин, впервые начинающих прием КОК ("начинающих/стартующих"), которые составили значительную долю участниц исследований и показали наиболее выраженные улучшения менструальных симптомов.

Недавние плацебо-контролируемые исследования (2024-2025 гг.) впервые продемонстрировали терапевтическую эффективность комбинации эстетрол/дроспиренон в отношении снижения выраженной дисменореи, что открывает новые перспективы для использования препарата не только с контрацептивной, но и с лечебной целью [18, 19]. Эти данные особенно актуальны в контексте высокой распространенности дисменореи во всем мире, достигающей 45-90% в когорте женщин оптимального репродуктивного возраста, и малоэффективных/ограниченных возможностей существующей терапии [18].

Фармакологические особенности эстетрола определяют уникальный профиль действия нового класса КОК. Согласно исследованию А. Gallez и соавт., эстетрол связывается с эстрогеновыми рецепторами α и β с аффинностью в 4-5 раз ниже, чем эстрадиол, что обеспечивает более мягкое эстрогенное воздействие на ткани-мишени [15]. При этом высокая биодоступность (>70-90%) при пероральном приеме и метаболизм преимущественно через глюкуронидацию обеспечивают предсказуемый фармакокинетический профиль без значимых лекарственных взаимодействий [16, 17].

Терапевтические эффекты комбинации эстетрол/дроспиренон (ДРСП) при дисменорее стали предметом первого плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного исследования, результаты которого опубликованы Y. Osuga и соавт. в 2025 г. [18]. В исследовании участвовали 162 японские женщины с первичной и вторичной дисменореей, получавшие лечение с использованием КОК на основе Е4/ДРСП в течение 16 нед. Результаты исследования показали значимое снижение выраженности дисменореи [64,3 против 28,4% плацебо, 95% доверительный интервал (ДИ) - 1,8-1,00; p<0,001] и повышение качества жизни женщин изучаемой когорты [18].

Аналогичная эффективность КОК на основе Е4/ДРСП была показана Т. Harada и соавт. (2024) в 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с целью снижения выраженной дисменореи, ассоциированной с эндо­метриозом [19]. Установлено, что у 53,2% пациенток отмечено значимое снижение интенсивности боли на 30% и более против 29,6% в группе плацебо, а 36,4% женщин достигли снижения выраженности на 50% и более против 12,3% соответственно.

Влияние комбинации Е4/ДРСП на менструальные симптомы было детально изучено в рамках исследований III фазы с использованием валидированного опросника "менструального дистресса" (MDQ): было показано достоверное (p<0,01) улучшение показателей менструального периода у женщин-стартеров (впервые пользующихся КОК) [20, 21]. В европейской популяции также проанализирована эффективность КОК на основе Е4/ДРСП (n=531) у женщин-стартеров: продемонстрировано значимое снижение выраженности предменструальной боли на 1,4 балла, задержки жидкости на 3,3 и ментального дистресса на 2,5 балла (все p<0,01) [21].

Профиль безопасности и переносимости комбинации эстетрол/дроспиренон представляет особый интерес в свете известных рисков, ассоциированных с нежелательными/побочными эффектами при других комбинациях, в частности с этинилэстрадиолом [22-24].

Объединенный анализ безопасности, проведенный W. Chen и соавт., охватил 3417 участниц из двух исследований III фазы [25]: частота нежелательных явлений составила 52,3%, при этом 93,2% из них были легкими или умеренными. Критически важным является отсутствие тромбоэмболических событий в основных исследованиях. Частота прекращения приема комбинации эстетрол/дроспиренон из-за нежелательных явлений составила 9,9%, что значимо ниже показателей для других современных КОК [25].

Приемлемость и удовлетворенность использованием КОК на основе Е4/ДРСП были высоко оценены: 91,1 и 73,1% соответственно [26]. Готовность продолжать прием КОК на основе Е4/ДРСП изъявили 82,1% женщин, что является важным показателем для обеспечения плановой долгосрочной контрацептивной эффективности. Полученные данные согласуются с мнением японских коллег [27].

Европейские специалисты - эксперты по контрацепции сделали вывод о том, что комбинация эстетрол/дроспиренон за счет уникального фармакокинетического профиля может изменить парадигму гормональной контрацепции [28]. Авторы отмечают, что сочетание высокой контрацептивной эффективности, терапевтических преимуществ и улучшенного профиля безопасности делает препарат особенно привлекательным для женщин, впервые начинающих использование КОК.

Цель исследования - оценить неконтрацептивные преимущества комбинированного орального контрацептива, содержащего эстетрол (15 мг) и дроспиренон (3 мг), у женщин репродуктивного возраста, впервые начинающих/стартующих прием КОК.

Материал и методы

Многоцентровое исследование проводили с ноября 2022 г. по май 2025 г. на клинических базах Медицинского института РУДН им. Патриса Лумумбы, а также в клиниках в различных регионах Узбекистана (г. Ташкент, Ташкентская обл., г. Бухара, Бухарская обл. и г. Ургенч, Хорезмская область) в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP) и Хельсинкской декларации.

Дизайн: проспективное контролируемое открытое наблюдательное многоцентровое исследование.

Участницы исследования

В исследование были включены 2550 женщин фертильного возраста, распределенных в 2 группы: основную группу составили 2500 женщин, впервые начинающих прием КОК (стартеры), контрольную - 50 здоровых женщин, не использующих гормональную контрацепцию.

Критерии включения в основную группу:

· возраст от 20 до 30 лет;

· неиспользование любых гормональных контрацептивов в анамнезе;

· необходимость в надежной контрацепции;

· отрицательный тест на беременность;

· подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в контрольную группу:

· возраст от 20 до 30 лет;

· неиспользование гормональной контрацепции в анамнезе;

· использование барьерных методов контрацепции или отсутствие необходимости в контрацепции;

· подписанное информированное согласие.

Критерии исключения для обеих групп:

· наличие абсолютных противопоказаний к использованию КОК, согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (категория 3-4);

· беременность или лактация;

· венозные или артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе;

· мигрень с аурой;

· сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

· тяжелые заболевания печени и почек;

· гормонозависимые злокачественные опухоли;

· вагинальные кровотечения неясной этиологии;

· индекс массы тела (ИМТ) ≥35 кг/м²;

· курение >15 сигарет в день;

· прием препаратов, влияющих на метаболизм половых гормонов.

Исследуемый препарат

Участницы основной группы получали монофазный КОК, содержащий эстетрол (15 мг) и дроспиренон (3 мг), в режиме 24 активных таблеток и 4 таблетки плацебо (Эстеретта®, ОАО "Гедеон Рихтер", Венгрия, режим 24/4). Препарат назначался с первого дня менструального цикла, прием осуществлялся ежедневно в одно и то же время. При пропуске таблетки участницы следовали стандартным рекомендациям, прописанным в действующей инструкции.

Методы оценки

Первичные конечные точки

1. Частота и интенсивность дисменореи оценивалась с использованием Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) от 0 до 10 баллов, где 0 - отсутствие боли, 10 - нестерпимая боль. Дисменорея определялась как наличие болей внизу живота во время менструации интенсивностью ≥4 баллов по ВАШ.

2. Частота обильных менструальных кровотечений (ОМК) оценивалась с использованием валидированной шкалы PBAC (Pictorial Blood Loss Assessment Chart, Графическая оценка величины менструальной кровопотери). ОМК диагностировалось при показателе PBAC >100 баллов за менструальный цикл.

Вторичные конечные точки

1. Овуляторные боли регистрировались по дневникам пациенток, интенсивность оценивалась по ВАШ.

2. Регулярность менструального цикла определялась как наличие менструальноподобных кровотечений с интервалом 24-38 дней (вариабельность <9 дней).

3. Масталгия оценивалась по 4-балльной шкале (0 - отсутствует, 1 - легкая, 2 - умеренная, 3 - выраженная, дополненная ВАШ).

4. Потребность в приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) - регистрировали форму препарата, дозу и частоту приема.

5. Длительность менструаций - количество дней кровотечения.

6. Для оценки влияния менструации на повседневную активность использовали бинарный опросник "Изменение повседневной активности, связанное с менструацией", предполагающий закрытый вопрос о наличии или отсутствии ограничений привычной деятельности в менструальный период.

Оценка безопасности

Регистрация всех нежелательных явлений с оценкой степени тяжести (легкая, умеренная, тяжелая) и связи с приемом препарата.

Частота и характер ациклических маточных крово­течений (кровомазаний).

Причины прекращения приема препарата.

Оценка приверженности лечению

Комплаентность оценивали с использованием шкалы Мориски-Грина (MMAS-4) на каждом визите. Высокая приверженность определялась как 4 балла, средняя - 3 балла, низкая - 0-2 балла.

Протокол исследования

Скрининговый визит (визит 0)

· Сбор анамнеза, физикальное обследование [ИМТ, артериальное давление (АД)].

· Гинекологический осмотр.

· Лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови, коагулограмма).

· Тест на беременность.

· Подписание информированного согласия.

· Выдача дневников для регистрации симптомов.

Визит 1 (исходный уровень, день 1-5-й цикла)

· Оценка исходных параметров.

· Назначение препарата участницам основной группы.

· Инструктаж по приему препарата и ведению дневника.

Визит 2 (3 мес ± 7 дней)

· Оценка эффективности и безопасности.

· Сбор дневников.

· Оценка приверженности.

· Регистрация нежелательных явлений.

Визит 3 (6 мес ± 7 дней)

· Финальная оценка всех параметров.

· Сбор дневников.

· Оценка приверженности.

· Регистрация нежелательных явлений.

· Решение о дальнейшей тактике по пролонгации приема контрацепции.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS версии 26.0 (IBM Corp., США) и R-версии 4.2.0. Анализ эффективности выполняли в популяции intention-to-treat (ITT), включавшей всех участниц, получивших хотя бы одну дозу препарата, и в популяции per-protocol (PP), включавшей участниц, завершивших исследование без существенных нарушений протокола.

Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (M±SD) при нормальном распределении. Качественные переменные представлены в виде абсолютных чисел и процентов.

Для сравнения количественных показателей между группами использовали t-критерий Стьюдента при нормальном распределении. Для парных сравнений внутри групп применялся парный t-критерий или критерий Вилкоксона. Качественные показатели сравнивали с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера при ожидаемой частоте менее 5.

Для оценки эффективности лечения рассчитывали следующие показатели:

· относительный риск (RR) с 95% ДИ;

· снижение абсолютного риска (ARR);

· число пациентов, которых необходимо лечить (NNT).

Многофакторный анализ проводился с использованием логистической регрессии для выявления предикторов эффективности лечения. Уровень статистической значимости был установлен как p<0,05.

Этические аспекты

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все участницы подписали информированное согласие до включения в исследование.

Конфиденциальность данных участниц обеспечивалась присвоением уникальных идентификационных номеров. Все данные хранились в защищенной электронной базе данных с ограниченным доступом. Участницы имели право выйти из исследования в любое время без объяснения причин.

Результаты

В проспективное многоцентровое исследование были включены 2550 женщин репродуктивного возраста (20- 30 лет): 2500 участниц составили основную группу (средний возраст - 25,3±3,2 года), впервые начинающих прием КОК, содержащий эстетрол (15 мг) и дроспиренон (3 мг). 50 женщин вошли в контрольную группу (средний возраст - 25,1±3,4 года), не использующую гормональную контрацепцию. Показатель завершенности исследования составил 93,4% (n=2335) в основной группе и 96,0% (n=48) в контрольной группе через 6 мес наблюдения. Группы были сопоставимы по основным демографическим характеристикам и исходным клиническим параметрам (p<0,05).

Одним из ключевых неконтрацептивных эффектов комбинированных КОК является влияние на болевой синдром, связанный с менструацией. Для оценки терапевтической эффективности препарата в купировании дисменореи проводили анализ частоты встречаемости данного симптома и его интенсивности с использованием валидированной ВАШ.

Исходно группы были сопоставимы по частоте встречаемости дисменореи (p=0,888), при этом следует отметить, что болевой синдром регистрировался практически у каждой второй участницы исследования. Интенсивность болевых ощущений в обеих группах соответствовала умеренной степени выраженности по шкале ВАШ, без статистически значимых различий (p≥0,05).

На фоне приема КОК на основе Е4/ДРСП отмечалась значимо выраженная положительная алгологическая динамика: частота дисменореи снизилась в 3,8 раза через 3 мес (p<0,001) и была полностью купирована к 6-му месяцу наблюдения (p<0,001). Параллельно с уменьшением частоты встречаемости указанного симптома наблюдали статистически значимое (p<0,05) снижение интенсивности болевого синдрома в 1,7 раза у женщин, у которых дисменорея сохранялась на 3-м месяце использования комбинации. Полученные данные объективизированы с использованием шкалы ВАШ и представлены на рис. 1.

Между тем у женщин контрольной группы частота и выраженность дисменореи оставались без клинически значимых изменений на протяжении всего периода наблюдения.

Важным клиническим аспектом оценки эффективности терапии дисменореи является анализ потребности в симптоматическом лечении НПВС. Снижение необходимости в приеме НПВС может рассматриваться как объективный показатель уменьшения выраженности болевого синдрома и улучшения качества жизни пациенток. Исходно половина женщин с дисменореей (50 и 52,2%) в обеих группах нуждались в регулярном приеме НПВС с целью купирования болевого синдрома (p=0,837), при этом средние дозы ибупрофена были сопоставимы между группами (1200±400 и 1150±380 мг/цикл).

На фоне приема КОК на основе Е4/ДРСП отмечали прогрессивное снижение потребности в симптоматическом лечении: через 3 мес доля женщин, принимающих НПВС, уменьшилась в 1,25 раза среди пациенток с сохраняющейся дисменореей (p=0,342), а средняя суточная доза ибупрофена снизилась в 2 раза (p<0,05). К 6-му месяцу наблюдения потребность в медикаментозной терапии дисменореи полностью отсутствовала, что коррелировало с полноценным купированием болевого синдрома. Полученные данные представлены на рис. 2.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что в контрольной группе показатели использования НПВС (частота и дозировка) оставались стабильными на протяжении всего периода исследования.

Овуляторные боли представляют собой еще один компонент комплексного алгологического синдрома, связанного с менструальным циклом, существенно снижающего качество жизни женщин репродуктивного возраста. Супрессия овуляции на фоне приема КОК представляет собой патогенетически оправданный путь к купированию данного симптома (табл. 1).

Исходно овуляторные боли умеренной интенсивности регистрировались у каждой 5-й участницы в обеих группах, без статистически значимых различий (p=0,858). Выраженность болевого синдрома по шкале ВАШ была сопоставима между группами и соответствовала умеренной степени интенсивности (4,8±1,9 и 4,7±1,8 балла).

Использование КОК на основе Е4/ДРСП привело к выраженному снижению частоты овуляторных болей: через 3 мес терапии количество женщин с данной жалобой уменьшилось в 9,5 раза (p<0,001), при этом у пациенток с сохраняющимся симптомом интенсивность болевых ощущений снизилась в 2,3 раза. К концу 6-месячного периода наблюдения овуляторные боли у пользовательниц КОК на основе Е4/ДРСП были полностью купированы (p<0,001). Полученные данные представлены на рис. 3.

Между тем в контрольной группе частота и интенсивность овуляторных болей оставались неизменными на протяжении всего исследования, что подтверждает сохранение указанного симптома при отсутствии гормонального воздействия.

Регулярность менструального цикла является важным показателем репродуктивного здоровья женщины и одним из основных критериев эффективности гормональной контрацепции. Способность КОК регулировать/нормализовать расстройства ритма менструации представляет значительный неконтрацептивный эффект, особенно важный для женщин с исходными нарушениями цикла (табл. 2).

Исходно группы были сопоставимы по анализируемым показателям регулярности менструального цикла (p=0,813), при этом нерегулярные менструации регистрировались у каждой 3-й участницы исследования в обеих группах (31,6 и 30,0% соответственно).

Использование КОК на основе Е4/ДРСП продемонстрировало выраженный регулирующий эффект на менструальный цикл: через 3 мес терапии частота нерегулярных менструаций снизилась в 2,9 раза (p<0,001), а к 6-му месяцу наблюдения - в 10,2 раза (p<0,001). Соответственно, доля женщин с регулярным циклом возросла в 1,3 раза через 3 мес и в 1,4 раза - через 6 мес терапии. Полученные данные представлены на рис. 4.

Вместе с тем у женщин группы контроля распространенность нарушения регулярности менструального цикла оставалась неизменной на протяжении всего периода исследования (без клинически значимых изменений), что подтверждает положительное влияние гормонального воздействия.

Обильные менструальные кровотечения представляют собой один из наиболее частых гинекологических симптомов, существенно снижающих качество жизни женщин репродуктивного возраста. Способность КОК уменьшать объем менструальной кровопотери является важным неконтрацептивным преимуществом и может рассматриваться как альтернатива другой медикаментозной терапии указанных расстройств (табл. 3).

Исходно частота обильных менструальных кровотечений была сопоставима между группами (p=0,874), при этом данная нозология регистрировалась практически у каждой 4-й участницы исследования.

Использование КОК на основе Е4/ДРСП продемонстрировало высокую эффективность в отношении коррекции ОМК: через 3 мес терапии частота их встречаемости снизилась в 6,4 раза (p<0,001), а через 6 мес - в 13,5 раза (p<0,001). Эффективность лечения составила 85% через 3 мес и достигла 93% к концу периода наблюдения.

Дополнительный статистический анализ показал, что у женщин с сохраняющимися ОМК на фоне терапии отмечалось значительное снижение объема менструальной кровопотери: на 45% через 3 мес и на 68% через 6 мес по сравнению с исходными показателями (p<0,001). Полученные данные представлены на рис. 5.

Между тем у женщин группы контроля показатели частоты ОМК оставались стабильными на протяжении всего исследования, без клинически значимых изменений.

Масталгия является одним из наиболее частых симптомов, связанных с гормональными колебаниями менструального цикла. Влияние КОК на данный симптом может быть двояким: с одной стороны, подавление секреции гонадотропинов на фоне антиминералокортикоидного эффекта гестагенов способно уменьшить выраженность масталгии; с другой стороны, экзогенные гормоны (эстрогены, в частности этинилэстрадиол) могут индуцировать появление данного симптома de novo.

Исходно частота масталгии до приема КОК была сопоставима между группами (p=0,845), при этом данный симптом регистрировался у каждой 7-й участницы исследования (табл. 4).

Использование комбинации на основе Е4/ДРСП продемонстрировало выраженный положительный эффект в купировании масталгии, возникшей до начала приема КОК: через 3 мес терапии частота встречаемости снизилась в 2,8 раза (p=0,012), а через 6 мес - в 8,3 раза (p<0,001). Нивелирование выраженности масталгии было достигнуто у 66,1% женщин через 3 мес и у 89,1% - через 6 мес использования КОК на основе Е4/ДРСП (рис. 6).

Вместе с тем в контрольной группе показатели частоты и выраженности масталгии оставались стабильными на протяжении всего периода наблюдения без статистически значимых изменений, что подтверждает естественную персистенцию данного симптома при отсутствии гормонального воздействия.

Рис. 7 демонстрирует выраженное и прогрессивное снижение интенсивности масталгии на фоне приема КОК в течение 6 мес наблюдения.

Наиболее значимое улучшение отмечается в первые 3 мес терапии с переходом от умеренной боли к минимальным проявлениям. Дальнейшее наблюдение показывает продолжающуюся положительную значимую (p<0,001) динамику с практически полным купированием болевого синдрома к концу исследования. Сужение диапазона стандартного отклонения свидетельствует о предсказуемости и однородности терапевтического ответа.

Оценка безопасности приема является неотъемлемой частью клинического исследования любого лекарственного препарата. Особое внимание при анализе нежелательных явлений КОК уделяется гормонозависимым симптомам, которые могут возникать на фоне адаптации организма к экзогенным половым стероидам.

Анализ профиля безопасности исследуемого препарата продемонстрировал хорошую переносимость терапии со значимо низкой частотой нежелательных явлений. Наиболее частым симптомом были перепады настроения, которые регистрировались у каждой 11-й участницы в течение первых 3 мес использования с последующим снижением частоты (регресс) в 1,8 раза к 6-му месяцу наблюдения.

Головная боль и тошнота встречались с сопоставимой частотой и демонстрировали положительную динамику в отношении самостоятельного регресса по нарастающей: частота головной боли снизилась в 2 раза, а тошноты - в 3,5 раза к концу периода наблюдения. Масталгия de novo, возникшая на фоне приема КОК, была наименее частым нежелательным явлением и регистрировалась лишь у 4% участниц через 3 мес приема с дальнейшим снижением частоты в 2,7 раза (рис. 8).

Важно отметить, что все зарегистрированные нежелательные явления соответствовали легкой или умеренной степени тяжести и имели тенденцию к спонтанному регрессу, без необходимости отмены препарата или дополнительной терапии.

Ациклические маточные кровотечения (кровомазания) представляют собой наиболее частое нежелательное явление в период адаптации эндометрия к гормональной контрацепции, особенно в первые 3 мес использования. Частота и динамика данного симптома являются важными показателями переносимости препарата и могут влиять на комплаентность пациенток к приему КОК.

В 1-й месяц приема КОК на основе Е4/ДРСП ациклические маточные кровотечения регистрировались у каждой 5-й участницы основной группы, что статистически значимо превышало показатели контрольной группы (p=0,001). Данный феномен отражает естественный процесс адаптации эндометрия к новому гормональному режиму.

На фоне продолжения приема КОК на основе Е4/ДРСП отмечалась выраженная положительная динамика: частота кровомазаний снизилась в 2,3 раза к 3-му месяцу и в 5,3 раза к 6-му месяцу наблюдения. К концу исследования различия между основной и контрольной группами по анализируемому параметру были минимальными (p=0,413), что свидетельствует о хорошей адаптации эндометрия к гормональному воздействию (рис. 9).

Следует отметить, что в контрольной группе частота спонтанных ациклических кровотечений оставалась стабильно низкой на протяжении всего периода наблюдения, что подтверждает связь данного симптома именно с началом гормональной терапии.

Эффективный контроль менструального цикла и улучшение качества жизни в дни менструаций являются важными показателями успешности гормональной контрацепции. Данные параметры отражают не только клиническую эффективность препарата, но и его влияние на повседневную активность и общее самочувствие женщин (табл. 5).

Использование КОК на основе Е4/ДРСП обеспечило отличный контроль менструального цикла с достижением 100% плановых кровотечений отмены у всех участниц настоящего исследования. Длительность менструаций статистически значимо сократилась в 1,3 раза через 3 мес и в 1,6 раза - через 6 мес на фоне использования вышеуказанной комбинации (p<0,001), в то время как в контрольной группе данный показатель оставался неизменным.

Качество жизни в дни менструаций существенно улучшилось: доля женщин с хорошим самочувствием возросла в 2,1 раза через 3 мес и в 2,8 раза - через 6 мес (p<0,001) на фоне использования КОК на основе Е4/ДРСП. Параллельно отмечалось выраженное снижение ограничений повседневной активности: частота снижения активности в дни менструаций уменьшилась в 3,5 раза через 3 мес и в 13,8 раза - через 6 мес наблюдения у пользовательниц комбинации на основе эстетрола и дроспиренона в сравнении с анализируемыми параметрами женщин группы контроля (p<0,001, рис. 10).

Анализ комплаентности к использованию КОК на основе Е4/ДРСП по шкале Мориски-Грина продемонстрировал высокую приверженность пользовательниц как через 3, так и через 6 мес (78 и 78%). Полученные данные отражены на рис. 11.

Проанализированы основные причины выбывания из исследования: лишь 165 из 2500 пользовательниц КОК отказались от дальнейшего участия, что суммарно составило 6,6%. Следует подчеркнуть, что наиболее частыми причинами отказа от участия в исследовании были потеря контакта (35,2%, 58 из 165), планирование беременности (20,0%, 33 из 165), нежелательные эффекты (29,7%, 49 из 165), смена места жительства (9,1%, 15 из 165) и другие причины - 10 (6,0%, 10 из 165). Структура нежелательных эффектов представлена рис. 12.

Установлена высокая терапевтическая эффективность КОК на основе эстетрола и дроспиренона:

• в купировании выраженности дисменореи, масталгии и овуляторной боли (NNT - 2,2, 95% ДИ 2,0-2,4);
• в терапии обильных менструальных кровотечений и нерегулярных менструаций (NNT - 4,0, 95% ДИ 3,5- 4,5).

Обсуждение

Результаты настоящего исследования демонстрируют высокую терапевтическую эффективность комбинации эстетрол (15 мг)/дроспиренон (3 мг) у женщин репродуктивного возраста, впервые начинающих прием КОК. Полученные данные о полном купировании дисменореи у всех пользовательниц к 6-му месяцу терапии представляют особый интерес в контексте современного понимания механизмов действия эстетрола как природного эстрогена с селективной тканевой активностью (NEST) [29-31].

Сравнение наших результатов с данными международных исследований демонстрирует терапевтическую сопоставимость и согласованность полученных эффектов. Результаты японского исследования показали примерно аналогичные данные в снижении частоты и выраженности дисменореи на фоне приема КОК на основе Е4/ДРСП, что сопоставимо с динамикой, наблюдаемой в нашей популяции [18].

Механизмы, лежащие в основе аналгетического действия комбинации на основе эстетрол/дроспиренон при дисменорее, могут быть связаны с несколькими факторами. Во-первых, подавление овуляции приводит к снижению продукции простагландинов в эндометрии, что является ключевым патогенетическим механизмом в реализации первичной дисменореи [32]. Во-вторых, уникальный профиль активации эстрогеновых рецепторов эстетролом может модулировать воспалительный ответ в эндометрии. Установлено, что эстетрол значительно снижает экспрессию TNF-α и модулирует соотношение эстрогеновых и прогестероновых рецепторов как в эутопическом эндометрии, так и в эндометриоидных гетеротопиях [33].

Влияние на качество жизни, продемонстрированное в нашей работе, согласуется с результатами крупномасштабных международных исследований: в североамериканской популяции показано значительное улучшение не только физических, но и эмоциональных доменов менструального дистресса у женщин-стартеров, т.е. впервые принимающих КОК на основе Е4/ДРСП [21, 27, 34, 35]. В нашем исследовании 68% участниц отметили хорошее самочувствие в дни менструаций к 6-му месяцу терапии по сравнению с 24,4% исходно, что свидетельствует о комплексном положительном влиянии на различные аспекты качества жизни.

Особого внимания заслуживает профиль безопасности эстетрол/дроспиренон в контексте риска венозной тромбоэмболии.

Высокая приверженность к использованию, наблюдаемая в нашем исследовании (78% участниц с высокой комплаентностью), может быть объяснена не только хорошей терапевтической эффективностью в купировании симптомов вышеуказанных нозологий, но и благоприятным профилем переносимости. На это указывает низкая частота ациклических межменструальных кровотечений, которая прогрессивно снижается с 21% в 1-й месяц приема до 4% к 6-му месяцу, что сопоставимо с данными международных исследований и даже превосходит аналогичные показатели для препаратов, содержащих исключительно прогестин [17]. Предсказуемый характер менструальноподобных крово­течений является важным фактором приемлемости любого КОК для большинства женщин: на протяжении всего указанного периода в нашем исследовании прослеживалась данная закономерность.

Между тем при анализе причин выбывания из исследования было установлено, что только 1,9% участниц прекратили прием препарата из-за нежелательных явлений, что существенно ниже аналогичных показателей, сообщаемых для других современных КОК. Это может быть связано с уникальным фармакологическим профилем эстетрола, который, согласно концепции NEST, обеспечивает селективное воздействие на ткани-мишени при минимальном системном влиянии [11, 12].

Неконтрацептивные преимущества, а именно терапевтические эффекты при ОМК, продемонстрированные в нашем исследовании (93% эффективность к 6-му месяцу), расширяют спектр показаний для использования КОК на основе Е4/ДРСП для патогенетически обоснованного лечения вышеуказанной нозологии. В основе патогенетического механизма действия лежит уникальный фармакокинетический профиль эстетрола [1-5, 17, 18].

Полученные нами данные о нивелировании овуляторных болей к 6-му месяцу терапии согласуются с фармакодинамическими исследованиями, демонстрирующими надежное подавление овуляции при использовании комбинации эстетрол/дроспиренон [29, 30]. Таким образом, данная комбинация не только обеспечивает надежный контрацептивный эффект, но и устраняет циклические болевые синдромы, связанные с овуляцией.

Важным аспектом является влияние вышеуказанной комбинации на регулярность менструального цикла. В нашем исследовании 96,9% женщин достигли регулярного цикла к 6-му месяцу терапии, что превышает аналогичные показатели, сообщаемые для других КОК. Это может быть обусловлено не только высокой биодоступностью (70-90%), но и длительным периодом полувыведения эстетрола (24-28 ч), оптимальным режимом дозирования 24/4, обеспечивающим стабильный гормональный фон, при сохранении предсказуемых кровотечений отмены [27].

Результаты расширяют данные о терапевтическом потенциале КОК на основе Е4/ДРСП, полученные в наших и международных клинических исследованиях. В условиях сформировавшейся гормонофобии особенно важно, что значимые терапевтические преимущества отмечались именно у женщин-стартеров (впервые использующих КОК), которые представляют особую популяцию с точки зрения формирования долгосрочной приверженности к гормональной контрацепции. Справедливости ради следует констатировать, что в течение всего периода наблюдения (6 мес) не зафиксировано ни одного случая наступления беременности, что свидетельствует о высокой контрацептивной надежности комбинации Е4/ДРСП.

Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют, что КОК на основе эстетрола (15 мг)/дроспиренона (3 мг) (Эстеретта) представляет собой не только высокоэффективное средство для предупреждения нежеланной беременности, но и препарат для терапии дисменореи и других менструальных расстройств у женщин репродуктивного возраста, впервые начинающих прием гормональной контрацепции. Уникальный механизм действия эстетрола как биоидентичного/инновационного эстрогена с селективной тканевой активностью обеспечивает оптимальный баланс между терапевтической эффективностью и безопасностью, что делает данную комбинацию предпочтительным выбором для стартовой гормональной контрацепции с дополнительными неконтрацептивными преимуществами.

Заключение

Комбинация эстетрол (15 мг)/дроспиренон (3 мг) демонстрирует высокую контрацептивную надежность и терапевтическую эффективность при дисменорее, масталгии, ОМК и других расстройствах менструального цикла у женщин, впервые начинающих прием гормонального контрацептивного средства. Благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость обеспечивают высокую приверженность использованию.

КОК на основе эстетрола (15 мг)/дроспиренона (3 мг) - предпочтительный/оправданный выбор для стартовой гормональной контрацепции с эффективными неконтрацептивными преимуществами.

References

1. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Dolgov E.D., Ermakov V.V. Contraceptive with estetrol: «Show must go on» or the ideal COС. Zhenskaya klinika [Women’s Clinic]. 2022: (2): 16–23. EDN: RLTCJD. (in Russian)

2. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Dolgov E.D., Ermakov V.V. Endocrine and metabolic effects of oral contraceptives containing estetrol and drospirenone. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2022; 21 (4): 146–51. DOI: https://doi.org/10.20953/17261678-2022-4-146-150 EDN: STTTMY. (in Russian)

3. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Dolgov E.D., Ermakov V.V. Risks of venous thromboembolism when using hormonal contraceptives containing estetrol and drospirenone. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2022; 21 (6): 125–130. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2022-6-125-130 EDN: UNIJDH. (in Russian)

4. Orazov M.R., Ermakov V.V., Novginov D.S. Effect of an estetrol/drospirenone contraceptive on sexual function in women of reproductive age. Ginekologiya [Gynecology]. 2023; 25 (1): 102–5. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2023.1.202033 EDN: DQVYQD. (in Russian)

5. Orazov M.R., Ermakov V.V., Novginov D.S. Neuroprotective effects of estetrol in combined oral contraceptives: a review. Ginekologiya [Gynecology]. 2023; 25 (2): 258–61. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2023.2.202052 EDN: FCPUJH. (in Russian)

6. Orazov M.R., Ermakov V.V. The estetrol-drospirenone-containing contraceptive as a drug of choice for patients with mastalgia. Klinicheskiy razbor v obshchey meditsine [Clinical Analysis in General Medicine]. 2023; 4 (3): 56–9. DOI: https://doi.org/10.47407/kr2023.4.3.00224 EDN: PDZAPP. (in Russian)

7. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Ermakov V.V. Perimenopausal contraception: risk-reducing preferences of estetrol. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (3): 91–5. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-3-91-95 EDN: JQVGCK. (in Russian)

8. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Orekhov R.E., Ermakov V.V., Dolgov E.D. Sexual function and quality of life of women using combined oral contraceptives based on esthetrol and drospirenone. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (S): 59–68. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-suppl-59-68 EDN: AEHGWY. (in Russian)

9. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Orekhov R.E., Ermakov V.V. Sexual health of women using combined oral contraceptive containing estetrol and drospirenone: a prospective observational study. Ginekologiya [Gynecology]. 2024; 26 (1): 28–34. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2024.1.202568 EDN: QKIOWW. (in Russian)

10. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Kanevtsov V.V., Khamoshina M.B., Kiseleva M.V., Dolgov E.D. Mammary glands and combined oral contraception: a combination of esthetrol and drospirenone. Clinical trial results. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (3): 109–17. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2024-12-3-109-117 EDN: GSLGWN. (in Russian)

11. Dragoman M.V., Tepper N.K., Fu R., Curtis K.M., Chou R., Gaffield M.E. A systematic review and meta-analysis of venous thrombosis risk among users of combined oral contraception. Int J Gynaecol Obstet. 2018; 141 (3): 287–94.

12. Roach R.E., Helmerhorst F.M., Lijfering W.M., Stijnen T., Algra A., Dekkers O.M. Combined oral contraceptives: the risk of myocardial infarction and ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 8: CD011054.

13. Coelingh Bennink H.J., Verhoeven C., Dutman A.E., Thijssen J. The use of high-dose estrogens for the treatment of breast cancer. Maturitas. 2017; 95: 11–23.

14. Grandi G., Del Savio M.C., Lopes da Silva-Filho A., Facchinetti F. Estetrol (E4): the new estrogenic component of combined oral contraceptives. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020; 13 (4): 327–30.

15. Gallez A., Dias Da Silva I., Wuidar V., Foidart J.M., Pequeux C. Estetrol: from preclinical to clinical pharmacology and advances in the understanding of the molecular mechanism of action. J Clin Med. 2023; 12 (8): 2925.

16. Gemzell-Danielsson K., Apter D., Zatik J., et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: a clinical study of contraceptive efficacy, bleeding pattern and safety in Europe and Russia. BJOG. 2022; 129 (1): 63–71.

17. Creinin M.D., Westhoff C.L., Bouchard C., et al. Estetrol-drospirenone combination oral contraceptive: North American phase 3 efficacy and safety results. Contraception. 2021; 104 (3): 222–8.

18. Osuga Y., Okada K., Ota I., et al. Efficacy and safety of estetrol (15 mg)/drospirenone (3 mg) combination in a cyclic regimen for the treatment of primary and secondary dysmenorrhea: a multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized study. Fertil Steril. 2025; 123 (1): 98–107.

19. Harada T., Taniguchi F., Kitajima M., et al. Efficacy and safety of the combination of estetrol 15 mg/drospirenone 3 mg in a cyclic regimen for the treatment of endometriosis-associated pain and objective gynecological findings: a multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized study. Fertil Steril. 2024; 122 (5): 892–901.

20. Bitzer J., Gemzell-Danielsson K., Roumen F., et al. Effects of E4/DRSP on self-reported physical and emotional premenstrual and menstrual symptoms: data from the phase 3 clinical trial in Europe and Russia. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2024; 29 (3): 156–64.

21. Bouchard C., Creinin M.D., Westhoff C.L., et al. Effects of estetrol/drospirenone on self-reported physical and emotional premenstrual and menstrual symptoms: data from the phase 3 clinical trial in the United States and Canada. Contraception. 2025; 130: 110080.

22. Morimont L., Jost M., Gaspard U., Foidart J.M., Dogné J.M., Douxfils J. Low thrombin generation in users of a contraceptive containing estetrol and drospirenone. J Clin Endocrinol Metab. 2023; 108 (1): 135–43.

23. Douxfils J., Klipping C., Duijkers I., et al. Evaluation of the effect of a new oral contraceptive containing estetrol and drospirenone on hemostasis parameters. Contraception. 2020; 102 (6): 396–402.

24. Klipping C., Duijkers I., Mawet M., et al. Endocrine and metabolic effects of an oral contraceptive containing estetrol and drospirenone. Contraception. 2021; 103 (4): 213–21.

25. Chen W., Grandi G., Del Savio M.C., et al. Tolerability and safety of the estetrol/drospirenone combined oral contraceptive: pooled analysis of two multicenter, open-label phase 3 trials. Contraception. 2022; 116: 44–50.

26. Apter D., Zimmerman Y., Beekman L., Mawet M., Foidart J.M., Coelingh Bennink H.J. Estetrol combined with drospirenone: an oral contraceptive with high acceptability, user satisfaction, well-being and favourable body weight control. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017; 22 (4): 260–7.

27. Kobayashi T., Hirayama M., Nogami M., et al. Impact of estetrol combined with drospirenone on blood coagulation and fibrinolysis in patients with endometriosis: a multicenter, randomized, open-label, active-controlled, parallel-group study. Clin Appl Thromb Hemost. 2024; 30: 10760296241286514.

28. Duijkers I., Klipping C., Kinet V., et al. A novel estetrol-containing combined oral contraceptive: European expert panel review. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2022; 27 (5): 384–92.

29. Paton D.M. Estetrol and drospirenone: a novel oral contraceptive. Drugs Today (Barc). 2022; 58 (1): 1–8. DOI: https://doi.org/10.1358/dot.2022.58.1.3353167 PMID: 35107089.

30. Foidart J.M., Gemzell-Danielsson K., Kubba A., Douxfils J., Creinin M.D., Gaspard U. The benefits of estetrol addition to drospirenone for contraception. AJOG Glob Rep. 2023; 3 (4): 100266. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xagr.2023.100266 PMID: 37854030; PMCID: PMC10580049.

31. Kluft C., Zimmerman Y., Mawet M., Klipping C., Duijkers I.J.M., Neuteboom J., et al. Reduced hemostatic effects with drospirenone-based oral contraceptives containing estetrol vs ethinyl estradiol. Contraception. 2017; 95 (2): 140–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.contraception.2016.08.018 Epub 2016 Sep 1. PMID: 27593335.

32. La Marca A., Selmi C. «Ovariostasis» as the main preventive and therapeutic strategy for gynecological pathologies in women of reproductive age. Hum Reprod. 2025; 40 (6): 983–8. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deaf063 PMID: 40180334.

33. Zabala A.S., Conforti R.A., Delsouc M.B., Filippa V., Montt-Guevara M.M., Giannini A., et al. Estetrol inhibits endometriosis development in an in vivo murine model. Biomolecules. 2024; 14 (5): 580. DOI: https://doi.org/10.3390/biom14050580 PMID: 38785987; PMCID: PMC11118049.

34. Lee A., Syed Y.Y. Estetrol/drospirenone: a review in oral contraception. Drugs. 2022; 82 (10): 1117–25. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-022-01738-8 Epub 2022 Jul 4. Erratum in: Drugs. 2022; 82 (12): 1341. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-022-01760-w PMID: 35781795; PMCID: PMC9363382.

35. Nelson A.L. Drospirenone and estetrol: evaluation of a newly approved novel oral contraceptive. Expert Opin Pharmacother. 2023; 24 (16): 1757–64. DOI: https://doi.org/10.1080/14656566.2023.2247979 Epub 2023 Sep 11. PMID: 37691580.