Morphological features of early reproductive losses in obesity

• Ekaterina A. Kuzmina
• Agamurad A. Orazmuradov
• Leonid E. Gaganov
• Dmitrii S. Novginov
• Olga K. Doronina
• Marzhanna S. Dikkaya

Abstract

According to the definition of the World Health Organization, obesity is a complex chronic disease that negatively affects the quality of life, health, in particular reproductive function. Overweight and obesity are one of the global problems of our time. According to the World Obesity Atlas, in 2022, 2.5 billion adults were overweight (including 43% of men and 44% of women).

Reproductive losses are one of the most pressing problems in obstetrics and gynecology. Non-developing pregnancy accounts for the majority of early reproductive losses. In addition, in the structure of early reproductive losses, the incidence of non-developing pregnancy is high and does not tend to decrease, especially in women suffering from obesity.

The aim of the study was to identify the pathomorphological features of early reproductive losses in obesity.

Material and methods. A retrospective cohort study was conducted at the clinical site of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course in perinatology of the Medical Institute of the Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, in the pathology department of the City Clinical Hospital No. 29 named after N.E. Bauman of the Moscow Health Department from September 2024 to December 2024. 50 patients with non-viable pregnancies were examined, who were divided into 2 groups. The main group included obese women (n=25), the control group – patients with normal body weight (n=25).

Results. In obese patients with non-viable pregnancy, the histological picture had the following features: avascularization and hypovascularization of the chorionic villi, stromal edema and necrobiosis of the chorionic villi, fibrinoid deposits, decidual tissue cell dystrophy, hemorrhage into the intervellous space, glandular crypts with signs of regression, lymphocytic infiltration. For normal-weight women with non-viable pregnancy, the characteristic morphological sign was exudative serous inflammation.

Conclusion. The revealed morphological changes expand our understanding of the pathogenesis of non-viable pregnancy in obesity, and can also improve the diagnosis and prevention of non-viable pregnancy.

Keywords: pregnancy loss; non-developing pregnancy; obesity; pathomorphological examination; vascularization of the stroma of the villous chorion; vasculogenesis; angiogenesi

Введение

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ожирение является комплексным хроническим заболеванием, отрицательно влияющим на качество жизни, состояние здоровья, в частности на репродуктивную функцию [1]. Избыточная масса тела и ожирение являются одной из глобальных проблем современности [2]. По данным ВОЗ, в 2022 г. избыточную массу тела имели 2,5 млрд взрослых в возрасте от 18 лет и старше (из них 43% мужчин и 44% женщин) [1]. Всемирный атлас ожирения (2023 г.), опубликованный Всемирной федерацией по борьбе с ожирением, прогнозирует, что к 2035 г. больше половины населения планеты (51%, или более 4 млрд человек) будет страдать избыточной массой тела [индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м²] или ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²), т.е. каждый 4-й человек по сравнению с каждым 7-м на сегодняшний день [3]. Согласно новому исследованию, опубликованному в научном журнале Lancet, по состоянию на 2022 г. избыточная масса тела и ожирение встречаются более чем у 1 млрд человек, а по прогнозам, к 2050 г. около 3,80 млрд человек старше 25 лет будут страдать ожирением [1, 4].

Репродуктивные потери также являются одной из самых актуальных проблем в акушерстве и гинеко­логии [5]. Неразвивающаяся беременность (НБ) является частью репродуктивных потерь, представляя важную акушерскую проблему [5]. В структуре ранних репродуктивных потерь частота развития НБ высока и не имеет тенденции к снижению [5]. По данным отечественной литературы, в России невынашивание составляет четвертую часть всех зарегистрированных беременностей (от 45 до 88,6%), а большинство из них приходится на I триместр (до 80%) [5, 6]. Выделяют несколько факторов, повышающих риск развития НБ: хромосомные аномалии, материнские (анатомические, инфекционные, эндокринные, иммунные) и отцовские факторы (нарушение сперматогенеза, вирусные инфекции) [5, 6]. Считается, что основной причиной возникновения НБ является генетический фактор, хотя до 40% случаев потерь беременности до сих пор остаются неизученными [5, 7].

Невынашивание беременности тесно связано с ИМТ женщины. Риск развития НБ увеличивается при избыточной массе тела и резко возрастает при ожирении [5]. У пациенток с избыточной массой тела наблюдается нарушение децидуализации стромы эндометрия, сопровождающееся недостаточным формированием сосудистой сети, что, в свою очередь, приводит к локальной гипоксии, усиливает воспаление в эндометрии и становится причиной НБ [8]. При повышении ИМТ в 4 раза отмечается увеличенная концентрация конечных продуктов гликирования, что отрицательно сказывается на эмбриогенезе [8].

На ранних сроках гестации васкуляризация (васкуло- и ангиогенез) играет ключевую роль для дальнейшего успешного протекания беременности [9, 10]. Сбой в васкуло- и ангиогенезе при ожирении сдвигается в сторону гипо­васкуляризации ворсин хориона, т.е. к недостаточному развитию сосудистой сети [9, 10]. Нарушение образования кровеносных сосудов снижает оксигенацию, что в свою очередь приводит к потере беременности [9, 10].

Совместное воздействие окислительного стресса, антиоксидантной системы и апоптоза существенно влияют на пролиферацию, дифференцировку и инвазию трофобласта и, в частности, на процессы васкуло- и ангиогенеза [11-13]. Нарушения маточно-плацентарного комплекса характеризуются снижением артериального притока крови в межворсинчатое пространство, затруднением венозного оттока, а также изменением реологических и коагуляционных свойств крови у матери и плода (гиперкоагуляция, гиперагрегация, нарушение вязкости крови) [11-13]. Гемореологические изменения проявляются обширными кровоизлияниями и тромбозами в межворсинчатом пространстве, снижением васкуляризации ворсин (гипо- и аваскуляризация), формированием очагов фиброза и значительными отложениями кальцификатов [11-13].

Цель - выявить патоморфологические особенности ранних репродуктивных потерь при ожирении.

Материал и методы

Проведено ретроспективное когортное исследование на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН им. Патриса Лумумбы в патологоанатомическом отделении ГБУЗ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана ДЗМ с сентября по декабрь 2024 г. Обследованы 50 пациенток с НБ, которые были разделены на 2 группы. В основную группу вошли женщины с ожирением (n=25), в контрольную группу - пациентки с нормальной массой тела (n=25). Возраст беременных варьировал от 24 до 44 лет.

Критерии включения: ожирение (ИМТ ≥30,0 кг/м²); нормальная масса тела (ИМТ ≥18,5 кг/м², но <25,0 кг/ м²); одноплодная беременность; наличие НБ; срок гестации до 12 нед; первая беременность в анамнезе. Критерии исключения: дефицит массы тела (ИМТ <18,5 кг/м²); многоплодная беременность; прогрессирующая беременность; внематочная беременность; срок гестации >12 нед; беременности с любым исходом в анамнезе; беременность, наступившая с применением вспомогательных репродуктивных технологий.

Все участницы исследования были проинформированы о целях и методологии и предоставили письменное согласие на свое участие и публикацию данных.

Всем пациенткам с НБ проводилось хирургическое опорожнение полости матки с помощью электрического вакуум-аспиратора под контролем ультразвукового исследования органов малого таза трансабдоминальным датчиком с последующим гистологическим исследованием плодного яйца и фрагментов децидуальной ткани. Обработку гистологического материала, заключение в парафин и приготовление гистологических препаратов проводили по общепринятой методике. Для микротомии срезов толщиной 4-5 мкм использовали ротационный микротом с ручным приводом Leica RM2235, окраску проводили гематоксилином и эозином. Патоморфологическое исследование проводили на микроскопе Zeiss Axio Scope A1 при увеличении ×40, ×100, ×200, ×400. Определяли патоморфологические признаки нарушения процесса дифференцировки ворсинчатого хориона, оценивали выраженность васкуляризации (васкуло- и ангиогенеза) стромы ворсинчатого хориона посредством подсчета капилляров в каждой ворсине в 10 репрезентативных полях зрения при увеличении микроскопа ×400.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы IBM SPSS Statistics версии 26.0. Количественные показатели указывались в виде медианы (Ме) и межквартильного размаха (Q1-Q3). Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин двух групп использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков указывали абсолютные и относительные частоты (%). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера. Для оценки количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовали параметр отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Для расчета ОШ при наличии нулевых значений использовалась поправка Холдейна. Для всех показателей статистически значимыми различиями считали уровень p<0,05.

Результаты

При сравнении возраста пациенток с НБ в зависимости от массы тела достоверно значимых различий выявлено не было (табл. 1).

Различия в возрасте в зависимости от наличия или отсутствия ожирения оказались статистически не значимыми (p=0,696).

В табл. 2 представлено распределение пациенток с ожирением и без него в зависимости от массы тела и ИМТ.

На следующем этапе исследования были оценены патоморфологические признаки нарушения процесса дифференцировки ворсинчатого хориона при ожирении и без него (табл. 3).

Как видно из табл. 3, у пациенток с ожирением и ранними репродуктивными потерями в 10,0 раза чаще встречалась аваскуляризация и в 17,0 раза чаще - гиповаскуляризация ворсин хориона. Кровоизлияние в интервиллезное пространство выявлено у 8 (32%) пациенток с ожирением, в то время как в группе нормовесных женщин данный признак не наблюдался. В 7,0 раза чаще в группе пациенток с ожирением наблюдались железистые крипты с признаками обратного развития, в 4,6 раза чаще - отек стромы ворсин хориона, в 3,7 раза чаще - некробиоз ворсин хориона. Лимфоцитарная инфильтрация и отложение фибриноида выявлялись исключительно в группе пациенток с ожирением [у 14 (56%) женщин] и не наблюдались у нормо­весных пациенток. При ожирении и НБ морфологически в 2,3 раза чаще отмечалась дистрофия клеток децидуальной ткани, в то время как у нормовесных женщин с НБ в 24 раза чаще встречалось экссудативное серозное воспаление.

Далее на разных увеличениях (×100, ×200, ×400) представлен фрагмент децидуальной ткани у пациенток с ожирением и НБ (рис. 1-3).

На рис. 1-3 при разных увеличениях (×100, ×200, ×400 соответственно) визуализируется децидуальная ткань с дистрофическими изменениями, кровоизлияниями, мелкими некрозами, лимфоцитарной инфильтрацией, отложениями фибриноида, ворсины хориона с умеренным отеком, аваскуляризация стромы ворсинчатого хориона.

Обсуждение

В нашем исследовании у пациенток с ожирением и НБ морфологическими особенностями децидуальной ткани были: аваскуляризация и гиповаскуляризация ворсин хориона, отек стромы и некробиоз ворсин хориона, отложения фибриноида, дистрофия клеток децидуальной ткани, кровоизлияние в интервиллезное пространство, железистые крипты с признаками обратного развития, лимфоцитарная инфильтрация.

При ожирении и НБ чаще выявлялись аваскуляризация и гиповаскуляризация ворсин хориона. Аналогичные результаты представлены в работах Z. Yu и соавт. (2023) и I. Vornic I. и соавт. (2024) [10, 11].

В отношении других гистологических особенностей децидуальной ткани при ожирении и НБ наши результаты схожи с данными отечественных (Е.Ю. Лебеденко и соавт., 2021) и зарубежных (B.B. Thompson и соавт., 2023) коллег. Авторы продемонстрировали, что у женщин с ожирением и НБ были обнаружены дистрофия клеток децидуальной ткани, отек стромы и некробиоз ворсин хориона [14, 15]. N.C. Novais и соавт. (2021) показали, что у женщин с ожирением и ранними репродуктивными потерями наблюдались нарушение формирования децидуальных сосудов, инфильтрация децидуальных лимфоцитарных клеток и отложение фибриноида [16].

Для нормовесных женщин с НБ в нашем исследовании характерным морфологическим признаком было экссудативное серозное воспаление. В исследовании Л.П. Перетятко и соавт. (2017) у женщин с привычным невынашиванием беременности и нормальной массой тела аналогично было выявлено экссудативное серозное воспаление при гистологическом исследовании. Кроме того, авторы также обнаружили структурные изменения ворсинчатого хориона, проявляющиеся отставанием в дифференцировке ворсин и нарушением васкулогенеза [17].

Полученные нами данные еще раз подчеркивают, что ожирение оказывает системное воздействие на организм, включая метаболические и воспалительные изменения, которые в совокупности нарушают успешную имплантацию и развитие эмбриона. По сравнению с нормовесными у женщин с ожирением риск развития НБ выше, что связано с действием избыточной жировой ткани на морфологическое состояние эндометрия.

Выявленные нарушения васкуляризации стромы ворсинчатого хориона (аваскуляризация и гиповаскуляризация), наблюдаемые при ожирении, свидетельствуют о нарушении процессов ангиогенеза.

Лимфоцитарная инфильтрация при ожирении указывает на наличие хронического воспаления в эндометрии, которое нарушает процессы децидуализации и имплантации.

Дистрофические изменения клеток децидуальной ткани и некробиоз ворсин хориона чаще выявлялись при ожирении, что может быть связано с развитием оксидативного стресса, вызванного избыточным накоплением активных форм кислорода. Окислительный стресс в свою очередь может приводить к повреждению клеточных мембран и белков, нарушая нормальное функционирование хориона.

Заключение

Проведенное исследование показало, что у женщин с ожирением морфологические изменения при НБ характеризуются выраженными нарушениями васкуляризации ворсин хориона, воспалительными и дистрофическими процессами в децидуальной ткани.

Выявленные особенности свидетельствуют о комплексном патогенетическом влиянии ожирения на ранние этапы беременности через нарушение ангиогенеза, развитие локального воспаления и оксидативного стресса.

References

1. WHO. Obesity and overweight. 2024. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

2. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Khamoshina M.B., Mullina I.A., Artemenko Yu.S., Ryabova V.A. Metabesity in women: long-term health consequences. Doctor.Ru. 2023; 22 (1): 11–5. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2023-22-1-11-15 (in Russian)

3. Lobstein T., Jackson-Leach R., Powis J., et al. World Obesity Atlas 2023. London, UK: World Obesity Federation, 2023.

4. Ng M., Gakidou E., Lo J., Habtegiorgis Abate Y., Abbafati C., Abbas N., et al. Global, regional, and national prevalence of adult overweight and obesity, 1990–2021, with forecasts to 2050: a forecasting study for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2025; 405 (10 481): 813–38.

5. Andreeva M.V., Shevtsova E.P., Zabolotneva K.O., Lyutaya E.D., Sivko T.S. Modern view of the problem of missed abortion. Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii [Medical Bulletin of the South of Russia]. 2021; 12 (3): 6–11. DOI: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-3-6-11 (in Russian)

6. Bektemirova D.R., Romanova Zh.V., Dushpanova A.T. Non-developing pregnancy: main abortive causes (literature review). Vestnik KazNMU [Bulletin of KazNMU]. 2021; (2): 24–31. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/nerazvivayuschayasya-beremennost-osnovnye-abortivnye-prichiny-obzor-literatury (date of access May 25, 2025). (in Russian)

7. Posiseeva L.V. Non-developing pregnancy in the history of a married couple: risk factors and rehabilitation. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2022; (10): 170–6. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2022.10.170-176 (in Russian)

8. Mikhalev S.A., Masalimova D.N. Obesity is a risk factor of recurrent miscarriage. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11. Supplement: 105–8. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-suppl-105-108 (in Russian)

9. Harper C.V., Eccles L., Henstock J., Charnock J.C. Trophoblast-derived factors drive human mesenchymal stem cell differentiation along an endothelial lineage: a model of early placental vasculogenesis. Reprod Biol. 2025; 25 (1): 100994. DOI: https://doi.org/10.1016/j.repbio.2025.100994

10. Yu Z., Feng X., Lin Z., Li X., Su S., Cheng H., et al. Thyroid hormone transport and metabolism are disturbed in the placental villi of miscarriage. Reprod Biol Endocrinol. 2023; 21 (1): 108. DOI: https://doi.org/10.1186/s12958-023-01142-1 PMID: 37968664; PMCID: PMC10647178.

11. Vornic I., Nesiu A., Ardelean A.M., Todut O.C., Pasare V.C., Onel C., et al. Antioxidant defenses, oxidative stress responses, and apoptosis modulation in spontaneous abortion: an immunohistochemistry analysis of first-trimester chorionic villi. Life (Basel). 2024; 14 (9): 1074. DOI: https://doi.org/10.3390/life14091074 PMID: 39337859; PMCID: PMC11432807.

12. Hussain T., Murtaza G., Metwally E., Kalhoro D.H., Kalhoro M.S., Rahu B.A., et al. The role of oxidative stress and antioxidant balance in pregnancy. Mediators Inflamm. 2021; 2021: 9962860. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/9962860 PMID: 34616234; PMCID: PMC8490076.

13. Kojima J., Ono M., Kuji N., Nishi H. Human chorionic villous differentiation and placental development. Int J Mol Sci. 2022; 23 (14): 8003. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23148003 PMID: 35887349; PMCID: PMC9325306.

14. Lebedenko E.Y., Milovanov A.P., Sablina N.V., Fokina T.V., Gayda O.V. Morphological verification of the first missed abortion. Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii [Medical Bulletin of the South of Russia]. 2021; 12 (1): 62–7. DOI: https://doi.org/10.21886/2219-8075-2021-12-1-62-67 (in Russian)

15. Thompson B.B., Holzer P.H., Kliman H.J. Placental pathology findings in unexplained pregnancy losses. Reprod Sci. 2024; 31 (2): 488–504. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-023-01344-3 Epub 2023 Sep 19. PMID: 37725247; PMCID: PMC10827979.

16. Novais Nogueira Cardoso R.M.A., Nogueira Cardoso P.L.N., Azevedo A.P., Cadillá J.S., Oliveira Rodrigues Amorim M.G.R., Rocha Gomes M.E., et al. First-trimester miscarriage: a histopathological classification proposal. Heliyon. 2021; 7 (3): e06359. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2021.e06359 PMID: 33748461; PMCID: PMC7969342.

17. Peretyatko L.P., Fateeva N.V., Kuznetsov R.A., Malyshkina A.I. Vascularization of chorion villi in the first trimester of gestation with physiological course and in recurrent miscarriage with underlying chronic endometritis. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik imeni akademika I.P. Pavlova [Russian Medical and Biological Bulletin named after academician I.P. Pavlov]. 2017; 25 (4): 612–20. DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ20174612-620 (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)