Введение
Рак шейки матки (РШМ) занимает 4-е место по частоте встречаемости в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) среди женского населения России. У беременных цервикальная эпителиальная неоплазия (CIN) как предраковое заболевание и сам РШМ диагностируется значительно чаще - 12 случаев на 10 000 населения, тогда как в общей популяции - 5-6 случаев на 10 000 населения [1]. План наблюдения и лечения пациенток определяется сроком беременности на момент постановки диагноза, стадией заболевания, размером опухоли, вовлеченностью в процесс регионарных лимфатических узлов, а на сроках до 20 нед - и желанием женщины сохранить беременность. Абсолютным показанием для прерывания беременности в соответствии с приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 3 декабря 2007 г. № 736 "Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности" являются ЗНО, требующие проведения химиотерапии или лучевой терапии на область малого таза. В иных случаях решение о вынашивании принимается в ходе консилиума [1, 2].
По сей день остается спорным вопрос о том, может ли беременность ускорить прогрессирование РШМ. Существует ряд исследований, утверждающих, что изменения гормонального фона у беременных, усиление кровотока в органах малого таза, расширение и травматизация шейки матки (ШМ) в родах способствуют ускорению развития РШМ [3].
Цель исследования - провести описание клинического наблюдения РШМ, ассоциированного с беременностью.
Материал и методы
В данной работе описано клиническое наблюдение пациентки, которая встала на учет в женскую консультацию по месту жительства в сроке беременности 6 нед 4 дня. РШМ был заподозрен в период родоразрешения, подтвержден в послеродовом периоде. Набор материала проводился с использованием Автоматизированной информационной системы "Региональный акушерский мониторинг", выписок из медицинских документов ГАУЗ СО "Свердловский областной онкологический диспансер" (г. Екатеринбург), системы ОИС "ОНКОР". Информированное согласие пациента получено.
Результаты
Пациентка Т., 31 год, встала на учет по беременности в женскую консультацию по месту жительства, прегравидарная подготовка не проводилась, цитологическое исследование до беременности проходила нерегулярно. Обследована женщина, согласно приказу Минздрава России от 20.10.2020 № 1130н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология”", в полном объеме. Из анамнеза: наследственность не отягощена, детский возраст без особенностей, операции и травмы отрицает, соматически здорова, до беременности было нарушение менструального цикла, была привита 1 компонентом против новой коронавирусной инфекции. Вредные привычки отрицает.
Течение настоящей беременности
По результатам дообследования у пациентки обнаружен высокий риск преэклампсии (аспирин при этом не назначен). От вакцинации против гриппа отказалась. В 10 нед выявлен гестационный сахарный диабет (ГСД), коррекция состояния выполнялась с помощью диеты. В 20 нед обнаружено неполное предлежание плаценты (на 11 мм выше внутреннего зева) по результатам ультразвукового исследования (УЗИ), диагноз был снят в 33 нед. В связи с наличием эпизодов повышения артериального давления (АД) до беременности был установлен диагноз "хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) I степени, риск - 2; недостаточность кровообращения (НК) - 0, контролируемая". В 32 нед впервые выявлена железодефицитная анемия (ЖДА) беременной легкой степени. В 34 нед установлен диагноз подострого, затем хронического вагинита (назначено местное лечение). В 38 нед установлен диагноз "маловодие" по результатам УЗИ. Была показана плановая дородовая госпитализация в ГБУЗ СО "ЕКПЦ" в 39 нед.
Спектр лабораторных исследований во время беременности позволил выявить отклонения лишь в углеводном обмене (гипергликемия) и общем анализе крови (ЖДА), остальные параметры были в пределах нормы. Мазок на онкоцитологию в I триместре беременности: клетки многослойного плоского эпителия: NILM (Negative for intraepithelial lesion or malignancy) - интраэпителиальные изменения и злокачественные процессы отсутствуют; клетки эндоцервикального эпителия: NILM - эндоцервикальный эпителий без атипии (рис. 1).
)
Бактериоскопическое исследование отделяемого из ШМ и влагалища в I триместре: лейкоциты 1-5 в поле зрения, флора палочковая; в III триместре - лейкоциты 15-20 в поле зрения, флора - мелкие палочки.
Результат исследования на вирус папилломы человека (ВПЧ) высокоонкогенного типа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (после родов) отрицательный. При беременности анализ на ВПЧ не проводился.
Применение лекарственных препаратов во время беременности
Пациентка применяла микроэлементы и витамины, антигипертензивные средства, препарат железа и местные антисептические вагинальные средства.
Период пребывания в родильном доме
Родоразрешение пациентки: 06.04.2022 путем операции кесарева сечения в экстренном порядке по поводу дистресс-синдрома плода. Пациентка выписана на 3-и сутки с диагнозом: "Срочные абдоминальные роды в 38 нед 5 дней. ГСД, на диете. ХАГ I степени, риск 2. НК 0. Выраженное маловодие. Заболевание шейки матки? Дистресс плода. Синдром мекониальных околоплодных вод. Спаечный процесс органов малого таза. Постгеморрагическая анемия I степени".
Впервые патология ШМ была заподозрена в родильном доме на основании данных влагалищного осмотра.
Поздний послеродовый период
В мае 2022 г. на 31-е сутки после родов проведена консультация гинеколога ГБУЗ СО "ЕКПЦ". Взят мазок на онкоцитологию: клетки многослойного плоского эпителия: ASC-Н [атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить HSIL (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени злокачественности)]. Клетки эндоцервикального эпителия: NILM (рис. 2).
)
По результату цитологического исследования под контролем кольпоскопии была взята биопсия ШМ. Гистологически определен плоскоклеточный рак. Через 2 мес после родов женщина проконсультирована онкологом-гинекологом-хирургом с пересмотром гистологических стекол. Пациентку беспокоили боли внизу живота, жидкие мутные выделения. При осмотре в зеркалах на приеме у онколога: экзофитная опухоль ШМ диаметром 6 см с переходом на своды. Кровянистые выделения более чем умеренные. Влагалищное исследование: тело матки несколько увеличено. Придатки не пальпируются. Опухоль ШМ с перипроцессом с обеих сторон, слева почти до костей таза. Ректально: без патологии. После осмотра была выполнена тампонада влагалища.
Выставлен диагноз: "T2bcN0cM0. Стадия II B".
Дообследование и наблюдение под контролем онколога
План обследования, назначенный онкологом через 2,5 мес после родов: УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ органов малого таза. Оперативное лечение не показано соответственно рекомендациям Минздрава России от 2021 г.
Пациентке разработана схема лучевой и химиотерапии. До августа 2022 г. применялась дистанционная лучевая терапия (27 Гр) на малый таз, буст на лимфатические узлы (ЛУ) суммарная очаговая доза - 34,5 Гр, цисплатин - 64 мг. На этом фоне был отмечен частичный регресс.
До сентября 2022 г. был проведен 3-й этап дистанционной лучевой терапии на малый таз и парааортальный ЛУ (18 Гр), на увеличенные ЛУ - 23 Гр. В марте 2023 г. обнаружено прогрессирование опухоли ШМ.
С мая 2023 г. было проведено 3 курса паллиативной химиотерапии: карбоплатин + паклитаксел + бевацизумаб, последний - в мае 2023 г. Прогрессирование также отмечалось с июня 2023 г.
В июле 2023 г. в неотложном порядке выполнена чрескожная пункционная нефростомия билатерально, затем разгрузочная трансверзостомия, разделение спаек.
Август-сентябрь 2023 г. пациентка получала курс химиотерапии капецитабином.
В сентябре 2023 г. диагноз: "T3bcN1cM0 GX. Стадия III B. Осложнения: лейкоцитоз. Пузырно-влагалищный свищ, кишечно-влагалищный свищ (нефростомия, колостомия). Болевой синдром. Интоксикация".
Наблюдение в отдаленном периоде у онколога
Пациентке была назначена иммунотерапия по жизненным показаниям, лечение в центре амбулаторной онкологической помощи по месту жительства с оценкой эффекта через 3 мес, назначен пембролизумаб 200 мг в 1 день, цикл 21 день. На момент публикации статьи женщина умерла.
Обсуждение
Согласно клиническим рекомендациям "Рак шейки матки" от 2020 г., факторами риска развития данной патологии являются: ВПЧ высокоонкогенного типа (типы 16 и 18), раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов "барьерного" типа, курение, иммуносупрессия. Обсуждается вопрос о влиянии различных инфекций, передаваемых половым путем.
У данной пациентки имела место иммуносупрессия на фоне беременности в сочетании со следующими осложнениями беременности: ГСД, проходящее неполное предлежание плаценты, ХАГ, ЖДА, вагинит (санирован). Иными словами, провоцирующими факторами развития РШМ у данной пациентки могли служить сама беременность (и сопутствующая ей иммуносупрессия) и кольпит.
На протяжении всей беременности у пациентки не выявляли лабораторных оснований для того, чтобы было возможно заподозрить онкологическое заболевание, однако на прегравидарном этапе пациентка нерегулярно проходила цитологический скрининг, дату последнего исследования назвать затруднялась. Данные о количестве половых партнеров в течение жизни в обменной карте не указаны. Есть информация лишь о том, что пациентка состояла в единственном официальном браке.
Исходя из имеющихся данных, можно лишь предположить, что беременность и осложняющий ее кольпит могли спровоцировать и ускорить развитие рака. Тем не менее достоверного подтверждения этому нет. Авторы предположили патогенез развития РШМ в данном клиническом наблюдении.
Плоскоклеточный рак шейки матки существовал до беременности
В 1996 г. Всемирная организация здравоохранения официально подтвердила, что причиной для развития РШМ является ВПЧ. Для возникновения диспластических процессов в эпителии необходимо наличие определенного типа ВПЧ (преимущественно 16 и/или 18). От 9 до 13% населения всего мира (около 630 млн человек) являются носителями ВПЧ-инфекции, которая протекает бессимптомно [4-6]. Для проникновения ВПЧ в организм человека достаточно одного полового контакта без использования барьерной контрацепции. Известно, что пациентка не проходила вакцинацию против ВПЧ, от первого полового контакта (начало половой жизни в 18 лет, 2010 г.) до наступления беременности (2021 г.) прошло 11 лет, до родоразрешения (06.04.2022) прошло 12 лет.
По данным осмотра известно, что стык цилиндрического и многослойного плоского эпителия у пациентки находился либо в просвете наружного зева, либо в цервикальном канале - об этом можно судить из данных влагалищного исследования. Осмотр в зеркалах с описанием проводился при постановке на учет по беременности в 6 нед 4 дня. Доктор отмечает, что ШМ сформирована, чистая, наружный зев сомкнут, выделения слизистые, прозрачные. То есть имел место 2-й или 3-й тип зоны трансформации (если использовать кольпоскопическую классификацию). В этих условиях развитие предракового процесса могло проходить в глубине цервикального канала, в просвете многочисленных крипт ("древо жизни") и остаться незамеченным при цитологическом скрининге.
Также из анамнеза известно, что с 2017 г. у пациентки имелась эктопия цилиндрического эпителия ШМ, без лечения (только наблюдение), а при беременности эктопия уже не была описана.
Определение ВПЧ высокоонкогенного типа методом ПЦР у женщин до 30 лет считается необязательным на территории РФ, тем более при наличии нормального цитологического заключения и отсутствии визуальных изменений на ШМ, поэтому данной пациентке этот анализ не был проведен [7].
Также у пациентки не было показаний для проведения кольпоскопии (молодой возраст, заключение цитологии NILM, отсутствие визуальных изменений на шейке матки), поэтому первая кольпоскопия была выполнена только после родов.
Во время беременности цитологическое исследование выполняется бережно, без глубокого погружения в цервикальный канал цитощетки в силу физиологических изменений (отек стромы, полнокровие сосудов, большое количество слизи в силу активной работы цервикальных желез) с целью профилактики развития массивного кровотечения и угрозы прерывания беременности [8].
РШМ, особенно если он развивается в цервикальном канале, может не давать клинических проявлений на раннем этапе. У 18-30% женщин нет определенной симптоматики, единственной жалобой в таком случае могут быть обильные бели. На основании медицинской документации установлено, что таких жалоб пациентка не предъявляла [9-11].
Все эти факторы могли способствовать тому, что плоскоклеточный РШМ, сформировавшись в цервикальном канале, мог остаться незамеченным ни при визуальной оценке, ни после проведения цитологического исследования. За 9 мес беременности иммуносупрессивное состояние организма могло привести к прогрессии неопластических изменений с формированием экзофитной опухоли в послеродовом периоде.
Плоскоклеточный рак шейки матки развился во время беременности и/или после родов
РШМ, диагностированный в первые 6 мес после аборта, а также в период с 12 по 18 мес после родов, относят к ЗНО, ассоциированным с периодом беременности, ввиду того, что как клинически, так и морфологически признаки опухолевого роста присутствуют еще до родоразрешения или аборта. В структуре причин смерти женщин моложе 30 лет РШМ составляет 8,5% [6, 9]. Сведения о влиянии беременности на течение онкологического процесса крайне противоречивы. Ряд отечественных ученых показал, что беременность может стимулировать рост и способствовать развитию опухоли в связи с подавленным клеточным иммунитетом и с возможной стимуляцией опухоли женскими половыми гормонами и фетоплацентарным комплексом [6]. Другие авторы (N.A. Pavlidis и соавт.) приводят статистику о том, что нет различия в степени дифференцировки или 5-летней выживаемости беременных и небеременных [10]. В ряде трудов есть данные о том, что беременность может улучшать результаты проведенного противоопухолевого лечения, а вместе с тем и прогноз для пациента [6].
При постановке на учет по беременности пациентка жалоб не предъявляла. В 22 нед были жалобы на слабость и головокружение. В 24 нед гестации появились жалобы на нестабильность АД (особенно в часы работы), которые сохранялись до 30 нед. В 32-34 нед беременности пациентка находилась на дневном стационаре, далее пациентка жалоб не предъявляла. Все перечисленные выше жалобы могут появляться при нормально протекающей беременности, специфических жалоб для ЗНО (обильные, прозрачные выделения, кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота или пояснице, похудание, контактное кровотечение после полового акта) у беременной не было. Общая прибавка массы тела за время беременности составила 7,3 кг.
В литературе есть данные о том, что при беременности риск инфицирования ВПЧ увеличивается из-за повышения чувствительности эпителия ШМ к возбудителю и изменений в иммунной системе, направленных на сохранение беременности. Описано, что беременность может способствовать прогрессированию процессов малигнизации и индуцировать развитие РШМ только при наличии ВПЧ типов 16 и 18 [12]. Практически все исследователи единодушны в том, что клинические проявления беременности, осложненной РШМ и других локализаций, нетипичны, их легко спутать с другими заболеваниями при беременности и трудно диагностировать [13-15].
Заключение
Описание данного клинического наблюдения показывает, что для ранней диагностики РШМ крайне важно регулярно проходить цитологический скрининг. При постановке на учет по беременности также следует обращать внимание на визуальные изменения на ШМ. Отсутствие эктопии цилиндрического эпителия при наличии только многослойного плоского эпителия на экзоцервиксе не всегда могут быть благоприятным состоянием, а в ряде случаев даже маскировать развитие онкологического процесса в цервикальном канале. РШМ может встречаться и у молодых пациенток (в примере авторов возраст женщины составил 31 год, от начала половой жизни до наступления беременности прошло 11 лет, до выявления плоскоклеточного рака - 12 лет).