Endometriosis and fertility: current state of the issue

• Armen A. Grigoryants
• Natalya A. Burova
• Valerya V. Avrutskaya
• Marina A. Levkovich
• Irina I. Krukier
• Denis V. Aksenenko

Abstract

The relevance of the issue of the impact of endometriosis on fertility and pregnancy is due to the fact that there is currently an increase in the incidence of the disease. In the Russian Federation, according to various studies, the prevalence of endometriosis among women of reproductive age reaches 10–15%, and among patients suffering from infertility – 30–50%. In particular, a significant increase in the incidence is observed in the Stavropol Territory in 2022 and 2023 compared to 2020 by 18.4 and 20.9%, respectively. Despite the high prevalence of endometriosis, it still remains one of the most mysterious pathologies in terms of its impact on the course of pregnancy. Understanding the mechanisms by which endometriosis affects reproductive function, including inflammatory and immune disorders, can improve the prognosis of fertility and minimize the risks associated with pregnancy, which helps to reduce the incidence of complications and improve the quality of life of women. Its potential to impact female fertility requires early diagnosis and a personalized approach, as the disease burden may be even more devastating when combined with age-related decline in ovarian reserve.

Keywords: endometriosis; fertility; pregnancy course; reproductive health; endometriosis incidence; external endometriosis; pregnancy complications

Введение

Эндометриоз - сложный и системный клинический синдром, характеризующийся наличием ткани, схожей с эндометрием, за пределами полости матки, ассоциирующийся с хронической болью и нарушениями менструального цикла. Данное патологическое состояние способно оказывать негативное влияние на репродуктивное здоровье женщин и качество их жизни [1]. Впервые данное заболевание было описано D. Shroen в работе "Disputatio Inauguralis Medica de Ulceribus Ulceri", а симптомы его представлены A. Duff [2].

Актуальность изучения данного вопроса обусловлена значительным ростом его распространенности среди женщин репродуктивного возраста, что делает его одной из ведущих причин бесплодия. Несмотря на развитие методов диагностики и лечения, прогнозирование фертильности у пациенток с эндометриозом остается малоизученным, а хирургическое лечение, в том числе удаление эндометриоидных кист, имеет свои риски и не всегда приводит к улучшению репродуктивных исходов [1].

Таким образом, рассмотрение эндометриоза в контексте его влияния на фертильность заключается в необходимости дальнейшего поиска методов, способных улучшить прогноз беременности у таких пациенток, что делает данную тему важной для клинической практики и будущих исследований.

Эпидемиология эндометриоза: распространенность и заболеваемость

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, эндометриоз диагностируется у ~190 млн женщин в возрастном периоде от 15 до 49 лет. Распространенность данного состояния по всему миру варьирует от 10 до 15% среди женщин репродуктивного возраста [1].

По данным L. Hummelshoj и соавт. [3], частота эндометриоза не увеличилась за последние 30 лет и остается на уровне 237-249 на 100 тыс. женщин в год, что соответствует приблизительной распространенности 6-8%. Однако следует сказать, что данная патология занимает одно из пяти мест среди самых часто встречающихся гинекологических нарушений - сразу за патологией шейки матки доброкачественного характера, расстройствами менструального цикла, воспалительными заболеваниями урогенитального тракта и бесплодием [4].

В Российской Федерации (РФ), по данным различных исследований, распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста также составляет ~10-15%, а среди пациенток, страдающих бесплодием, этот показатель может достигать 30-50% [5, 6].

Согласно материалам Федеральной службы государственной статистики (Росстат), в 1999 г. заболеваемость эндометриозом составила 218 на 100 тыс. женщин. При этом с каждым годом отмечается увеличение числа пациенток с данным диагнозом, а реальные цифры, отражающие заболеваемость, могут быть значительно выше, поскольку большое количество женщин, имеющих клинические проявления легкой или бессимптомной форм, остаются недиагностированными. Так, в соответствии с данными Департамента мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения и Министерства здравоохранения РФ, в 2016 г. впервые был выставлен диагноз эндометриоза 155 из 100 тыс. женщин, а в 2017 г. - 155,6 из 100 тыс. женщин. Однако данный показатель значительно отличается от полученного в 2013 и 2015 гг. - 141,7 и 142,8 на 100 тыс. женского населения соответственно. Таким образом, в 2017 г. наблюдается увеличение заболеваемости эндометриозом в РФ на 11% в сравнении с 2013 г.

Заболеваемость эндометриозом на 100 тыс. женского населения в федеральных округах (ФО) РФ с 2013 по 2017 г. представлена на рис. 1.

Данные, представленные на диаграмме, свидетельствуют об увеличении заболеваемости эндометриозом в 2017 г. относительно прошлых лет. На протяжении всего периода лидерами по заболеваемости эндометриозом выступали Дальне­восточный и Сибирский ФО. Так, в 2017 г. заболеваемость составила 227,6 и 192,6 на 100 тыс. женщин соответственно.

Заболеваемость эндометриозом в субъектах Северо-Кавказского ФО за период 2013-2017 гг. представлена на рис. 2.

Анализируя данные гистограммы, мы можем заметить, что наибольшие показатели заболеваемости в течение всего периода зарегистрированы в Кабардино-Балкарской Республике. Например, в 2017 г. уровень заболеваемости составил 220,5 на 100 тыс. женского населения, а в 2015 г. отмечено его существенное увеличение - 287,2 на 100 тыс. женского населения. Если говорить о самом низком уровне заболеваемости эндометриозом, то он установлен в Республике Ингушетия в 2016 г. - 6,2 на 100 тыс. женского населения. В Карачаево-Черкесской Республике заболеваемость данной патологией характеризовалась стабильно низким показателем в сравнении с остальными субъектами Северо-Кавказского ФО с 2013 по 2017 г.

Тенденция к росту заболеваемости эндометриозом также наблюдается в Ставропольском крае, о чем свидетельствуют данные Медицинского информационно-аналитического центра в период с 2013 по 2023 г., представленные на гистограмме (рис. 3).

Анализируя данные, мы можем заметить значительный рост заболеваемости в 2022 и 2023 гг. в сравнении с 2020 г. на 18,4 и 20,9% соответственно. Увеличение числа зарегистрированных случаев эндометриоза может быть связано с несколькими факторами: улучшение диагностических методов и повышение осведомленности медицинского сообщества о признаках и симптомах эндометриоза; социальные изменения - снижение стрессоустойчивости, изменение образа жизни и питания, повышение возраста для планирования семьи; экологические изменения - воздействие вредных факторов окружающей среды.

По данным M.S. Florova и соавт. [7], наиболее типичные формы эндометриоза - эндометриоидные кисты, перитонеальный эндометриоз и глубокий инфильтративный эндометриоз, сопровождающийся поражением кишечника или прямокишечно-вагинальной перегородки.

Эндометриоз яичников можно отнести к одной из самых распространенных форм этой патологии. Частота его встречаемости достигает 2-10% среди женщин репродуктивного возраста. В свою очередь, среди пациенток, проходящих лечение по поводу бесплодия, она составляет 50% [8].

Перитонеальный эндометриоз диагностируется у 15-50% всех женщин с диагнозом "эндометриоз" и, как правило, проявляется в виде интраперитонеальных и субперитонеальных форм [7].

Глубокий инфильтративный эндометриоз характеризуется проникновением эндометриоидных изменений глубоко в экстраперитонеальное пространство и затрагивает различные органы малого таза. Так, поражения влагалища, кишечника или мочевого пузыря наблюдают в 16,8% случаев, мочеточника - в 1-2% случаев. Однако наиболее часто при данной форме эндометриоза отмечают изолированное поражение крестцово-маточных связок - 83% случаев [9, 10].

Особого внимания заслуживают "малые" формы эндометриоза - соответствуют I и II стадии по классификации Американского общества репродуктивной медицины. Данные формы характеризуются наличием небольших или поверхностных эндометриоидных очагов и сопровождаются отсутствием симптоматики либо умеренными симптомами. К "малым" формам относят небольшие по площади поражения на брюшине и яичниках, которые трудно диагностировать при обычных обследованиях, что вызывает сложность в постановке своевременного диагноза. Частота их обнаружения в ходе проведения лапароскопии может достигать 10-20% [5, 6, 11].

В 2021 г. А.М. Герасимов и соавт. [12] провели исследование, которое позволило оценить частоту встречаемости генитального эндометриоза и его различных форм. Результаты показали, что общее количество пациенток с установленным диагнозом "эндометриоз" достигло 17% в период наблюдения с 2000 по 2019 г. Частота его встречаемости в качестве основной или сопутствующей патологии существенно увеличилась в 2009 г. по отношению к 2000 г. на 91,8% - с 6,1 до 11,7 на 100 пациенток. Тем не менее заболеваемость эндометриозом не изменилась в 2019 г. в сравнении с 2009 г. - 11,3 на 100 пациенток. Авторы также обнаружили, что 57,6% случаев приходится на долю его "малых" форм. Эндометриоз с поражением задней стенки шейки матки диагностирован в 20,1%, эндометриома яичника - в 11,7% случаев. Обращает на себя внимание тот факт, что у 62,4% женщин с диагнозом "эндометриоз" обнаружен спаечный процесс органов малого таза.

По данным S.Y. Lee и соавт. [13], эндометриоз выявляют у 58% женщин, которым проводили лапароскопические или лапаротомические операции. Следует отметить, что среди основных причин проведения диагностической лапароскопии выделяют затяжные боли в области таза, в частности с потерей трудоспособности.

За последние годы в РФ отмечают тенденцию роста заболеваемости эндометриозом, что вызывает серьезные опасения среди медицинских работников. Тем не менее стоит добавить, что значительное количество пациенток с эндометриозом по-прежнему не получает адекватной медицинской помощи, что может приводить к осложнениям и ухудшению качества жизни.

Патогенетические аспекты эндометриоза в контексте фертильности

Хроническое воспаление и гормональная зависимость являются основными патофизиологическими звеньями, лежащими в основе эндометриоза. Совокупность этих двух ключевых биологических факторов придает естественной истории заболевания уникальный характер [1]. Впервые наличие возможной связи между эндометриозом и бесплодием предположил Гиппократ. В своем сборнике "Corpus Hippocraticum" он пытался давать советы, как можно скорее забеременеть, чтобы повысить шансы на успешное зачатие, женщинам, страдающим от дисменореи [14]. По данным M.L. Macer и соавт. [15], 10% женщин репродуктивного возраста страдают от эндометриоза, и только треть из них сталкивается с бесплодием, что почти в два раза выше по сравнению с женщинами, не имеющими этого заболевания. Однако следует вновь отметить, что половина бесплодных женщин страдают эндометриозом [5, 6, 16].

Результаты отчета, полученного в 2011 г., о репродуктивном здоровье населения в РФ говорят о том, что 4% женщин в возрасте 15-44 лет, состоявшие когда-либо в браке, имели диагноз "бесплодие" - в 18% случаев причиной бесплодия стал эндометриоз [17].

Несмотря на подтвержденную связь между эндометриозом и бесплодием, звенья патогенеза, лежащие в основе эндометриоз-ассоциированного бесплодия, остаются до конца неопределенными, однако ясно одно - данное состояние по праву считают мультифакторным [18, 19]. Можно выделить основные звенья, находящиеся в цепочке событий, приводящих к бесплодию при эндометриозе, а именно: искаженная анатомия таза; эндокринные и овуляторные расстройства, трансформация функций брюшины, а также изменения клеточно-опосредованной функции эндометрия [20-28].

Искаженная анатомия таза - так называемый тазовый фактор может лежать в основе бесплодия у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза. Серьезные тазовые, или перитубарные, спайки, нарушающие связь между фаллопиевыми трубами и яичниками, а также их проходимость, могут препятствовать овуляции, затруднять захват яйцеклетки или препятствовать ее транспортировке [28].

Эндокринные и овуляторные нарушения. Еще одним потенциальным звеном патогенеза снижения фертильности у пациенток с эндометриозом могут быть эндокринные и овуляторные расстройства, включая синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула, нарушение фолликулогенеза, дефект лютеиновой фазы и преждевременные или множественные выбросы лютеинизирующего гормона [24, 26].

Нарушение клеточно-опосредованных функций эндо­метрия. Сложная патогенетическая цепочка, которая активируется с помощью каскада факторов гуморального и клеточного иммунитета, стимулирует воспалительные трансформации в эктопических эндометриоидных очагах, что оказывает воздействие на процесс имплантации эмбриона. Отмечается повышение объема жидкости в брюшной полости с высокой концентрацией активированных макрофагов, простагландинов, интерлейкина-1, фактора некроза опухоли и протеаз у женщин, страдающих от эндометриоза. Описанные изменения оказывают негативное воздействие на функциональную активность яйцеклеток, сперматозоидов, эмбриона и фаллопиевых труб [23, 27].

Нарушение рецептивности эндометрия. Некоторые авторы полагают, что имплантация в матке нарушена в результате изменений рецептивности эндометрия, которые наблюдаются при эндометриозе из-за присутствия высокого уровня аутоантител к антигенам эндометрия [25-27]. У части женщин с эндометриозом описано снижение экспрессии интегрина αvβ (молекула клеточной адгезии) в период имплантации [20, 26].

Изменение маточной сократимости. Известно, что маточная сократимость участвует в контроле таких процессов, как отторжение эндометрия во время менструации, транс­портировка гамет, зачатие, имплантация эмбриона [21, 22]. В свою очередь аномальные паттерны маточной сократимости, как правило, лежат в основе как дисменореи, так и эндометриоза и бесплодия [25, 26]. Эндометриоз и наличие клеток эндометрия в брюшной полости связаны с патологическим паттерном маточной сократимости [21, 22]. Увеличение ретроградных волн во время менструации связано с перистальтическими сокращениями, которые посредством "эффекта насоса" транспортируют и распространяют частицы эндометрия в брюшную полость [29].

Важно отметить, что отсутствие макроскопических поражений или клинических проявлений не исключает диагноз эндометриоза, поскольку бесплодие часто является единственной проблемой, которая беспокоит женщин в отношении здоровья. Кроме того, только у половины пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием обнаруживают типичные поражения [20]. Известно, что у здоровых пар фертильность составляет от 0,15 до 0,20 в месяц и снижается с возрастом. У женщин с эндометриозом, как правило, более низкая месячная фертильность - около 0,02-0,1 в месяц [30]. Также следует отметить, что эндометриоз ассоциируется с более низким уровнем живорождения [31].

Понимание патогенетических аспектов эндометриоза в контексте фертильности занимает важное место в клинической практике. Исследование патогенетических звеньев в цепочке механизмов, посредством которых эндометриоз влияет на репродуктивную систему, позволит не только добиться высокой диагностической точности, но и разработать и усовершенствовать методы лечения с персонализированным подходом. Все это критически важно для улучшения прогноза фертильности и повышения шансов на успешную беременность.

Заключение

Эндометриоз - очень распространенное изнурительное заболевание, которое способно снижать качество жизни женщин. Несмотря на высокую распространенность заболевания, оно по-прежнему остается одной из самых загадочных патологий в отношении своего влияния на фертильность. Нарушение фолликулогенеза, вызывающее дисфункцию фолликулов и низкое качество яйцеклеток, а также лютеиновой фазы, снижение способности к зачатию и аномальный эмбриогенез - лишь некоторые из механизмов, которые рассматриваются для объяснения репродуктивной дисфункции, возникающей при эндометриозе.

Понимание механизмов влияния данной патологии на репродуктивную функцию, включая воспалительные и иммунные нарушения, позволяет улучшать прогноз фертильности и минимизировать риски, связанные с беременностью, что способствует снижению частоты осложнений и повышению качества жизни женщин. Его способность оказывать влияние на фертильность женщин требует ранней диагностики и персонализированного подхода, поскольку бремя заболевания может быть еще более разрушительным в сочетании с возрастным снижением овариального резерва.

References

1. Taylor H.S., Kotlyar A.M., Flores V.A. Endometriosis is a chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations. Lancet. 2021; 397: 839–52.

2. Benagiano G., Brosens I., Lippi D. The history of endometriosis. Gynecol Obstet Investig. 2014; 78: 1–9.

3. Hummelshoj L., Prentice A., Groothuis P. Update on endometriosis. Womens Health (Lond Engl). 2006; 2 (1): 53–6.

4. Greene R., Stratton P., Cleary S.D., et al. Diagnostic experience among 4,334 women reporting surgically diagnosed endometriosis. Fertil Steril. 2009; 91: 32–9.

5. Adamyan L.V., Andreeva E.N., Apolikhina I.A., et al. Endometriosis: diagnostics, treatment and rehabilitation. Federal clinical guidelines for the management of patients. Federal clinical guidelines for the management of patients. Moscow, 2013. (in Russian)

6. Sonova M.M., Adamyan L.V., Zhordania K.I., Payanidi Yu.G. Endometriosis and ovarian cancer. Is there a relationship? Common pathogenetic features of ovarian cancer and endometriosis. Onkoginekologiya [Oncogynecology]. 2013; (4): 30–40. (in Russian)

7. Florova M.S., Yarmolinskaya M.I., Potin V.V. Prospects of metformin in the treatment of endometriosis. J Obstet Womans Dis. 2017; 66: 67–76.

8. Dunselman G.A., Vermeulen N., Becker C., et al. ESHRE guideline: Management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014; 29:400–12.

9. Chapron C., Fauconnier A., Vieira M., et al. Anatomical distribution of deeply infiltrating endometriosis: surgical implications and proposition for a classification. Hum Reprod. 2003; 18 (1): 157–61.

10. Kondo W., Bourdel N., Tamburro S. et al. Complications after surgery for deeply infiltrating pelvic endometriosis. BJOG. 2011; 118 (3): 292–8.

11. Moradi Y., Shams-Beyranvand M., Khateri S. et al. A systematic review on the prevalence of endometriosis in women. Indian J Med Res. 2021; 154 (3): 446–54.

12. Gerasimov A.M., Malyshkina A.I., Kuligina M.V., et al. Incidence rate and structure of external genital endometriosis in hospital patients. Ginekologiya [Gynecology]. 2021; 23 (2): 184–9. (in Russian)

13. Lee S.Y., Kim M.L., Seong S.J., et al. Recurrence of ovarian endometrioma in adolescents after conservative, laparoscopic cyst enucleation. J Pediatr. Adolesc Gynecol. 2017; 30 (2): 228–33.

14. Nezhat C., Nezhat F., Nezhat C. Endometriosis: ancient disease, ancient treatments. Fertil Steril. 2012; 98: 6S.

15. Macer M.L., Taylor H.S. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012; 39: 535–49.

16. Healy D.L., Trounson A.O., Andersen A.N. Female infertility: causes and treatment. Lancet. 1994; 343 (8912): 1539–44.

17. Reproductive health of the population of Russia. Federal State Statistics Service (Rosstat). Ministry of Health of the Russian Federation, 2011. (in Russian).

18. Agarwal S.K., Chapron C., Giudice L.C. et al. Clinical diagnosis of endometriosis: a call to action. Am J Obstet Gynecol. 2019; 220: 354.e1–12.

19. Eisenberg V.H., Decter D.H., Chodick G., Shalev V., Weil C. Burden of endometriosis: Infertility, comorbidities, and healthcare resource utilization. J Clin Med. 2022; 11: 1133.

20. Bulletti C., Coccia M.E., Battistoni S., Borini A. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet. 2010; 27 (8): 441–7.

21. Bulletti C., Flamigni C., Ziegler D. Implantation markers and endometriosis. Reprod Biomed Online. 2005; 11 (4): 464–8.

22. Bulletti C., Flamigni C., Ziegler D. Uterine contractility and embryo implantation. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005; 17 (3): 265–76.

23. Genbacev O.D., Prakobphol A., Foulk R.A., et al. Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal-fetal interface. Science. 2003; 299: 405–8.

24. Marquardt R.M., Kim T.H., Shin J.-H., Jeong J.-W. Progesterone and estrogen signaling in the endometrium: what goes wrong in endometriosis? Int J Mol Sci. 2019; 20: 3822.

25. Miura M., Ushida T., Imai K., et al. Adverse effects of endometriosis on pregnancy: a case-control study. BMC Pregnancy Childbirth. 2019; 19: 373.

26. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Endometriosis and infertility. Fertil Steril. 2006; 14: S156–60.

27. Ramírez-Pavez T.N., Martínez-Esparza M., Ruiz-Alcaraz A.J., et al. The role of peritoneal macrophages in endometriosis. Int J Mol Sci. 2021; 22: 10792.

28. Schenken R.S., Asch R.H., Williams R.F., Hodgen G.D. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions and spontaneous abortions. Fertil Steril. 1984; 41: 122–30.

29. Leone Roberti Maggiore U., Ferrero S., Mangili G., et al. A systematic review on endometriosis during pregnancy: diagnosis, misdiagnosis, complications and outcomes. Hum Reprod Update. 2015; 22: 70–103.

30. Harris B.S., Jukic A.M., Truong T., et al. Markers of ovarian reserve as predictors of future fertility. Fertil Steril. 2023; 119 (1): 99–106.

31. Mattei G., Reschini M., Li Piani L., et al. Unexplained infertility and age-related infertility: indistinguishable diagnostic entities but different IVF prognosis. Hum Reprod. 2024; 39 (9): 1996–2002.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)