The use of the combined immunomodulatory medicine in the complex postoperative treatment of patients with extragenital diseases

• Lyudmila V. Dikareva
• Olga G. Tishkova
• Natalia A. Vlasova
• Vera M. Skripkina
• Dmitry A. Leonov
• Elena S. Petunina

Abstract

This article presents the experience of the combined immunomodulatory medicine in the complex postoperative therapy of patients with extragenital diseases of varying severity after planned gynecological operations. The combined medicine effectiveness in the improvement of surgical intervention results and in the reduction of postoperative complications was assessed.

The aim of the study was to assess the effectiveness and safety of the combined immunomodulatory medicine in the complex treatment of postoperative gynecological patients with extragenital diseases of varying severity.

Material and methods. A total of 101 women aged 35 to 72 years, who underwent elective surgical treatment, participated in the study.

The patients were randomly divided into 4 groups. Two main groups included patients after total laparotomic hysterectomy (n=31) for uterine fibroids and patients after vaginal hysterectomy (n=29) for complete/incomplete prolapse of the vaginal and uterine walls. Main group patients in addition to the antibacterial therapy received the combined immunomodulatory medicine (human recombinant interferon alpha-2b + metronidazole + fluconazole, Vagiferon) in the form of vaginal suppositories. Comparison group patients underwent similar surgical operations, but received only basic therapy (without the study medicine) in the postoperative period (n=20 and n=21, respectively).

Results. The use of the combined medicine (human recombinant interferon alpha-2b + metronidazole + fluconazole) in the complex treatment of patients with extragenital diseases of varying severity after gynecological operations allows us to reduce the severity of general and local body reactions in the early postoperative period, improving their course and minimizing the severity of reactive events (normalization of temperature at subfebrile and febrile values on 2–4 days of the postoperative period despite higher baseline values of acute-phase proteins), as well as decrease the systemic (primarily antibacterial) medication burden.

Conclusion. The use of the combined medicine (human recombinant interferon alpha-2b + metronidazole + fluconazole, Vagiferon) in the form of vaginal suppositories in the complex therapy of patients with extragenital diseases of varying severity after gynecological surgeries is safe, effective and helps to reduce the systemic medication burden and shorten the duration of hospitalization.

Keywords: conditionally pure gynecological operations; postoperative period; complex treatment; interferon alpha-2b; metronidazole; fluconazole; Vagiferon

Женское здоровье - важная и деликатная тема. Любое заболевание женской половой сферы доставляет дискомфорт, нарушает качество жизни, может привести к серьезным последствиям. Несмотря на успехи в медикаментозной терапии заболеваний органов малого таза, хирургические методы лечения сохраняют свою значимость, а в некоторых случаях по-прежнему остаются основным способом лечения гинекологических заболеваний.

В гинекологической клинике операции выполняют в условиях малой или большой операционной. В зависимости от показаний и времени выполнения операции классифицируются как экстренные, срочные и плановые. Все гинекологические операции относятся к условно-чистым, риск развития послеоперационных инфекционных осложнений при них составляет 7-10% и может существенно увеличиваться в случае выполнения экстренных вмешательств [1, 2].

В малой операционной производят небольшие по объему операции либо не требующие обезболивания (офисная гистероскопия) или требующие местного, внутривенного обезболивания (гистероскопия, гистерорезектоскопия, конизация шейки матки и др.). При указанных манипуляциях все большее распространение получает концепция ускоренной хирургии или ускоренного восстановления после операции (Fast-track surgery или ERAS-хирургия) [3-6].

В условиях большой операционной выполняют операции путем лапаротомии, лапароскопии, вагинальным или комбинированным (в сочетании с лапароскопией) доступами. В ведущих клиниках страны внедрены и роботические операции.

На практике акушеры-гинекологи сталкиваются с пациентками разных возрастных групп. Все чаще технически сложное хирургическое лечение показано молодым женщинам с нереализованной репродуктивной функцией и настойчивым желанием сохранить орган при наличии больших размеров миоматозных узлов, распространенного эндометриоза, новообразований яичников и др.

Другой нерешенной проблемой оперативной гинекологии остается пролапс тазовых органов, распространенность которого среди женского населения России составляет 15-40% ("скрытая эпидемия") [7, 8]. Частота оперативных вмешательств по коррекции пролапса тазовых органов у женщин старше 60 лет варьирует от 6,3 до 19%. [9]. При этой патологии вагинальный доступ является традиционным. В реконструктивно-пластической хирургии большое значение придается состоянию тканей в зоне хирургического вмешательства.

Результат любой хирургической операции зависит не только от техники оперирующего хирурга, но и от правильной предоперационной подготовки пациентки и ведения послеоперационного периода [1,10].

Установлено, что современное хирургическое лечение, представляющее многофакторное комплексное воздействие на организм больного [операционный стресс, травма, наркоз, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), кровопотеря, комбинация фармакологических препаратов, возраст, степень тяжести сопутствующих заболеваний], оказывает значительное отрицательное влияние на иммунную систему. Как правило, перечисленные факторы предрасполагают к развитию вторичного иммунодефицитного состояния [11-13].

По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, при патологических состояниях, сопровождающихся вторичной иммунной недостаточностью, адекватное лечение без применения иммунокорригирующих препаратов невозможно [14, 15].

В комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы среди современных средств иммуномодулирующего, противовоспалительного, антибактериального и противовирусного действия в настоящее время особое место принадлежит препаратам, содержащим интерфероны. Препаратом выбора может служить отечественный оригинальный комбинированный лекарственный препарат Вагиферон, содержащий рекомбинантный интерферон альфа-2b (не менее 50 000 МЕ), метронидазол (250 мг) и флуконазол (150 мг). Препарат выпускается в форме вагинальных суппозиториев и обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, противогрибковым, противомикробным и противопротозойным (трихомонацидным) действием. Результаты многочисленных исследований и многолетний опыт применения препарата показали его клиническую и микробиологическую эффективность в лечении вагинальных инфекций, в том числе при смешанных формах и до получения результатов лабораторного исследования [15-22].

В данной работе мы приводим результаты периоперационного применения исследуемого лекарственного препарата, что способствовало более благоприятному течению послеоперационного периода и профилактике осложнений у пациенток с экстрагенитальными заболеваниями.

Материал и методы

Проведено одноцентровое открытое сравнительное рандомизированное проспективное исследование по оценке эффективности и безопасности применения оригинального комбинированного препарата Вагиферон, содержащего рекомбинантный интерферон альфа-2b, метронидазол и флуконазол, в комплексном лечении послеоперационных гинекологических больных с разнообразными экстрагенитальными заболеваниями. В исследование не включали пациенток с онкологической патологией женских половых органов, а также родильниц с осложненным течением послеродового периода.

Терапию проводили с целью снижения послеоперационных осложнений у пациенток с выраженными экстрагенитальными заболеваниями после проведения гинекологических операций повышенной сложности.

Исследование было выполнено на базе гинекологических отделений Перинатального центра Александро-Мариинской областной клинической больницы (учреждение III А уровня) и ЧУЗ КБ "РЖД-Медицина" г. Астрахани в течение 2022-2023 гг.

В исследовании приняли участие женщины в возрасте от 35 до 72 лет (n=101), которым было выполнено плановое оперативное лечение.

Пациентки были разделены на 4 группы. В 2 основные группы включены больные после тотальной лапаротомической гистерэктомии (n=31) по поводу миомы матки [коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10): D25.0-26.9] и пациентки после перенесенной тотальной вагинальной гистерэктомии (n=29) по поводу полного/неполного выпадения стенок влагалища и матки (коды по МКБ-10: N81.2-81.5, 81.8, 81.9). Пациентки основных групп наряду с антибактериальной терапией получали комбинированный лекарственный препарат Вагиферон (интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный + метронидазол + флуконазол) в форме вагинальных суппозиториев. В 2 группы сравнения были включены пациентки, перенесшие аналогичные по объему хирургические операции, но не получавшие дополнительно исследуемый препарат в составе этиотропного лечения (n=20 и n=21 соответственно).

Как показывает клиническая практика, к наиболее частым послеоперационным осложнениям после выполненных гистерэктомий относятся прикультевой инфильтрат и раневая инфекция передней брюшной стенки.

Комплексное лечение в основных группах включало внутривенное введение антибактериального препарата цефазолина в дозировке 1,0 г (за 30 мин до операции, затем на протяжении 1 сут после операции - каждые 8 ч; при необходимости введение препарата осуществлялось до 5-7 дней) и местное применение Вагиферона (интравагинально, по 1 суппозиторию вечером перед сном накануне операции, затем по аналогичной схеме в послеоперационном периоде). Длительность применения интравагинального препарата определялась сроком пребывания пациентки в отделении и продолжением его использования после выписки из стационара, но не более 10 дней.

Этиотропная терапия в группах сравнения включала внутривенное введение цефазолина 2,0 г (1 раз в сутки в течение 5-7 дней) и метронидазола 500 мг (3 раза в сутки каждые 8 ч в течение 5 дней).

Всем пациенткам до начала лечения проводили соответствующее клинико-лабораторное и инструментальное обследования, включавшие оценку клинических и биохимических показателей крови, в том числе острофазовых белков (фибриногена, С-реактивного белка).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программного пакета Statistica 10.

Результаты

Согласно дизайну исследования, в процессе лечения оценивали следующие клинические параметры: особенности течения имеющихся экстрагенитальных заболеваний в послеоперационном периоде, симптомы эндогенной интоксикации (динамика температуры тела), показатели острофазовых белков и длительность пребывания пациентов в стационаре.

У всех пациенток, которым была выполнена вагинальная гистерэктомия по поводу коррекции пролапса гениталий, имелись экстрагенитальные заболевания, но, как видно из представленных данных, в основной группе (хирургическое лечение проводилось в учреждении III А уровня) регистрировался более широкий спектр заболеваний с тяжелым течением (пиелонефрит единственной почки, манифестный сахарный диабет, бронхиальная астма, рак молочных желез, почек). При этом сочетанная патология (наличие у одной пациентки 2 экстрагенитальных заболеваний и более, диагностированных на догоспитальном этапе) в этой группе была выявлена в 8 (27,6%) наблюдениях. В группе сравнения сочетанная патология была диагностирована в 1 (4,8%) случае (табл. 1).

У пациенток, которым была выполнена лапаротомическая гистерэктомия, также был диагностирован на догоспитальном этапе широкий спектр экстрагенитальных заболеваний. Необходимо отметить, что у пациенток основной группы (лечение проводилось в учреждении III А уровня) лапаротомическая гистерэктомия выполнялась на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, манифестного сахарного диабета, бронхиальной астмы среднетяжелого течения, хронического пиелонефрита, при этом сочетанная патология имела место в 9 (29,03%) наблюдениях (табл. 2). У пациенток группы сравнения сочетанная патология не была выявлена.

Многими исследователями и клиницистами признано, что пациенты с избыточной массой тела и ожирением требуют тщательной предоперационной подготовки и послеоперационного ведения.

Согласно международной классификации дефицита массы тела и ожирения, индекс массы тела (ИМТ), равный 25-29,9 кг/м², соответствует избыточной массе, при ИМТ от 30 до 34,9 кг/м² диагностируют ожирение I степени, от 35 до 39,9 кг/м² - ожирение II степени и от 40 кг/м² - ожирение III степени.

При выполнении хирургического лечения у данной категории пациенток чаще возникают анестезиологические проблемы, тромбоэмболии; как правило, отмечаются более продолжительное время операций, больший объем кровопотери, повышены риски реализации раневой инфекции, особенно передней брюшной стенки.

В основной группе пациенток, которым была выполнена вагинальная гистерэктомия, ИМТ ≥30 кг/м² был диагностирован у 7 (24,1%) женщин, из них ИМТ ≥35-40 кг/м² имели 2 женщины (6,9%), а ИМТ ≥40 кг/м² - 1 (3,4%) пациентка.

В группе сравнения у пациенток, перенесших вагинальную гистерэктомию, ИМТ ≥30 кг/м² был только у 4 (19,04%) женщин, а ИМТ ≥35кг/м² не зафиксирован ни у одной (табл. 3).

У пациенток после вагинальной гистерэктомии (основная группа и группа сравнения) при оценке таких показателей, как возраст, интраоперационный объем кровопотери, длительность операции, уровни гемоглобина, фибриногена, скорость оседания эритроцитов, статистически достоверных различий выявлено не было (p>0,05).

При этом необходимо отметить, что значения СРБ, уровень лейкоцитов были выше у пациенток основной группы (p<0,05). В этой группе пациенток повышение температуры тела (37,0-38,2 °С) отмечено в 7 случаях (24,1%), из которых 2 случая гипертермии были связаны с присоединившейся острой вирусной инфекцией. На фоне проведения комплексной терапии нормализация температуры у 2 больных с гипертермией произошла на 3-4-е сутки, у остальных 5 пациенток - на 2-е сутки.

В группе сравнения повышение температуры тела (37,4-37,8 °С) в послеоперационном периоде зафиксировано в 4 (19,1%) случаях, нормализация температуры тела отмечена на 3-и сутки.

Среди пациенток основной группы, которым была выполнена лапаротомическая гистерэктомия, ИМТ ≥30 кг/м² зарегистрирован у 13 (44,8%) пациенток, из них ИМТ ≥40 кг/м² выявлен у 6 (20,8%) пациенток. В группе сравнения с аналогичным хирургическим лечением ИМТ ≥30 кг/м² зарегистрирован в 8 (40%) наблюдениях, пациенток с ИМТ ≥35кг/м² не было (как правило, госпитализация таких пациенток осуществляется в гинекологические отделения III А уровня).

У пациенток обеих групп после лапаротомической гистерэктомии при анализе таких показателей, как возраст, уровень гемоглобина, СРБ, скорость оседания эритроцитов, статистически достоверных различий выявлено не было (p>0,05).

Однако интраоперационный объем кровопотери, длительность операции были несколько выше у пациенток группы сравнения (p≤0,05). В то же время уровень фибрино­гена (одного из острофазовых белков - маркера воспаления и некроза тканей) был выше у пациенток основной группы (p≤0,05). СРБ имел значения более 5 мг/л у 23 (74,2%) пациенток основной группы и у 14 (70%) в группе сравнения соответственно (p>0,05). Вероятно, это связано с наличием исходно более тяжелой экстрагенитальной патологии и ее сочетания с другими заболеваниями (бронхиальной астмой среднетяжелого течения, сахарным диабетом, хроническим пиелонефритом, ожирением II-III степени и др.). В этой (основной) группе пациенток повышение температуры тела (37,0-38,0 °С) отмечено в 8 (25,8%) наблюдениях, из которых 1 случай гипертермии связан с обострением хронического бронхита и гипостатической пневмонией (нормализация температуры отмечена на 4-е сутки). У остальных 7 пациенток с субфебрильной температурой ее нормализация в послеоперационном периоде произошла на 2-е сутки.

В группе сравнения повышение температуры тела (37,3-38,2 °С) отмечено в 6 (30,0%) наблюдениях, на фоне проводимой терапии ее нормализация регистрировалась на 3-4-е сутки.

У всех пациенток обеих групп после выполненной лапаротомии заживление послеоперационного шва произошло первичным натяжением. Важно отметить, что заживление раны первичным натяжением имело место и у пациенток с манифестным сахарным диабетом и ожирением III степени (ИМТ ≥40 кг/м²) основной группы.

Обсуждение

В профилактике послеоперационных осложнений у гинекологических пациенток с выраженной соматической патологией и наличием вторичного иммунодефицита надежный результат может быть получен только при комплексной терапии, направленной на снижение микробной обсемененности очагов хронической инфекции, повышение общей и местной иммунорезистентности, что чрезвычайно важно при выполнении операций вагинальным доступом. На фоне сниженных иммунных реакций и нарушения трофических функций при гипоэстрогенных состояниях патогенная и условно-патогенная флора приводит к развитию вялотекущих кольпитов, цервицитов и других заболеваний, что нарушает процессы репарации и регенерации тканей после операций [15, 22, 23]. Операционный стресс и травма способствуют активации перекисного окисления липидов, образованию острофазных белков воспаления, дисбалансу различных про- и противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли и др.). В результате медиаторного взрыва возникают нарушения гуморального и клеточного иммунитета по типу вторичного иммунодефицита [24].

В этой связи в течение последних десятилетий в комплексной терапии целого ряда заболеваний женской репродуктивной системы активно применяют препараты интерферона альфа-2b (в форме вагинальных суппозиториев), что связано с их выраженным иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием. Антибактериальные свойства интерферонов обусловлены повышением фагоцитарной активности, образованием иммуноглобулинов, усилением цитотоксичности естественных киллеров [15].

Включение комбинированного препарата интерферона альфа-2b в комплексное лечение пациенток с выраженными экстрагенитальными заболеваниями после перенесенных гинекологических операций повышенной сложности позволило значительно снизить вероятность развития после­операционных осложнений. На фоне комплексного лечения у пациенток основных групп наблюдалось более благоприятное течение послеоперационного периода и сокращение сроков госпитализации.

Эффективность Вагиферона в первую очередь обусловлена сочетанным действием всех входящих в его состав компонентов, обеспечивающим широкий спектр активности. Благодаря содержанию метронидазола препарат активен в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в том числе B. fragilis, B. distasonis, B. status, B. thetaiotaomicron, B. vulgaris), Fusobacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp.). Входящий в состав препарата флуконазол активен в отношении Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis, Microsporum spp., Blastomyces dermatitidis. Благодаря содержанию интерферона альфа-2b достигается восстановление продукции секреторного иммуноглобулина А (маркера функционального состояния местного иммунитета), который играет важную роль в защите слизистых оболочек от различных инфекционных агентов. Борная кислота (вспомогательное вещество) способствует поддержанию pH влагалищного содержимого на физиологическом уровне [25]. К важным клиническим критериям, свидетельствующим об эффективности терапии с использованием данного комбинированного препарата, относятся: отсутствие воспалительных инфильтратов, минимальная выраженность реактивных явлений, хорошая эпителизация тканей после выполненных гистерэктомий, отсутствие побочных эффектов, хорошая переносимость препарата пациентками, что значительно облегчило течение раннего послеоперационного периода и позволило сократить сроки стационарного лечения.

Заключение

Таким образом, включение препарата Вагиферон в состав комплексной терапии пациенток с экстрагенитальными заболеваниями позволило снизить выраженность общих и местных реакций организма в раннем послеоперационном периоде, облегчить их течение и минимизировать выраженность реактивных явлений, что, вероятно, связано с нормализацией иммунного статуса больных. Применение комбинированного иммуномодулирующего препарата широкого спектра действия улучшило результаты хирургического лечения, свело к минимуму вероятность развития воспалительных осложнений (отсутствие прикультевых инфильтратов, заживление раны первичным натяжением у пациенток с манифестным сахарным диабетом, морбидным ожирением при ИМТ ≥35 кг/м²), позволило снизить системную медикаментозную, в том числе антибактериальную, нагрузку и сократить сроки пребывания пациенток в стационаре, а следовательно, подтвердило его эффективность, безопасность и хорошую переносимость.

References

1. Podzolkova N.M., Glazkova O.L., Kuznetsov R.E., Ignatchenko O.Yu., Poletova T.N. Preoperative preparation and postoperative care of patients in a gynecological clinic. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. 190 p. (in Russian)
2. Tapil'skaia N.I., Glushakov R.I., Semenova I.V., Lisianskaia A.S. Use of Genferon in the combination treatment of patients with postoperative complications occurring after apparently pure gynecological operations. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2011;11 (6): 61–5. (in Russian)
3. Seikina V.A. Accelerated recovery program in surgical treatment of women with severe forms of prolapse of female genital organs: Autoabstract of Diss. Volgograd, 2022. 21 p. (in Russian)
4. Smirnova A.V., Malyshkina A.I., Kolganova I.A., et al. Characteristics of the pelvic organ dysfunctions in patients before and after genital prolapse surgery. Russian Journal of Woman and Child Health. 2022;5(3): 194–200. DOI: 10.32364/2618-8430-2022-5-3-194-200 (in Russian)
5. Counihan T.C., Fravuzza J. Fast track colorectal surgery. Clin Colon Rectal Surg. 2009; 22; 1: 50–72.
6. Zonea P., Stigler J., Maly T. et al. Do we really apply fast track surgery? Bratisl Lek Listy. 2008; 109 (2): 61–6.
7. Kulakov V.I., Adamyan L.V., Mynbaev O.A. Surgical treatment of prolapse and prolapse of the vagina and uterus. Operative gynecology – surgical energies. Moscow, 2000. P. 741–60. (in Russian)
8. Radzinsky V.E., Orazov M.R., Toktar L.R., et al. Ed. by V.E. Radzinsky. Perineology. Aesthetic gynecology. Moscow, 2020. 408 p. (in Russian)
9. Balan V.E., Amirova Zh.S., Kovalev L.A., Krasnopol'skaia I.V., Ermakova E.I. Specific features of therapy for disordered urination in menopausal women. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015; 15 (3): 29–34. DOI6 https://doi.org/10.17116/rosakush201515329-34 (in Russian)
10. Eliseev D.E., Kholodova Zh.L., Abakumov R.S., Filyaeva Yu.A. Preoperative preparation of patients with prolapse of pelvic organs and genital fistulas. RMJ. 2018; 5 (I): 41–4. (in Russian)
11. Gromov M.I., Kaplina E.N. Application of immunomodulators in surgical practice. Modern Problems of Science and Education. 2006; 5: 52–4. (in Russian)
12. Posiseeva L.V., Vasilyeva T.P., Filkina E.V., Chumakov A.S. Interferons in obstetrics and gynecology. Practical Medicine. 2013; 7 (76). (in Russian)
13. Chernousov A.F., Khorobrykh T.V., Vetshev F.P. Immunodeficiency in surgical gastroenterology. Bulletin of Surgical Gastroenterology. 2008; 2: 4–6 (in Russian)
14. Arzhaeva I.A., Salov I.A., Tyapkina D.A., Boroday A.A. The current state of the problem of inflammatory diseases of the uterine appendages: diagnosis and treatment. Medical Alphabet. 2022; (24): 48–53. DOI: https://doi.org/10.33667/2078-5631-2022-24-48-53 (in Russian)
15. Amidonova I.P., Posiseeva L.V. Optimization of treatment of viral diseases of the genitals. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015; 6: 100–4. (in Russian)
16. Aminodova I.P., Posiseeva L.V. The effectiveness of Vagiferon in the treatment of non-pregnant women with acute vaginitis and concomitant cervicitis. Remedium. Konsilium. Akusherstvo i ginekologiya [Remedium. Consilium. Obstetrics and Gynecology]. 2017; 3 (153): 22. (in Russian)
17. Kravchenko E.N. Immuno-correcting therapy in comprehensive treatment of nonspecific bacterial vaginitis. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2015; 1: 49–53. (in Russian)
18. Kravchenko E.N., Krivchik G.V., Kuklina L.V., Sinitsina S.S., Lebed E.M., Muravieva N.G. The effectiveness of the combined medicine interferon alpha-2b + metronidazole + fluconazole in the treatment of vaginal infections. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (2): 28–34. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-2-28-34 (in Russian)
19. Metelkina S.A., Averina D.M., Kuptsova L.V., Guryev D.L. Experience of the combined medication Vagiferon for local use in non-pregnant women with acute nonspecific bacterial vaginitis and candida vaginitis. Meditsinskiy almanakh. Ginekologiya [Medical Almanac. Gynecology]. 2015; 4: 89–92. (in Russian)
20. Olina A.A., Meteleva T.A. Current possibilities in the treatment of nonspecific vaginal infectious diseases. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2016; 16 (6): 89–94. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush201616689-94 (in Russian)
21. Rogozhina I.E., Stolyarova U.V., Neifeld I.V. Optimization of treatment of cervical pathology in women with recurrent non-specific cervicitis and vaginitis. Farmateka. 2017; 3 (336): 31–5. (in Russian)
22. Boyko E.L., Malyshkina A.I. Experience of the combined medication Vagiferon^® in non-pregnant women. Infectious diseases: News, Opinions, Training. 2017; 1: 1–8. (in Russian)
23. Minaev S.V., Isaeva A.V., Obedin A.N., Bolotov Yu.N., Bochnyuk E.A., Chintaeva L.A., Gudiev Ch.G. C-reactive protein – the main marker of the dynamics of acute inflammatory processes in clinical conditions. Medical Bulletin of the North Caucasus. 2011; 2: 95–9. (in Russian)
24. Grishina T.I. Clinical significance of disorders of immunity in surgical interventions (literature review). Andrology and Genital Surgery. 2000; 2: 14–6. (in Russian)
25. Instructions for medical use of the medicine Vagiferon^® (LP-001339). (in Russian)

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)