Benign mammary dysplasia and mastalgia. Combined oral contraceptive with estetrol and drospirenone

• Victor E. Radzinsky
• Mekan R. Orazov
• Evgeniy D. Dolgov

Abstract

Currently, combined oral contraceptives (COCs) are one of the most convenient, accessible and effective methods of birth control. Quite recently, a new COC containing drospirenone and the innovative estrogen estetrol, which has a number of cancer-protective prospects, was registered in the Russian Federation. A convincing evidence base has been accumulated demonstrating the positive effect of COCs based on E4/DRSP on the morphofunctional state of the mammary glands. E4/DRSP-based COCs are the most acceptable/favorable option for patients with BMD and mastalgia who need reliable contraception.

Keywords: hormonal contraception; benign mammary dysplasia; mastalgia; estetrol; drospirenone

Введение

Одним из наиболее важных и, увы, нерешенных вопросов репродуктивной медицины остается эффективная просветительская работа среди населения, а конкретно - планирование семьи и регулирование рождаемости.

Несмотря на наличие убедительной доказательной базы, подтвержденной в многочисленных научных исследованиях с вполне конкретными позитивными выводами, гормональная контрацепция, как и гормонотерапия в целом, по-прежнему продолжает сокрушать признание обществом прогрессивных методов сохранения репродуктивного здоровья, множа необоснованные гормонофобные суждения и противоречащие мировым достижениям человечества взгляды. Дошло до того, что слушателей убеждают в преимуществах не очень надежного средства контрацепции именно в силу того, что оно "не содержит гормонов"! Причин неприятия гормонов традиционно немало: дожившие с давних лет представления ("от гормонов...рак...ожирение...оволосение") и прочие преодоленные доказательной медициной нелепости и множащиеся современные нерегулируемые с юридической точки зрения посылы в различных социальных сетях "знатоков" (...сам/сама наблюдала...), не имеющих ни медицинского, ни вообще какого-либо другого образования и познаний в обсуждаемых этих и любых других вопросах. Основной противоборствующей силой активно распространяемому невежеству должен стать клиницист, владеющий верной и, самое главное, доказательной информацией в отсутствие "рекламных интересов". Ни одно из существующих в мире лекарств не может быть лишено каких-либо побочных эффектов даже после многоэтапных клинических испытаний, поскольку на их возникновение влияют и индивидуальные/конституциональные особенности каждой конкретной пациентки. Главное условие назначения любого гормонального/негормонального препарата - взвешенные потенциальные риски и польза с учетом конкретных персонифицированных/индивидуальных особенностей пациентки.

В XXI в. одним из наиболее надежных методов предупреждения от нежеланной беременности признана комбинированная гормональная контрацепция: доказана ее эффективность и безопасность в долгосрочной перспективе. За долгую историю существования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) случилось множество метаморфоз, уточнений критериев приемлемости/неприемлемости для персонифицированного их выбора, изменения компонентов и дозировок, входивших в состав КОК "прошлого" (весьма недавно - вторая половина ХХ в.), и в итоге был достигнут высокий профиль безопасности. Эволюция КОК шла в направлении снижения побочных эффектов как со стороны эстрогенного компонента (уменьшение дозы этинилэстрадиола, замена его на биоидентичные эстрогены), так и гестагенного - целенаправленный революционный синтез новых гестагенов: дроспиренона (ДРСП), диеногеста, номегестрола ацетата. Сегодня во всем мире представлена широкая линейка КОК, которые при грамотной/объективной оценке показателя риск/польза обладают не только высокой контрацептивной надежностью, но и безопасностью при долгосрочном использовании. С целью оценки данного показателя были разработаны вполне конкретные медицинские категории приемлемости Всемирной организации здравоохранения (2015), согласно которым клиницист обязан стратифицировать пациентку по принадлежности к группам риска, рационально представленным в Национальных критериях приемлемости методов контрацепции (2023) [1]:

· 1-я категория: полное отсутствие ограничений к назначению контрацептива;

· 2-я категория: состояние женщины, при котором польза от контрацептива перевешивает потенциальные риски;

· 3-я категория: состояние женщины, при котором потенциальные риски использования контрацептива перевешивают пользу;

· 4-я категория: состояние, при котором использование контрацептива абсолютно противопоказано.

Пациенткам, стратифицированным в 3-й и 4-й категории Национальных критериев приемлемости (2023), назначать КОК нельзя, и этот факт является неоспоримым.

Однако наиболее контраверсионным вопросом являются неугасающие дискуссии вокруг потенциального влияния КОК на ткань молочной железы. Согласно недавним прогнозам Американского онкологического общества, уже к концу 2024 г. в Соединенных Штатах рак молочной железы (РМЖ) будет верифицирован у 313 510 женщин [2]. Несмотря на все усилия мирового здравоохранения, РМЖ по-прежнему занимает лидирующее место в структуре злокачественных новообразований органов репродуктивной системы и ежегодно во всем мире верифицируется более чем у 1,5 млн женщин, а общая заболеваемость неуклонно растет на 1-2% в год [3, 4].

РМЖ (в анамнезе или в настоящее время) является абсолютным противопоказанием к применению гормональной контрацепции. Влияние КОК на ткани молочных желез убедительно доказано, причем не только в негативном, но и в положительных аспектах. Крупные международные исследования последних лет о влиянии оральных контрацептивов как на общепопуляционный риск, так и риск РМЖ у пациенток с верифицированными мутациями в генах BRCA продемонстрировали: КОК либо не влияют, либо достоверно снижают риск реализации РМЖ [5-8], а их длительное использование (более 8 лет) способствует снижению риска развития внутрипротоковой гиперплазии [9, 10]. Более того, принимающие КОК доказанно реже болеют доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ), "цивилизационным" синдромом, который верифицируется ежегодно более чем у 1 млн женщин (хотя глобальную распространенность оценить невозможно ввиду убежденности пациенток в "физиологичности" масталгий и мастодиний, а также частого асимптомного течения ДДМЖ) [11]. При этом, согласно действующим легитимным документам, КОК при ДДМЖ относятся к 1-й категории приемлемости и не имеют ограничений к использованию.

Вместе с тем масталгия (мастодиния) представляет собой особую/уникальную нозологическую единицу с отдельной кодировкой по классификации МКБ-10 (N64.4), проявляющуюся возникновением болевых ощущений в области молочных желез и затрагивающую более 70% женщин по всему миру [12, 13]. В настоящее время имеются данные о том, что масталгия может являться предиктором РМЖ, а ее высокие показатели распространенности на фоне использования КОК ставят перед нами закономерный вопрос о создании необходимых резервов сохранения женского репродуктивного здоровья и высокого уровня качества жизни на фоне использования гормональной контрацепции [14]. Масталгия имеет конкретные интра- или экстрамаммарные причины, но может возникать и на фоне использования КОК: во всех инструкциях к их использованию масталгия прописана в числе наиболее частых нежелательных явлений, и это всегда снижает комплаентность пациенток, нуждающихся в надежной контрацепции.

Исходя из вышесказанного, важно отметить, что важной целью мирового медицинского сообщества стала разработка уникального КОК, обладающего наиболее благоприятным профилем безопасности и рядом позитивных экстраконтрацептивных преимуществ. За последние 12 лет в линейке КОК не происходило каких-либо значительных изменений, но регистрация (в мире - в 2021 г., в России - в 2022 г.) КОК, содержащего инновационный и ранее не используемый в широкой практике эстроген - эстетрол (Е4), и хорошо известный прогестаген с рядом аддиктивных эффектов, ДРСП (препарат Эстеретта), изменили ситуацию именно в обсуждаемом аспекте.

Доказан целый ряд онкопротективных эффектов инновационного эстрогена, в том числе в ткани молочной железы. Ключевые фармакокинетические параметры эстетрола, обеспечивающие его благоприятный профиль безопасности, рассмотрены в доступных результатах доклинических и клинических исследований влияния инновационного КОК на ДДМЖ и масталгию у пациенток, использующих препарат Эстеретта.

Эстетрол и молочная железа: особенности рецепторных взаимодействий

Основная особенность/отличие эстетрола - наличие дополнительной - четвертой гидроксильной группы, ограничивающей возможность его дальнейшего метаболизма; этот конечный продукт стероидного метаболизма не превращается в эстрон, эстрон-сульфат, эстрадиол или эстриол.

В отличие от эстрадиола (Е2) и этинилэстрадиола (ЕЕ), Е4 не метаболизируется основными ферментами Р450. Важно отметить, что, в отличие от других эстрогенов, эстетрол минимально индуцирует активность печеночных цитохромов CYP3A4 (23% против 83% у эстрадиола), регулирующих образование промежуточных продуктов метаболизма эстрогенов, повреждающих хроматин и имеющих потенциальные канцерогенные свойства, в том числе в ткани молочной железы [15-18].

References

1. Andreeva E.N., Sheremet’eva E.V., Prilepskaya V.N. National medical eligibility criteria for contraceptive use 2023: focus on women’s reproductive health: a review. Ginekologiya [Gynecology]. 2023; 25 (2): 124–32. (in Russian)

2. Gradishar W.J., Moran M.S., Abraham J., Abramson V., Aft R., Agnese D., et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr. Cancer Network. 2024; 22 (5): 331–57.

3. Tzenios N., Tazanios M.E., Chahine M. The impact of BMI on breast cancer – an updated systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2024; 103 (5): e36831.

4. Rasskazova E.A., Rozhkova N.I. Screening for early detection of breast cancer. Research’n Practical Medicine Journal. 2014; 1 (1): 45–51. DOI: https://doi.org/10.17709/2409-2231-2014-1-1-45-51 (in Russian)

5. Huber D., Seitz S., Kast K., et al. Use of oral contraceptives in BRCA mutation carriers and risk for ovarian and breast cancer: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2020; 301 (4): 875–84. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-020-05458-w

6. Barańska A., Błaszczuk A., Kanadys W., et al. Oral contraceptive use and breast cancer risk assessment: a systematic review and meta-analysis of case-control studies, 2009–2020. Cancers (Basel). 2021; 13 (22): 5654. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13225654

7. Iodice S., Barile M., Rotmensz N., et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer. 2010; 46 (12): 2275–84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.04.018

8. Kanadys W., Barańska A., Malm M., et al. Use of oral contraceptives as a potential risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of case-control studies up to 2010. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (9): 4638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph18094638

9. Burkman R.T. Oral contraceptives: current status. Clin Obstet Gynecol. 2001; 44 (1): 62–72. DOI: https://doi.org/10.1097/00003081-200103000-00010

10. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013; 11 (1): 41–7. DOI: https://doi.org/10.5812/ijem.4158

11. Ismailov S.I., Yuldashev O.S. Pharmacological treatment of fibrous cystic mastopathy with thyroid disorders. Eur J Mol Med. 2021; 1 (2): 15–25.

12. Kulagina N.V., Odintsov V.A. Mastodynia: pathogenesis, diagnosis, and treatment. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2022; (6): 33–9. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2022.6.33-39 (in Russian)

13. Grullon S., Bechmann S. Mastodynia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing, 2022.

14. Tatarchuk T.F., Efimenko O.A. On the issue of prevention of pathology of the mammary glands. Reproduktivnaya endokrinologiya [Reproductive Endocrinology]. 2012; (8): 10–6. (in Russian)

15. Gérard C., Arnal J.F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C., et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022; 15 (2): 121–37.

16. Gedeon Richter. Drovelis 3 mg/14.2 mg film-coated tablets. Summary of Product Characteristics. May 2021.

17. Cheng Z.N., Shu Y., Liu Z.Q., Wang L.S., Ou-Yang D.S., Zhou H.H. Role of cytochrome P450 in estradiol metabolism in vitro. Acta Pharmacol Sin. 2001; 22 (2): 148–54.

18. Visser M., Foidart J.-M., Coelingh Bennink H.J.T. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism. Climacteric. 2008; 11 (suppl 1): 64–8.

19. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Dolgov E.D. Prospects for hormonal contraception in patients with breast diseases: the Mona Lisa smile effect. A review. Ginekologiya [Gynecology]. 2023; 25 (3): 290–300. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2023.3.202360 (in Russian)

20. Cirillo F., Spinelli A., Talia M., Scordamaglia D., Santolla M.F., Grande F., et al. Estetrol/GPER/SERPINB2 transduction signaling inhibits the motility of triple-negative breast cancer cells. J Transl Med. 2024; 22 (1): 450.

21. Cheng J.N., Frye J.B., Whitman S.A., Ehsani S., Ali S., Funk J.L. Interrogating estrogen signaling pathways in human ER-positive breast cancer cells forming bone metastases in mice. Endocrinology. 2024; 165 (6): bqae038.

22. Shortrede J., Montt-Guevara M., Fidecicchi T., Caretto M., Simoncini T. Estetrol reduces cell proliferation and migration in breast cancer spheroids model. Maturitas. 2023; 173: 95.

23. Schmidt M., Lenhard H., Hoenig A., Zimmerman Y., Krijgh J., Jansen M., et al. Tumor suppression, dose-limiting toxicity and wellbeing with the fetal estrogen estetrol in patients with advanced breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2021; 147 (6): 1833–42.

24. Singer C.F., Bennink H.J., Natter C., Steurer S., Rudas M., Moinfar F., et al. Antiestrogenic effects of the fetal estrogen estetrol in women with estrogen-receptor positive early breast cancer. Carcinogenesis. 2014; 35 (11): 2447–51.

25. Federal clinical guidelines «Benign breast dysplasia». 2024. (in Russian)

26. Kononenko T.S., Karakhalis L.Yu., Penzhoyan G.A., Efremenko J.S. Effect of estetrol and drospirenone combination on menstrual function and clinical course of mastitis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2024; 23 (4): 125–31. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-4-125-131 (in Russian)

27. Selikhova M.S., Grigoryan V.A. Efficacy and safety of using a combined oral contraceptive containing estetrol and drospirenone in patients with benign breast dysplasia. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2024; 23 (5): 112–8. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-5-112-118 (in Russian)

28. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Kanevtsov V.V., Khamoshina M.B., Kiseleva M.V., Dolgov E.D. Mammary glands and combined oral contraception: a combination of esthetrol and drospirenone. Clinical trial results. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2024; 12 (3): 109–17. (in Russian)

29. Mingareeva K.N., Yashchuk A.G. Evaluation of the efficacy and tolerability of COCs containing estetrol. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2024; 23 (2): 112–6. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-2-112-116 (in Russian)

30. Chen M.J., Jensen J.T., Kaunitz A.M., Achilles S.L., Zatik J., Weyers S., et al. Tolerability and safety of the estetrol/drospirenone combined oral contraceptive: pooled analysis of two multicenter, open-label phase 3 trials. Contraception. 2022; 116: 44–50.

31. Tan J.K.L., Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenone oral contraceptives in the treatment of acne. Int J Womens Health. 2010; 1: 213–21.

Литература

1. Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В., Прилепская В.Н. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции 2023: фокус на сохранение репродуктивного здоровья женщин // Гинекология. 2023. Т. 25, № 2. С. 124-132.

2. Gradishar W.J., Moran M.S., Abraham J., Abramson V., Aft R., Agnese D. et al. Breast cancer, version 3.2024, NCCN clinical practice guidelines in oncology // J. Natl Compr. Cancer Network. 2024. Vol. 22, N 5. P. 331-357.

3. Tzenios N., Tazanios M.E., Chahine M. The impact of BMI on breast cancer - an updated systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2024. Vol. 103, N 5. Article ID e36831.

4. Рассказова Е.А., Рожкова Н.И. Скрининг для ранней диагностики рака молочной железы // Research’n Practical Medicine Journal. 2014. Т. 1, № 1. С. 45-51. DOI: https://doi.org/10.17709/2409-2231-2014-1-1-45-51

5. Huber D., Seitz S., Kast K. et al. Use of oral contraceptives in BRCA mutation carriers and risk for ovarian and breast cancer: a systematic review // Arch. Gynecol. Obstet. 2020. Vol. 301, N 4. P. 875-884. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-020-05458-w

6. Barańska A., Błaszczuk A., Kanadys W. et al. Oral contraceptive use and breast cancer risk assessment: a systematic review and meta-analysis of case-control studies, 2009-2020 // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, N 22. P. 5654. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13225654

7. Iodice S., Barile M., Rotmensz N. et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis // Eur. J. Cancer. 2010. Vol. 46, N 12. P. 2275-2284. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.04.018

8. Kanadys W., Barańska A., Malm M. et al. Use of oral contraceptives as a potential risk factor for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of case-control studies up to 2010 // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021. Vol. 18, N 9. P. 4638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph18094638

9. Burkman R.T. Oral contraceptives: current status // Clin. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 44, N 1. P. 62-72. DOI: https://doi.org/10.1097/00003081-200103000-00010

10. Schindler A.E. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives // Int. J. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 11, N 1. P. 41-47. DOI: https://doi.org/10.5812/ijem.4158

11. Ismailov S.I., Yuldashev O.S. Pharmacological treatment of fibrous cystic mastopathy with thyroid disorders // Eur. J. Mol. Med. 2021. Vol. 1, N 2. P. 15-25.

12. Кулагина Н.В., Одинцов В.А. Мастодиния: патогенез, диагностика, лечение // Акушерство и гинекология. 2022. № 6. С. 33-39.

13. Grullon S., Bechmann S. Mastodynia // StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL : StatPearls Publishing, 2022.

14. Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А. К вопросу о профилактике патологии молочных желез // Репродуктивная эндокринология. 2012. № 8. С. 10-16.

15. Gérard C., Arnal J.F., Jost M., Douxfils J., Lenfant F., Fontaine C. et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2022. Vol. 15, N 2. P. 121-137.

16. Gedeon Richter. Drovelis 3 mg/14.2 mg film-coated tablets. Summary of Product Characteristics. May 2021.

17. Cheng Z.N., Shu Y., Liu Z.Q., Wang L.S., Ou-Yang D.S., Zhou H.H. Role of cytochrome P450 in estradiol metabolism in vitro // Acta Pharmacol. Sin. 2001. Vol. 22, N 2. P. 148-154.

18. Visser M., Foidart J.-M., Coelingh Bennink H.J.T. In vitro effects of estetrol on receptor binding, drug targets and human liver cell metabolism // Climacteric. 2008. Vol. 11, suppl. 1. P. 64-68.

19. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Долгов Е.Д. Перспективы гормональной контрацепции у пациенток с заболеваниями молочной железы: эффект улыбки Моны Лизы // Гинекология. 2023. Т. 25, № 3. С. 290-300. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2023.3.202360

20. Cirillo F., Spinelli A., Talia M., Scordamaglia D., Santolla M.F., Grande F. et al. Estetrol/GPER/SERPINB2 transduction signaling inhibits the motility of triple-negative breast cancer cells // J. Transl. Med. 2024. Vol. 22, N 1. P. 450.

21. Cheng J.N., Frye J.B., Whitman S.A., Ehsani S., Ali S., Funk J.L. Interrogating estrogen signaling pathways in human ER-positive breast cancer cells forming bone metastases in mice // Endocrinology. 2024. Vol. 165, N 6. Article ID bqae038.

22. Shortrede J., Montt-Guevara M., Fidecicchi T., Caretto M., Simoncini T. Estetrol reduces cell proliferation and migration in breast cancer spheroids model // Maturitas. 2023. Vol. 173. P. 95.

23. Schmidt M., Lenhard H., Hoenig A., Zimmerman Y., Krijgh J., Jansen M. et al. Tumor suppression, dose-limiting toxicity and wellbeing with the fetal estrogen estetrol in patients with advanced breast cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2021. Vol. 147, N 6. P. 1833-1842.

24. Singer C.F., Bennink H.J., Natter C., Steurer S., Rudas M., Moinfar F. et al. Antiestrogenic effects of the fetal estrogen estetrol in women with estrogen-receptor positive early breast cancer // Carcinogenesis. 2014. Vol. 35, N 11. P. 2447-2451.

25. Федеральные клинические рекомендации "Доброкачественная дисплазия молочной железы". 2024.

26. Кононенко Т.С., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А., Ефременко Ю.С. Влияние комбинации эстетрола и дроспиренона на менструальную функцию и течение мастопатии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024. Т. 23, № 4. С. 125-131. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-4-125-131

27. Селихова М.С., Григорян В.А. Эффективность и безопасность использования комбинированного орального контрацептива, содержащего эстетрол и дроспиренон у пациенток с доброкачественной дисплазией молочных желез // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024. Т. 23, № 5. С. 112-118. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-5-112-118

28. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Каневцов В.В., Хамошина М.Б., Киселева М.В., Долгов Е.Д. Молочные железы и комбинированная оральная контрацепция: сочетание эстетрола и дроспиренона (результаты клинических испытаний) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 12, № 3. С. 109-117.

29. Мингареева К.Н., Ящук А.Г. Оценка эффективности и переносимости КОК, содержащего эстетрол // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2024. Т. 23, № 2. С. 112-116. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2024-2-112-116

30. Chen M.J., Jensen J.T., Kaunitz A.M., Achilles S.L., Zatik J., Weyers S. et al. Tolerability and safety of the estetrol/drospirenone combined oral contraceptive: pooled analysis of two multicenter, open-label phase 3 trials // Contraception. 2022. Vol. 116. P. 44-50.

31. Tan J.K.L., Ediriweera C. Efficacy and safety of combined ethinyl estradiol/drospirenone oral contraceptives in the treatment of acne // Int. J. Womens Health. 2010. Vol. 1. P. 213-221.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)