Effectiveness of a comprehensive treatment of intrauterine adhesions in reproductive age patients

• Mekan R. Orazov
• Lyudmila M. Mikhaleva
• Sevinc Ya. Ismayilzade

Abstract

Intrauterine adhesions associated with chronic endometritis represent a significant problem in reproductive medicine, substantially affecting women’s fertility. Existing approaches to preventing recurrence show insufficient effectiveness, necessitating the development of new therapeutic strategies targeting the main pathogenetic mechanisms of the disease. It appears relevant to study the effectiveness of a comprehensive approach that includes the use of an anti-adhesion barrier, cyclic hormone therapy, and physical factors.

The aim of the study was to evaluate the effectiveness of comprehensive treatment for intrauterine adhesions in patients of reproductive age.

Material and methods. The prospective randomized controlled study included 101 patients of reproductive age with verified diagnosis of intrauterine adhesions (N85.6) and chronic endometritis (N71.1) (mean age 34.98±3.71 years). Patients were randomized into two groups: the main group (n=50) received comprehensive treatment, including hysteroscopic adhesiolysis with anti-adhesion barrier, cyclic hormone therapy, and physiotherapy treatment (ultrasound therapy and dermatoparamic iodine electrophoresis); the comparison group (n=51) received standard treatment (hysteroscopic adhesiolysis). Effectiveness was evaluated after 3 months using control hysteroscopy.

Results. The recurrence rate was significantly (p<0.001) 3.5 times lower compared to standard hysteroscopic adhesiolysis (14.0% versus 49.0%). The risk of recurrence after comprehensive therapy was 0.286 (95% CI 0.147–0.556). A direct correlation was established between the severity of the adhesive process and recurrence rate (ρ=0.642, p<0.001). The proposed comprehensive therapy method demonstrated high effectiveness in surgical treatment outcomes for intrauterine adhesions in severe cases of adhesions, as well as a 2.5 times lower recurrence rate (33.3 vs 83.3%, p<0.001).

Conclusion. The use of comprehensive therapy allows not only to improve outcomes but also to significantly reduce the recurrence rate of intrauterine adhesions.

Keywords: intrauterine adhesions; chronic endometritis; anti-adhesion barrier; hormone therapy; physiotherapy; recurrence prevention; comprehensive treatment; hysteroscopy

References

1. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023; 27 (10): 4601–7. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

2. Zhang J., Shi C., Sun J., Niu J. Analysis of factors affecting the prognosis of patients with intrauterine adhesions after transcervical resection of adhesions. Fertil Steril. 2024; 122 (2): 365–72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.03.016 PMID: 38518992.

3. Chen Y., Liu L., Luo Y., Chen M., Huan Y., Fang R. Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions: a prospective cohort study. J Minim Invasive Gynecol. 2017; 24 (1): 74–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2016.09.022 PMID: 27773811.

4. Cholkeri-Singh A., Sasaki K.J. Hysteroscopy for infertile women: a review. J Minim Invasive Gynecol. 2015; 22 (3): 353–62. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jmig.2014.12.163 PMID: 25553895.

5. Ifenatuoha C., Okewale B. Zooming in on the endometrial factor of recurrent implantation failure. Hum Fertil (Camb). 2022; 25 (5): 848–59. DOI: https://doi.org/10.1080/14647273.2021.1925976 PMID: 34002655.

6. Orazov M.R., Radzinsky V.E., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Ismailzade S.Y. Anti-adhesion barriers in clinical practice: personification of patient management. Ginekologiya [Gynecology]. 2021; 23 (6): 480–4. (in Russian)

7. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Ismailzade S.Y. Prediction of intrauterine adhesions recurrence. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2021; 19 (7): 13–5. (in Russian)

8. Lin X., Zhang Y., Pan Y., He S., Dai Y., Zhu B., et al. Endometrial stem cell-derived G-CSF attenuates endometrial fibrosis via Sonic Hedgehog transcriptional activator Gli2. Biol Reprod. 2018; 98: 480–90.

9. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003–2013. Fertil Steril. 2015; 104 (6): 1561–8.

10. Chen Y., Liu L., Luo Y., Chen M., Huan Y., Fang R. Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions: a prospective cohort study. J Minim Invasive Gynecol. 2017; 24: 74–9.

11. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K., Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa T., et al. Chronic endometritis: potential cause of infertility and obstetric and neonatal complications. Am J Reprod Immunol. 2016; 75: 13–22.

12. Wang X., Ma N., Sun Q., Huang C., Liu Y., Luo X. Elevated NF-kappaB signaling in Asherman syndrome patients and animal models. Oncotarget. 2017; 8: 15 399–406.

13. Xiao L., Song Y., Huang W., Yang S., Fu J., Feng X., et al. Expression of SOX2, NANOG and OCT4 in a mouse model of lipopolysaccharide-induced acute uterine injury and intrauterine adhesions. Reprod Biol Endocrinol. 2017; 15: 14.

14. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q., et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH. iScience. 2023; 26 (7): 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

15. Ticconi C., Inversetti A., Marraffa S., Campagnolo L., Arthur J., Zambella E., et al. Chronic endometritis and recurrent reproductive failure: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2024; 15: 1427454. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1427454 PMID: 39286255; PMCID: PMC11403846.

16. Singh N., Sethi A. Endometritis – diagnosis, treatment and its impact on fertility – a scoping review. JBRA Assist Reprod. 2022; 26 (3): 538–46. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20220015 PMID: 35621273; PMCID: PMC9355436.

В группе комплексной терапии стойкая ремиссия была достигнута у 86,0% пациенток, в то время как рецидив отмечался только в 14,0% случаев. В группе традиционной терапии результаты были значительно хуже: ремиссия наблюдалась у 51,0% пациенток, а рецидив - у 49,0%.

Относительный риск развития рецидива в группе комплексной терапии по сравнению с группой традиционной составил 0,286 (95% ДИ 0,147-0,556), что указывает на снижение вероятности рецидива более чем в 3,5 раза при использовании комплексного метода лечения. ОШ составило 0,172 (95% ДИ 0,072-0,411), что также подтверждает значительное преимущество предложенного метода.

Статистическая значимость различий между группами (p<0,001) в сочетании с существенной величиной эффекта (снижение частоты рецидивов в 3,5 раза) позволяет сделать вывод о высокой клинической эффективности разработанного комплексного подхода к лечению ВМС.

При анализе взаимосвязи исходной степени тяжести адгезивного процесса с частотой рецидивов выявлена значимая положительная корреляция (коэффициент корреляции Спирмена ρ=0,642, p<0,001). В группе комплексной терапии частота рецидивов составила 8,2% при легкой степени адгезий, 18,2% при средней и 33,3% при тяжелой степени. В группе традиционной терапии наблюдалась аналогичная тенденция, но с более высокими показателями: 33,3; 55,6 и 83,3% соответственно (рис. 3).

Важно отметить, что предложенный комплексный метод лечения продемонстрировал высокую эффективность в профилактике рецидивов даже при тяжелой степени адгезивного процесса, снижая частоту рецидивов в 2,5 раза по сравнению с группой контроля (33,3 против 83,3%, p<0,001). При средней степени тяжести частота рецидивов была ниже в 3,1 раза (18,2 против 55,6%, p<0,001), при легкой степени - в 4,1 раза (8,2 против 33,3%, p<0,001).

Многофакторный логистический регрессионный анализ подтвердил, что исходная степень тяжести адгезивного процесса является независимым предиктором рецидива (ОШ 2,84; 95% ДИ 1,73-4,67; p<0,001), однако применение комплексного метода лечения значительно снижает риск рецидива даже при неблагоприятном исходном состоянии (ОШ 0,24; 95% ДИ 0,12-0,48; p<0,001).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что:

• риск рецидива прямо пропорционален исходной степени тяжести адгезивного процесса;
• предложенный комплексный метод лечения эффективен при всех степенях тяжести адгезий;
• наибольшее клиническое преимущество метода наблюдается у пациенток с тяжелой степенью адгезивного процесса;
• раннее начало лечения при легкой степени адгезий позволяет достичь наилучших результатов (частота рецидивов <10%).

Обсуждение

ВМС представляют собой серьезную клиническую проблему, поскольку приводят к нарушениям менструальной и репродуктивной функций у женщин [6-8]. Наше исследование продемонстрировало высокую эффективность разработанного комплексного метода лечения ВМС в отношении профилактики рецидивов заболевания. Частота рецидивов в основной группе составила 14,0%, что значительно ниже показателей группы сравнения (49,0%, p<0,001) и литературных данных, где частота рецидивов достигает 41,9% [6, 7, 9].

Важным аспектом исследования является выявленная нами взаимосвязь исходной степени тяжести адгезивного процесса с риском рецидива. Установлено, что при тяжелой степени адгезий риск рецидива существенно возрастает как в основной группе (33,3%), так и в группе сравнения (83,3%). Эти данные согласуются с современными представлениями о патогенезе заболевания, согласно которым более выраженное повреждение эндометрия ассоциировано с более интенсивным воспалительным ответом и, соответственно, более высоким риском рецидива [10, 11].

Механизмы рецидивирования ВМС остаются предметом научных исследований. Предполагается, что в их основе лежит хроническое воспаление эндометрия, стимулирующее выработку профибротических факторов [10, 11]. Особый интерес представляют исследования, указывающие на ключевую роль активации транскрипционного фактора NF-κB, который запускает каскад провоспалительных реакций в эндометрии [12, 13]. Эти молекулярные механизмы согласуются с данными S. Yao и соавт. (2023), которые на экспериментальной модели продемонстрировали, что персистирующее воспаление является основным драйвером эндометриального фиброза [14].

Последние исследования подчеркивают значимую роль хронического эндометрита в развитии и рецидивировании ВМС. По данным систематического обзора и метаанализа C. Ticconi и соавт. (2024), хронический эндометрит выявляется у 19,46% женщин с бесплодием по сравнению с 7,7% в контрольных группах [15]. N. Singh и A. Sethi (2022) в своем обзоре особо отмечают связь хронического и фиброзного эндометрита с формированием ВМС и неблаго­приятными репродуктивными исходами [16].

До настоящего времени существующие подходы к предотвращению повторного образования синехий были ограничены и не всегда результативны [6, 7]. В этом контексте разработанный нами комплексный подход, включающий применение противоспаечного барьера в сочетании с циклической гормональной терапией и физиотерапевтическим воздействием, представляется особенно перспективным. Метод продемонстрировал наибольшую эффективность именно при тяжелой степени адгезивного процесса, снижая частоту рецидивов в 2,5 раза по сравнению с группой контроля (33,3 против 83,3%, p<0,001). Это может быть связано с многокомпонентным воздействием на различные звенья патогенеза заболевания: механическое разобщение раневых поверхностей, модуляцию воспалительного ответа через подавление NF-κB-опосредованных механизмов, улучшение микроциркуляции и регенерации эндометрия.

Особый интерес представляет тот факт, что эффективность комплексного метода возрастает при более ранней стадии заболевания, достигая максимальных показателей при легкой степени адгезивного процесса (частота рецидивов 8,2 против 33,3% в группе контроля). Это согласуется с современными представлениями о прогрессирующем характере фиброзных изменений при хроническом воспалении эндометрия [12, 13] и подчеркивает важность своевременной диагностики и лечения ВМС.

Ограничениями настоящего исследования являются относительно короткий период наблюдения (3 мес) и отсутствие оценки отдаленных результатов лечения, в частности репродуктивных исходов. Учитывая данные C. Ticconi и соавт. (2024) о значимой связи хронического эндометрита с бесплодием и привычным невынашиванием беременности [15], представляется перспективным дальнейшее изучение влияния предложенного комплексного метода лечения на восстановление фертильности у пациенток с ВМС.

Таким образом, понимание молекулярных механизмов рецидивирования ВМС, включая роль NF-κB и связанных с ним провоспалительных каскадов, позволяет обосновать эффективность предложенного комплексного подхода к лечению данной нозологии. Однако необходимы дальнейшие исследования для уточнения молекулярных мишеней терапии и разработки более персонализированных подходов к профилактике рецидивов.

Заключение

Результаты проспективного рандомизированного исследования убедительно продемонстрировали высокую эффективность разработанного комплексного метода лечения ВМС. Предложенный подход, сочетающий хирургическое лечение с применением противоспаечного барьера, циклическую гормонотерапию и комбинированное физиотерапевтическое воздействие, позволил значительно снизить частоту рецидивов заболевания до 14,0% по сравнению с 49,0% в группе стандартного лечения (p<0,001). Особенно важно отметить, что метод продемонстрировал наибольшую эффективность при тяжелой степени адгезивного процесса, снижая частоту рецидивов в 2,5 раза по сравнению с группой контроля (33,3 против 83,3%, p<0,001). Относительный риск развития рецидива в основной группе составил 0,286 (95% ДИ 0,147-0,556), что указывает на снижение вероятности рецидива более чем в 3,5 раза при использовании комплексного метода лечения. При этом эффективность терапии возрастала при более ранних стадиях заболевания, достигая максимальных показателей при легкой степени адгезивного процесса, где частота рецидивов составила всего 8,2%. Многофакторный анализ подтвердил, что применение комплексного метода лечения является независимым протективным фактором, значительно снижающим риск рецидива даже при неблагоприятном исходном состоянии (ОШ 0,24; 95% ДИ 0,12-0,48; p<0,001). Полученные результаты свидетельствуют о том, что разработанный комплексный подход к лечению ВМС является эффективным методом профилактики рецидивов данной нозологии, что особенно важно для сохранения репродуктивного потенциала пациенток. Многокомпонентное воздействие на различные звенья патогенеза заболевания обеспечивает стойкий терапевтический эффект, что открывает новые перспективы в лечении данной нозологии и требует дальнейшего изучения отдаленных результатов, в частности репродуктивных исходов.

Литература

1. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2023. Vol. 27, N 10. P. 4601-4607. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

2. Zhang J., Shi C., Sun J., Niu J. Analysis of factors affecting the prognosis of patients with intrauterine adhesions after transcervical resection of adhesions // Fertil. Steril. 2024. Vol. 122, N 2. P. 365-372. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2024.03.016 PMID: 38518992.

3. Chen Y., Liu L., Luo Y., Chen M., Huan Y., Fang R. Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions: a prospective cohort study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2017. Vol. 24, N 1. P. 74-79. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2016.09.022 PMID: 27773811.

4. Cholkeri-Singh A., Sasaki K.J. Hysteroscopy for infertile women: a review // J. Minim. Invasive Gynecol. 2015. Vol. 22, N 3. P. 353-362. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmig.2014.12.163 PMID: 25553895.

5. Ifenatuoha C., Okewale B. Zooming in on the endometrial factor of recurrent implantation failure // Hum. Fertil. (Camb.). 2022. Vol. 25, N 5. P. 848-859. DOI: https://doi.org/10.1080/14647273.2021.1925976 PMID: 34002655.

6. Оразов М.Р., Радзинский В.Е., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Противоспаечные барьеры в клинической практике: персонификация менеджмента пациенток // Гинекология. 2021. Т. 23, № 6. С. 480-484.

7. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. Прогнозирование рецидивирования внутриматочных синехий // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 7. С. 13-15.

8. Lin X., Zhang Y., Pan Y., He S., Dai Y., Zhu B. et al. Endometrial stem cell-derived G-CSF attenuates endometrial fibrosis via Sonic Hedgehog transcriptional activator Gli2 // Biol. Reprod. 2018. Vol. 98. P. 480-490.

9. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003-2013 // Fertil. Steril. 2015. Vol. 104, N 6. P. 1561-1568.

10. Chen Y., Liu L., Luo Y., Chen M., Huan Y., Fang R. Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions: a prospective cohort study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2017. Vol. 24. P. 74-79.

11. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K., Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa T. et al. Chronic endometritis: potential cause of infertility and obstetric and neonatal complications // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 75. P. 13-22.

12. Wang X., Ma N., Sun Q., Huang C., Liu Y., Luo X. Elevated NF-kappaB signaling in Asherman syndrome patients and animal models // Oncotarget. 2017. Vol. 8. P. 15 399-15 406.

13. Xiao L., Song Y., Huang W., Yang S., Fu J., Feng X. et al. Expression of SOX2, NANOG and OCT4 in a mouse model of lipopolysaccharide-induced acute uterine injury and intrauterine adhesions // Reprod. Biol. Endocrinol. 2017. Vol. 15. P. 14.

14. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q. et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH // iScience. 2023. Vol. 26, N 7. Article ID 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

15. Ticconi C., Inversetti A., Marraffa S., Campagnolo L., Arthur J., Zambella E. et al. Chronic endometritis and recurrent reproductive failure: a systematic review and meta-analysis // Front. Immunol. 2024. Vol. 15. Article ID 1427454. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1427454 PMID: 39286255; PMCID: PMC11403846.

16. Singh N., Sethi A. Endometritis - diagnosis, treatment and its impact on fertility - a scoping review // JBRA Assist. Reprod. 2022. Vol. 26, N 3. P. 538-546. DOI: https://doi.org/10.5935/1518-0557.20220015 PMID: 35621273; PMCID: PMC9355436.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)