Clinical and anamnestic characteristics of patients with gestational diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism

• Lemin Mоkhamed Leffad
• Said M. Semyatov
• Nadezhda M. Startseva
• Zalina M. Sokhova
• Mariya I. Sviridova
• Andrey S. Anikeev

Abstract

Gestational diabetes mellitus is an extremely common metabolic disorder in pregnant women. Along with the increase in the number of its diagnosis, the number of maternal complications naturally increases, as well as the growth of infant morbidity and mortality due to labor disorders, premature birth, preeclampsia, developing diabetic fetopathy and macrosomia, asphyxia of newborns, birth injuries.

Material and methods. In order to evaluate the clinical and anamnestic features of pregnant women with comorbid gestational diabetes mellitus (GDM) and subclinical hypothyroidism (SH), a retrospective cohort study of 365 birth histories was conducted: 56 patients with GDM (group 1), 120 patients with SH (group 2), 113 patients with GDM + SH (group 3), 76 patients in the control group (group 4). And the micro- and macroelement composition of the blood serum of the examined cohort of pregnant women at 12–13 weeks of gestation was also studied.

Results. The overwhelming majority of patients had lipid metabolism disorders (89, 67, 68, and 64% in the GDM, SH, GDM + SH, and control group, respectively). Pregnancy was complicated by vomiting of pregnant women (50, 25, 58 and 26%, respectively), anemia (34, 36, 77 and 16%, respectively), threatened termination of pregnancy (39, 28, 50 and 13%, respectively), preeclampsia (43, 18, 58 and 8%, respectively). The presence of GDM in patients with GH increased the frequency of operative delivery [odds ratio (OR) = 7.133, 95% confidence interval (CI) 2.417–21.048)] significantly more than in other groups (35 versus 21; 13 and 5%, respectively). In terms of body weight of newborns, the GDM+SH group exceeded the others (3700±265 g, p=0.0062), macrosomia and diabetic fetopathy were more often diagnosed in newborns of patients with GDM and GDM+SH (35; 37%) and (30; 36%). The combination of GDM with SH significantly increased the odds of anemia (OR = 3.285, 95% CI 1.665–6.48]. Deficiency of microelements such as iodine and selenium was more common in the comorbid group compared to the GDM group (p_1–3 = 0.0001), and reliable deficiency of iron, calcium and vitamin D was more often detected in pregnant women with GDM + SH (p_2–3 = 0.0022) than in the groups of patients with GDM, SH and in the control group.

Conclusion. Despite the low prevalence of SH (2–2.5%) in the population, the development of GDM associated with SH is characterized by complicated gestational process and childbirth against the background of deficiency of the most important essential micro- and macroelements. Thus, the development of SH is caused by deficiency of iodine, iron and selenium, and GDM in patients with SH is caused by deficiency of iron and selenium. The obtained results emphasize the need for further research to clarify the pathophysiological mechanisms of GDM development against the background of SH, which will allow developing a set of measures aimed at preventing maternal and perinatal complications in this category of patients.

Keywords: gestational diabetes mellitus; subclinical hypothyroidism; macro- and microelements; risk factors; maternal risks; perinatal risks

References

1. Dedov I.I. Endocrinology: a national guide. In: Dedov I.I., Mel’nichenko G.A. (eds). 2nd ed., revised and expanded. Moscow: GEOTAR-Media, 2021: 1112 p. (in Russian)

2. IDF Diabetes Atlas [Electronic resource]. URL: https://diabetesatlas.org/idfawp/resourcefiles/2021/07/IDF_Atlas_10th_Edition_2021.pdf

3. Sweeting A., Wong J., Murphy H.R., Ross G.P. A clinical update on gestational diabetes mellitus. Endocr Rev. 2022; 43 (5): 763–93. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnac003

4. Leffad L.M., Startseva N.M., Semyatov S.M., Anikeev A.S., Kovaleva V.A., Gazaryan L.G., et al. Micronutrient homeostasis disturbances in women with gestational diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism: effects on pregnancy and outcomes. Fundamental’naya i klinicheskaya meditsina [Fundamental and Clinical Medicine]. 2024; 9 (3): 39–46. DOI: https://doi.org/10.23946/2500-0764-2024-9-3-39-46 (in Russian)

5. Wei X., Zou H., Zhang T., Huo Y., Yang J., Wang Z., et al. Gestational diabetes mellitus: what can medical nutrition therapy do? Nutrients. 2024; 16 (8): 1217. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16081217

6. Startseva N.M., Sviridova M.I., Uchamprina V.A., Anikeev A.S., Leffad L.M. Heterogeneity of anemic syndrome in obesity and gestational diabetes mellitus. Zhenskoe zdorov’e i reproduktsiya [Women’s Health and Reproduction]. 2021; 2 (49): 39–52. (in Russian)

7. Startseva N.M., Sviridova M.I., Uchamprina V.A., Anikeev A.S., Leffad L.M. Gestational diabetes mellitus and hypothyroidism: disease comorbidity. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3): 11–6. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3-11-16 (in Russian)

8. Bai Y., Wang X., Xu Y., Jiang C., Liu H., Xu Z., et al. Vitamin D and gestational diabetes mellitus in the IEU OpenGWAS project: a two-sample bidirectional Mendelian randomization study. Nutrients. 2024; 16 (17): 2836. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16172836

9. Normal pregnancy. Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. 2023. (in Russian)

10. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Geneva: WHO, 1997.

11. Gestational diabetes mellitus. Diagnosis, treatment, obstetric tactics, postpartum observation. Clinical guidelines. Russian Association of Endocrinologists, Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Year of approval 2020. (in Russian)

12. Hypothyroidism. Russian Association of Endocrinologists. 2021: 34 p. (in Russian)

13. A method for determining trace elements in diagnosed biosubstrates by inductively coupled plasma mass spectrometry. Methodological recommendations. Moscow: Federal’niy tsentr Gossanepidnadzora Minzdrava Rossii, 2003: 22 p. (in Russian)

14. Luo J., Wang X., Yuan L., Guo L. Iron Deficiency, a risk factor of thyroid disorders in reproductive-age and pregnant women: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 629831 DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.629831

15. Yang S.W., Yoon S.H., Kim M., Seo Y.S., Yuk J.S. Risk of gestational diabetes and pregnancy-induced hypertension with a history of polycystic ovary syndrome: a nationwide population-based cohort study. J Clin Med. 2023; 12 (5): 1738. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm12051738

16. Long B., Lentz S., Koyfman A., Gottlieb M. Euglycemic diabetic ketoacidosis: Etiologies, evaluation, and management. Am J Emerg Med. 2021; 44: 157–60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2021.02.015

17. Leffad M.L., Startseva N.M., Semyatov S.M., Anikeev A.S., Sviridova M.I., Kovaleva V.A. Gestational diabetes mellitus is associated with subclinical hypothyroidism. Maternal and perinatal outcomes. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (3): 17–23. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-3-17-23 (in Russian)

18. Gowachirapant S., Melse-Boonstra A., Winichagoon P., Zimmermann M.B. Overweight increases risk of first trimester hypothyroxinaemia in iodine-deficient pregnant women. Matern Child Nutr. 2014; 10: 61–71.

19. Moreno-Reyes R., Glinoer D., Van Oyen H., Vandevijvere S. High prevalence of thyroid disorders in pregnant women in a mildly iodine-deficient country: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 3694–701.

20. Casey B.M., Mele L., Peaceman A.M., Varner M.W., Reddy U.M., Wapner R.J., et al. Association of mild iodine insufficiency during pregnancy with child neurodevelopment in patients with subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia: randomized controlled trial. Am J Perinatol. 2024; 41 (suppl 1): e3326–32. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0043-1778037 Epub 2024 Jan 16.

21. Hogan C., Perkins A.V. Selenoproteins in the human placenta: how essential is selenium to a healthy start to life? Nutrients. 2022; 14: 628. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14030628

22. Duntas L.H. Selenium and at-risk pregnancy: challenges and controversies. Thyroid Res. 2020; 13: 16. DOI: https://doi.org/10.1186/s13044-020-00090-x

23. Liu Q., Wei S., Wang F. Prothrombotic state and calcium deficiency in early pregnancy are risk factors for gestational diabetes mellitus: a retrospective cohort study. Gynecol Endocrinol. 2022; 38 (5): 407–10. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2022.2047170

24. Teng X., Shan Z., Li C., Yu X., Mao J., Wang W., et al. Iron deficiency may predict greater risk for hypothyroxinemia: a retrospective cohort study of pregnant women in China. Thyroid. 2018; 28 (8): 968–75. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2017.0491

Изучение макро- и микроэлементного состава плазмы крови обследуемой когорты свидетельствует о более высокой частоте дефицита всех эссенциальных макро- и микроэлементов в группе ГСД+СГТ в сравнении с другими группами (табл. 7). Характерно, что дефицит йода значительно преобладал в группах беременных с наличием СГТ. Статистически достоверный недостаток железа, селена, кальция и вита­мина D выявлен преимущественно у беременных 1-й и 3-й групп, кальция и витамина D, а селена - в 1-3-й группах.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования позволили получить клинико-анамнестический портрет обследуемых пациенток. Так, медиана ИМТ ни в одной из групп не соответствовала нормативному показателю, что свидетельствует о распространенности нарушения жирового обмена в популяции. Нормальный ИМТ имела только треть обследованных пациенток 2-4-й групп, кроме беременных с ГСД, среди которых нормальный ИМТ был только у 11%. Следует отметить, что морбидное ожирение было только среди беременных с СГТ и ГСД, ассоциированным с СГТ. Установлено, что такие ЭГЗ, как АГ (ОШ 3,111; 95% ДИ 1,166-8,333), хронический пиелонефрит (ОШ 3,706; 95% ДИ 1,040-13,160), хронический панкреатит (ОШ 3,706; 95% ДИ 1,040-13,168), могут являться факторами риска развития ГСД у беременных с СГТ. Однозначно патогенетически объяснить взаимосвязь между СГТ и ГСД, ассоциированным с СГТ и выявленной в почти половине случаев у пациенток с АГ не представляется возможным, однако имеются данные о повышенной частоте гипертензивных расстройств у пациенток с СГТ [13].

Среди клинических предикторов ГСД на раннем сроке гестации, безусловно, выделяется рвота беременных, которой страдало 50 и 58% пациенток 1-й и 3-й групп (см. табл. 5) Снижение детоксикационной и белково-синтетической функций печени в дальнейшем может привести к нарушению синтеза глюкагона и, как следствие, к гипергликемии и высокой инсулинорезистентности. В свою очередь гипергликемия при чрезмерной рвоте и дегидратация могут способствовать нарастанию инсулинорезистентности [15]. Нельзя оставить без внимания тот факт, что у 75% пациенток коморбидной группы диагностирована анемия во время беременности. Возможное объяснение - наличие хронического воспаления при ГСД и ожирении [6], что нашло свое подтверждение выявленным дефицитом железа в этой группе.

Сочетание ГСД и СГТ усугубляет риск развития таких осложнений беременности, как рвота беременных, угроза прерывания беременности, анемия и ПЭ. Полученные показатели частоты ПЭ также подтвердили роль СГТ и ГСД как факторов риска развития этого осложнения у пациенток 1-й и 3-й групп (ОР=1,738; 95% ДИ 0,471-4,032; ОШ 1,422, 95% ДИ 0,441-4,581) [16].

Анализируя содержание эссенциальных микро- и макроэлементов у обследованной когорты женщин, стоит отметить, что дефицит йода и селена ассоциирован с развитием СГТ. Вклад дефицита йода в развитие СГТ и изолированной гипотиреозомии варьируется в зависимости от степени дефицита йода и наличия антител к щитовидной железе. Последние могут быть связаны с СГТ независимо от дефицита йода. Во время беременности СГТ встречается чаще, чем явный гипотиреоз, и варьирует от 15 до 28% в регионах с достаточным содержанием йода [17]. Кроме того, повышенный ИМТ увеличивает риск изолированной гипотиреоземии у женщин в I триместре беременности с дефицитом йода [18], а в Бельгии была отмечена высокая распространенность заболеваний щитовидной железы, в том числе СГТ, у беременных [19].

Верхний предел нормы для ТТГ варьирует в зависимости от триместра беременности, он должен определяться лабораторией с учетом местного населения. Представляет интерес тот факт, что более трети пациенток контрольной группы имели дефицит йода, что указывает на необходимость дотации йода (по показаниям), поскольку РФ является эндемичным по йододефициту регионом. Установлено, что у большинства беременных с СГТ выявляется дефицит йода, который в соответствии со степенью тяжести в дальнейшем может вызывать когнитивные или поведенческие нарушения у рожденных детей. Но при этом легкая йодная недостаточность у матери не связана с более низким уровнем IQ у детей до 5 лет, а дотация йода при субклинических заболеваниях щитовидной железы, по мнению B.M. Casey и соавт., вряд ли улучшит IQ у потомства [20].

Селен - важный микроэлемент, обладающий антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и играющий ключевую роль в метаболизме щитовидной железы, которая содержит наибольшее количество селена среди всех тканей организма и множество селенопротеинов. Следует отметить, что селен необходим для здоровой беременности [21], а низкий уровень селена связан с неблагоприятными исходами беременности: с выкидышами, дефектами нервной трубки, преждевременными родами, низкой массой тела при рождении, преэклампсией, непереносимостью глюкозы, гестационным диабетом и даже диафрагмальной грыжей [22].

Выявленный дефицит кальция у пациенток с ГСД и ГСД, ассоциированным с СГТ, может быть расценен как предиктор развития ГСД, что нашло свое подтверждение в работе Q. Liu и соавт. [23].

Дефицит железа является наиболее распространенным дефицитом питательных веществ во всем мире, он может негативно влиять на функцию щитовидной железы и развитие аутоиммунных заболеваний у беременных. По данным X. Teng и соавт. (2018), железодефицит является независимым фактором риска, предрасполагающим к гипотиреозу в I и во II триместрах беременности, но не в III [24]. Железо является одним из наиболее мощных окислителей, вызывающих резистентность к инсулину и препятствующих высвобождению инсулина из β-клеток поджелудочной железы, к тому же оно участвует в патогенезе ГСД. Поэтому беременных женщин с дефицитом железа в I и во II триместрах следует рассматривать как группу высокого риска по развитию гипотиреоза и последующего ГСД, что требует не только раннего определения уровня железа в организме, но и раннего устранения его дефицита.

Выявленный у каждой 3-й беременной с СГТ и контрольной группы дефицит витамина D, а также у более 60% беременных с ГСД и ГСД, ассоциированного с СГТ, свидетельствует о необходимости его дотации в рамках прегравидарной подготовки и указывает на роль дефицита витамина D как одного из предикторов развития ГСД, что согласуется с результатами исследования Y. Bai и соавт. [8].

Заключение

Таким образом, несмотря на низкую распространенность СГТ (2-2,5%) во время беременности развитие ГСД, ассоциированного с СГТ, характеризуется осложненным течением беременности и родов на фоне дефицита важнейших эссенциальных микро- и макроэлементов. Полученные результаты подчеркивают необходимость дальнейших исследований для уточнения патофизиологических механизмов развития ГСД на фоне СГТ, что позволит разработать комплекс мероприятий, направленный на профилактику материнских и пери­натальных осложнений у данной категории пациенток.

Литература

1. Дедов И.И. Эндокринология : национальное руководство / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. Mосква : ГЭОТАР-Медиа, 2021. 1112 с.

2. IDF Diabetes Atlas [Электронный ресурс]. URL: https://diabetesatlas.org/idfawp/resourcefiles/2021/07/IDF_Atlas_10th_Edition_2021.pdf

3. Sweeting A., Wong J., Murphy H.R., Ross G.P. A clinical update on gestational diabetes mellitus // Endocr. Rev. 2022. Vol. 43, N 5. P. 763-793. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnac003

4. Леффад М.Л., Старцева Н.М., Семятов С.М., Аникеев А.С., Ковалева В.А., Газарян Л.Г. и др. Особенности микронутриентного гомеостаза у женщин с гестационным сахарным диабетом, ассоциированным с субклиническим гипотиреозом. Влияние на течение и исходы беременности // Фундаментальная и клиническая медицина. 2024. Т. 9, № 3. С. 39-46. DOI: https://doi.org/10.23946/2500-0764-2024-9-3-39-46

5. Wei X., Zou H., Zhang T., Huo Y., Yang J., Wang Z. et al. Gestational diabetes mellitus: what can medical nutrition therapy do? // Nutrients. 2024. Vol. 16, N 8. P. 1217. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16081217

6. Старцева Н.М., Свиридова М.И., Учамприна В.А., Аникеев А.С., Леффад Л.М. Гетерогенность анемического синдрома при ожирении и гестационном сахарном диабете // Женское здоровье и репродукция: сетевое издание. 2021. № 2 (49). С. 39-52.

7. Старцева Н.М., Свиридова М.И., Учамприна В.А., Аникеев А.С., Леффад Л.М. Гестационный сахарный диабет и гипотиреоз: сочетание заболеваний // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. С. 11-16. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3-11-16

8. Bai Y., Wang X., Xu Y., Jiang C., Liu H., Xu Z. et al. Vitamin D and gestational diabetes mellitus in the IEU OpenGWAS project: a two-sample bidirectional Mendelian randomization study // Nutrients. 2024. Vol. 16, N 17. P. 2836. DOI: https://doi.org/10.3390/nu16172836

9. Нормальная беременность. Клинические рекомендации. Российское общество акушеров-гинекологов. Год утверждения 2023.

10. World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Geneva : WHO, 1997.

11. Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов. Год утверждения 2020.

12. Гипотиреоз. Российская ассоциации эндокринологов. 2021. 34 с.

13. Методика определения микроэлементов в диагностируемых биосубстратах методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой. Методические рекомендации. Москва : Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2003. 22 с.

14. Luo J., Wang X., Yuan L., Guo L. Iron Deficiency, a risk factor of thyroid disorders in reproductive-age and pregnant women: a systematic review and meta-analysis // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2021. Vol. 12. Article ID 629831 DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.629831

15. Yang S.W., Yoon S.H., Kim M., Seo Y.S., Yuk J.S. Risk of gestational diabetes and pregnancy-induced hypertension with a history of polycystic ovary syndrome: a nationwide population-based cohort study // J. Clin. Med. 2023. Vol. 12, N 5. P. 1738. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm12051738

16. Long B., Lentz S., Koyfman A., Gottlieb M. Euglycemic diabetic ketoacidosis: Etiologies, evaluation, and management // Am. J. Emerg. Med. 2021. Vol. 44. P. 157-160. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2021.02.015

17. Леффад М.Л., Старцева Н.М., Семятов С.М., Аникеев А.С., Свиридова М.И., Ковалева В.А. и др. Гестационный сахарный диабет ассоциирован с субклиническим гипотиреозом. Материнские и перинатальные исходы // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 3. С. 17-23. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-3-17-23

18. Gowachirapant S., Melse-Boonstra A., Winichagoon P., Zimmermann M.B. Overweight increases risk of first trimester hypothyroxinaemia in iodine-deficient pregnant women // Matern. Child Nutr. 2014. Vol. 10. P. 61-71.

19. Moreno-Reyes R., Glinoer D., Van Oyen H., Vandevijvere S. High prevalence of thyroid disorders in pregnant women in a mildly iodine-deficient country: a population-based study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98. P. 3694-3701.

20. Casey B.M., Mele L., Peaceman A.M., Varner M.W., Reddy U.M., Wapner R.J. et al. Association of mild iodine insufficiency during pregnancy with child neurodevelopment in patients with subclinical hypothyroidism or hypothyroxinemia: randomized controlled trial // Am. J. Perinatol. 2024. Vol. 41, suppl. 1. P. e3326-e3332. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0043-1778037 Epub 2024 Jan 16.

21. Hogan C., Perkins A.V. Selenoproteins in the human placenta: how essential is selenium to a healthy start to life? // Nutrients. 2022. Vol. 14. P. 628. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14030628

22. Duntas L.H. Selenium and at-risk pregnancy: challenges and controversies // Thyroid Res. 2020. Vol. 13. P. 16. DOI: https://doi.org/10.1186/s13044-020-00090-x

23. Liu Q., Wei S., Wang F. Prothrombotic state and calcium deficiency in early pregnancy are risk factors for gestational diabetes mellitus: a retrospective cohort study // Gynecol. Endocrinol. 2022. Vol. 38, N 5. P. 407-410. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2022.2047170

24. Teng X., Shan Z., Li C., Yu X., Mao J., Wang W. et al. Iron deficiency may predict greater risk for hypothyroxinemia: a retrospective cohort study of pregnant women in China // Thyroid. 2018. Vol. 28, N 8. P. 968-975. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2017.0491

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)