Vitamin D in prediction of preeclampsia in women with gestational diabetes mellitus
AbstractIn the last decade, increase in the incidence of gestational diabetes mellitus (GDM) has outpaced all expectations and medical predictions. Along with this, there is a prevalence of complications associated with GDM, primarily preeclampsia (PE), which still occupies a leading place in the structure of maternal mortality. Despite the achievements of science and the search for various predictors of PE, the problem of predicting PE is far from being solved and remains relevant. Modern biomarkers allow predicting PE at the molecular level, but their effectiveness is not yet sufficient in clinical practice.
In connection with the available publications on the importance of vitamin D deficiency in the development of GDM and associated complications, it seems promising to study the metabolism of vitamin D and determine its role in the pathogenesis of PE in women with GDM.
The aim of the study was to improve the prognosis and early diagnosis of PE in patients with GDM.
Material and methods. This bidirectional cohort study involved 150 patients with GDM, divided into two groups: 1st – 75 pregnant women who subsequently developed PE (GDM+PE) and 2nd – only with GDM (control). The study was conducted at the clinical base of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course in perinatology of the Medical Institute of the Рeoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba, Clinical Hospital # 29 named after N.E. Bauman in the period from 2023 to 2024.
Diagnostics of GDM and comorbid PE with GDM was carried out according to the clinical guidelines of the Russian Federation.
The metabolome (set of metabolites) of vitamin D was studied at 22–26 weeks of pregnancy using high-performance liquid chromatography and mass spectrometry. Microelement and biochemical analysis of blood serum was performed using photometric and turbidimetric methods. The level of parathyroid hormone was studied using the chemiluminescent method. The above-mentioned analyses were carried out in the laboratory of metabolomic and proteomic studies of the Endocrinology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation.
Microsoft Excel and IBM SPSS Statistics (version 26) for MS Windows software were used to analyze the obtained results.
Results. The study groups did not differ in age and pregestational body mass index (BMI). In the GDM+PE group, gestational body weight gain (GBG) was significantly greater than in the GDM group (6.24±6.1 vs 2.2±2.3; p=0.006). No significant differences were observed in the levels of total calcium, parathyroid hormone, and plasma phosphorus. The levels of 25-OH-D3 (25.34±15.36 vs 24.91±7.6 ng/ml; p=0.009) and total 25-OH-D (25.85±15.34 vs 25.42±7.61 ng/ml; p=0.009), as well as 24,25-(OH)2-D3 (1.36±0.95 vs 0.32±0.16 ng/ml; p<0.0001) were significantly higher in the GDM+PE group than in the GDM group. Vitamin D intake during preconception preparation (PP), assessed during anamnesis collection regardless of the dosage taken, did not correlate with the levels of 25-OH-D3 and 24,25-(OH)2-D3 in the blood serum of patients in both groups. In turn, in both groups, a reliable positive correlation was observed between vitamin D intake and serum 1,25-(OH)2-D3 levels. When analyzing the vitamin D metabolome among patients who did not take its preparations as part of PP, a reliable difference remained only in the level of 24,25-(OH)2-D3 (1.04±0.99 in the GDM+PE group versus 0.22±0.1 ng/ml in the GDM group; p=0.036).
Conclusion. When excluding the influence of age and initial BMI on metabolome parameters, the results of this study showed that women with GDM and associated PE had a more pronounced calcium-dependent hydroxylation of 25-OH-D3 towards 24,25-(OH)2-D3 in the kidneys. Thus, 24,25-(OH)2-D3 can be considered as a potential marker of kidney damage before the clinical manifestation of PE. Once again, the direct effect of vitamin D intake on the level of the most active metabolite, 1,25-(OH)2-D3, has been proven, which plays a direct role in the prevention of GDM and associated complications, which should be taken into account in the framework of PP.
Keywords: gestational diabetes mellitus; preeclampsia; vitamin D; metabolome
Funding. The study was conducted without financial support.
Conflict of interest. The authors declare no potential conflicts of interest.
Ethics. The study was approved by the Ethics Committee of the Medical Institute of the Рeoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba. Protocol No. 14 dated January 19, 2023.
For citation: Anikeev A.S., Startseva N.M., Semyatov S.M., Pigarova E.A., Katsobashvili I.A., Kovaleva V.A., Vorotnikova S.Yu., Iuotsi V.A., Leffad M.L. Vitamin D in prediction of preeclampsia in women with gestational diabetes mellitus. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2025; 13. Supplement: 6–0. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2025-13-suppl-6-13 (in Russian)
References
1. IDF Diabetes Atlas 2021 [Electronic resource]. URL: https://diabetesatlas.org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_Atlas10thEdition2021.pdf
2. Fato B.R., Beard S., Binder N.K., et al. The regulation of endothelin-1 in pregnancies complicated by gestational diabetes: uncovering the vascular effects of insulin. Biomedicines. 2023; 11 (10): 2660. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines11102660
3. Burwick R.M., Rodriguez M.H. Angiogenic biomarkers in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2024; 143 (4): 515–23. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000005532
4. Ilgisonis E.V., Shalina R., Kasum-Zade N., et al. Metabolomic markers for predicting preeclampsia in the first trimester of pregnancy: a retrospective study. Molecules. 2022; 27 (8): 2475. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules27082475
5. Zhang Z., He P., Chen D., Tan Y., Chen A., Bian Z., Chen T. Active metabolomics identify potential functional metabolites for preeclampsia prevention. Clin Chim Acta. 2024; 560: 119717. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2024.119717
6. Anikeev A.S., Startseva N.M., Grabovsky V.M., Ordiyants I.M., Gazaryan L.G., Savicheva A.M. Features of metabolism in women with preeclampsia combined with gestational diabetes mellitus. Doctor.Ru. 2023; 22 (1): 62–7. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2023-22-1-62-67 (in Russian)
7. Wang J., Chen Q., Zhang S. Influence of vitamin D-calcium on metabolic profile for gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2024; 40 (1): 2409139. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2024.2409139
8. Gunasegaran P., Tahmina S., Daniel M., Nanda S.K. Role of vitamin D-calcium supplementation on metabolic profile and oxidative stress in gestational diabetes mellitus: a randomized controlled trial. J Obstet Gynaecol Res. 2021; 47 (3): 1016–22. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.14629
9. Mao D., Yuen L.Y., Ho C.S., et al. Maternal and neonatal 3-epi-25-hydroxyvitamin d concentration and factors influencing their concentrations. J Endocr Soc. 2021; 6 (1): bvab170. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvab170
10. Mayrink J., Leite D.F., Nobrega G.M., Costa M.L., Cecatti J.G. Prediction of pregnancy-related hypertensive disorders using metabolomics: a systematic review. BMJ Open. 2022; 12 (4): e054697. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-054697
11. Maltsev S. V., Mansurova G. Sh. Metabolism of vitamin D and means of its main functions’ implementation. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2014; 9 (85): 12–8. (in Russian)
12. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6573. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186573
13. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Gilel’s A.V., Grishina T.R., Tomilova I.K. The metabolites of vitamin D: role in the diagnosis and in the therapy of vitamin-D-dependent pathologies. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2017; 5 (106): 4–10. (in Russian)
14. Gestational diabetes mellitus. Diagnostics, treatment, obstetric tactics, postpartum observation. Clinical guidelines. Russian Association of Endocrinologists, Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Project. (in Russian)
15. Preeclampsia. Eclampsia. Edema, proteinuria and hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period. Russian Society of Obstetricians and Gynecologists, Association of Anesthesiologists and Resuscitators, Association of Obstetric Anesthesiologists and Resuscitators. Year of approval 2021. (in Russian)
16. Tang J.C.Y., Nicholls H., Piec I., et al. Reference intervals for serum 24,25-dihydroxyvitamin D and the ratio with 25-hydroxyvitamin D established using a newly developed LC–MS/MS method. J Nutr Biochem. 2017; 46: 21–9.
17. Calculation of calcium concentration. State Research Center of the Russian Federation Federal State Budgetary Institution «National Medical Research Center of Endocrinology» of the Ministry of Health of the Russian Federation. URL: https://www.endocrincentr.ru/specialists/kalkulyatory/raschet-koncentracii-kalciya-0 (in Russian)
18. Gascoigne E.L., Webster C.M., Honart A.W., Wang P., Smith-Ryan A., Manuck T.A. Physical activity and pregnancy outcomes: an expert review. Am J Obstet Gynecol MFM. 2023; 5 (1): 100758. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2022.100758
19. Orazmuradov A.A., Papysheva O.V., Kotaysh G.A., Bekbaeva I.V., Akhmatova A.N., Islomov Sh.I., et al. Weight gain and features of gestational diabetes mellitus. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2020; 8 (3 suppl): 19–23. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13903 (in Russian)
20. Dedov I.I., Mel’nichenko G.A., Fadeev V.F. Endocrinology. Moscow: Litrerra, 2024: 348–65. (in Russian)
21. Lu X., Wang Y., Geng N., et al. Dysregulated mitochondrial calcium causes spiral artery remodeling failure in preeclampsia. Hypertension. 2024; 81 (11): 2368–82. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.23046
22. Sirico A., Dell’Aquila M., Tartaglione L., et al. PTH-rP and PTH-R1 expression in placentas from pregnancies complicated by gestational diabetes: new insights into the pathophysiology of hyperglycemia in pregnancy. Diagnostics (Basel). 2021; 11 (8): 1356. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11081356
23. Tamblyn J.A., Susarla R., Jenkinson C., et al. Dysregulation of maternal and placental vitamin D metabolism in preeclampsia. Placenta. 2017; 50: 70–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2016
24. Dhungana A., Bharati A., Manandhar R., Karki C. A comparative study of serum uric acid, glucose, calcium and magnesium in pre-eclampsia and normal pregnancy. J Pathol Nep. 2017; 17: 1155–61. DOI: https://doi.org/10.3126/jpn.v7i2.17995
25. Farahani M., Sharifinejad N., Hashemnejad M., Mashak B., Mahboubipour H., Farahani M., et al. The effect of magnesium sulfate on maternal serum electrolytes and parathyroid hormone in pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 2022; 159 (3): 938–43. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14296
В показателях метаболитов витамина D (табл. 5) достоверных различий в уровнях 3-epi-25-(OH)-D3 и 1,25- (OH)2- D3 получено не было. Однако обращает на себя внимание почти 4-кратная достоверная разница показателей 24,25-(OH)2-D3 между группами, что согласуется с данными литературы [23]. Столь значительное повышение данного метаболита у женщин с коморбидной ПЭ указывает на увеличение доступности ионов кальция для реакции гидроксилирования в клетках проксимальных канальцев нефрона (при отсутствии разницы в уровне кальция крови между группами), что может играть роль в патогенезе ПЭ [24]. Также статистическая достоверность наблюдалась в разнице индекса 25-(OH)- D3/24,25- (OH)2-D3 между обследуемыми группами, что математически закономерно, а биологически отражает активность фермента 24-гидроксилазы и интенсивность катаболизма витамина D. Так, в группе ГСД+ПЭ активность данного фермента выше, чем в группе ГСД.
)
В то же время, если внести в расчеты поправку на прием препаратов витамина D в рамках ПП, то оказывается, что достоверных различий в уровнях 25-OH-D3 у пациенток, не принимавших витамин D, не наблюдается (табл. 6). Выявленные в данном исследовании показатели противоречат данным J. Mayrink и соавт. (2022) [10], которые показали, что уровень витамина D имеет прогностическое значение в случае ПЭ и гестационной гипертензии. В то же время выявленная в нашей работе 4-кратная разница в уровнях 24,25-(OH)2-D3 подтверждает гипотезу о роли доступности кальция в клетках проксимальных канальцев в патогенезе ПЭ. В пользу этого также свидетельствует отсутствие разницы в уровне 25-OH-D3 между пациентками, принимавшими и не принимавшими витамин D в рамках ПП в обеих исследуемых группах (ГСД+ПЭ и ГСД) (табл. 7). Следовательно, количество субстрата для синтеза 24,25-(OH)2-D3 не зависит от поступления экзогенного витамина D.
)
В свою очередь, на уровень кальцитриола прием препаратов витамина D оказывает прямое влияние (заметная корреляция в группе ГСД+ПЭ и высокая в группе ГСД; p=0,037 и p=0,002 соответственно) (табл. 8). Для пациенток с ПЭ отклик прироста самого активного метаболита ниже, чем в контрольной группе, поскольку, как уже говорилось ранее, вероятно, бо́льшая доступность ионов кальция может направлять гидроксилирование 25-OH-D3 в сторону 24,25-(OH)2-D3. Локальное нарушение ионного обмена в сторону избытка кальция подтверждает профилактический эффект магнезиальной терапии за счет антагонизма этих ионов [25].
Однако на уровень 24,25-(OH)2-D3 прием витамина D влияния не оказывал (табл. 9), из чего можно предположить, что основной эффект экзогенного витамина D направлен на повышение уровня кальцитриола при относительно стабильном уровне "деактивированного" метаболита.
)
Заключение
В настоящее время имеются данные об особенностях метаболизма витамина D у пациенток с ГСД, а также с ПЭ, но анализ этих показателей в коморбидной когорте в доступной литературе не представлен. В настоящей работе доказано отсутствие системных изменений показателей скелетной функции витамина D, однако идентифицирован метаболит, который можно потенциально рассматривать в качестве маркера доклинического повреждения почек, вызванного нарушением ионного обмена на уровне проксимальных канальцев нефрона. Данный факт способен расширить представления о патогенезе ПЭ, что, по нашему мнению, может быть еще одним патогенетическим механизмом развития ПЭ при ГСД.
Литература
1. IDF Diabetes Atlas 2021 [Electronic resource]. URL: https://diabetesatlas.org/idfawp/resource-files/2021/07/IDF_Atlas10thEdition2021.pdf
2. Fato B.R., Beard S., Binder N.K. et al. The regulation of endothelin-1 in pregnancies complicated by gestational diabetes: uncovering the vascular effects of insulin // Biomedicines. 2023. Vol. 11, N 10. P. 2660. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines11102660
3. Burwick R.M., Rodriguez M.H. Angiogenic biomarkers in preeclampsia // Obstet. Gynecol. 2024. Vol. 143, N 4. P. 515-523. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000005532
4. Ilgisonis E.V., Shalina R., Kasum-Zade N. et al. Metabolomic markers for predicting preeclampsia in the first trimester of pregnancy: a retrospective study // Molecules. 2022. Vol. 27, N 8. P. 2475. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules27082475
5. Zhang Z., He P., Chen D., Tan Y., Chen A., Bian Z., Chen T. Active metabolomics identify potential functional metabolites for preeclampsia prevention. Clin Chim Acta. 2024. Vol. 560. Р. 119717. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2024.119717
6. Аникеев А.С., Старцева Н.М., Грабовский В.М., Ордиянц И.М., Газарян Л.Г., Савичева А.М. Особенности метаболизма у женщин с преэклампсией, сочетающейся с гестационным сахарным диабетом // Доктор.Ру. 2023. Т. 22, № 1. С. 62-67. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378- 2023-22-1-62-67
7. Wang J., Chen Q., Zhang S. Influence of vitamin D-calcium on metabolic profile for gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials // Gynecol. Endocrinol. 2024. Vol. 40, N 1. Article ID 2409139. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2024.2409139
8. Gunasegaran P., Tahmina S., Daniel M., Nanda S.K. Role of vitamin D-calcium supplementation on metabolic profile and oxidative stress in gestational diabetes mellitus: a randomized controlled trial // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021. Vol. 47, N 3. P. 1016-1022. DOI: https://doi.org/10.1111/jog.14629
9. Mao D., Yuen L.Y., Ho C.S. et al. Maternal and neonatal 3-epi-25-hydroxyvitamin d concentration and factors influencing their concentrations // J. Endocr. Soc. 2021. Vol. 6, N 1. Article ID bvab170. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvab170
10. Mayrink J., Leite D.F., Nobrega G.M., Costa M.L., Cecatti J.G. Prediction of pregnancy-related hypertensive disorders using metabolomics: a systematic review // BMJ Open. 2022. Vol. 12, N 4. Article ID e054697. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-054697
11. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций // Практическая медицина. 2014. № 9 (85). С. 12-18.
12. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 18. P. 6573. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186573
13. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гилельс А.В., Гришина Т.Р., Томилова И.К. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин D-зависимой патологии // Практическая медицина. 2017. № 5 (106). С. 4-10.
14. Гестационный сахарный диабет. Диагностика, лечение, акушерская тактика, послеродовое наблюдение. Клинические рекомендации. Российская ассоциация эндокринологов, Российское общество акушеров-гинекологов. Проект.
15. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Российское общество акушеров-гинекологов, Ассоциация анестезиологов-реаниматологов, Ассоциация акушерских анестезиологов-реаниматологов. Год утверждения: 2021.
16. Tang J.C.Y., Nicholls H., Piec I. et al. Reference intervals for serum 24,25-dihydroxyvitamin D and the ratio with 25-hydroxyvitamin D established using a newly developed LC-MS/MS method // J. Nutr. Biochem. 2017. Vol. 46. P. 21-29.
17. Расчет концентрации кальция. ГНЦ РФ ФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России. URL: https://www.endocrincentr.ru/specialists/kalkulyatory/raschet-koncentracii-kalciya-0
18. Gascoigne E.L., Webster C.M., Honart A.W., Wang P., Smith-Ryan A., Manuck T.A. Physical activity and pregnancy outcomes: an expert review // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2023. Vol. 5, N 1. Article ID 100758. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajogmf.2022.100758
19. Оразмурадов А.А., Папышева О.В., Котайш Г.А., Бекбаева И.В., Ахматова А.Н., Исломов Ш.И. и др. Прибавка массы тела и особенности гестационного сахарного диабета // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 3. Приложение. С. 19-23. DOI: https://doi.org/10.24411/2303-9698-2020-13903
20. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф. Эндокринология. Москва : Литтерра, 2024. С. 348-365.
21. Lu X., Wang Y., Geng N. et al. Dysregulated mitochondrial calcium causes spiral artery remodeling failure in preeclampsia // Hypertension. 2024. Vol. 81, N 11. P. 2368-2382. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.23046
22. Sirico A., Dell’Aquila M., Tartaglione L. et al. PTH-rP and PTH-R1 expression in placentas from pregnancies complicated by gestational diabetes: new insights into the pathophysiology of hyperglycemia in pregnancy // Diagnostics (Basel). 2021. Vol. 11, N 8. P. 1356. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics11081356
23. Tamblyn J.A., Susarla R., Jenkinson C. et al. Dysregulation of maternal and placental vitamin D metabolism in preeclampsia // Placenta. 2017. Vol. 50. P. 70-77. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2016
24. Dhungana A., Bharati A., Manandhar R., Karki C. A comparative study of serum uric acid, glucose, calcium and magnesium in pre-eclampsia and normal pregnancy // J. Pathol. Nep. 2017. Vol. 17. P. 1155-1161. DOI: https://doi.org/10.3126/jpn.v7i2.17995
25. Farahani M., Sharifinejad N., Hashemnejad M., Mashak B., Mahboubipour H., Farahani M. et al. The effect of magnesium sulfate on maternal serum electrolytes and parathyroid hormone in pre-eclampsia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2022. Vol. 159, N 3. P. 938-943. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.14296
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)