Введение
Крупные для гестационного возраста (КГВ) новорожденные - это младенцы с массой тела при рождении, превышающей 90, 95 или 99-й процентиль, соответствующий гестационному возрасту и полу ребенка. Чаще всего к КГВ относят новорожденных, масса тела которых при рождении превышает 90-й процентиль, соответствующий гестационному возрасту и полу (по сравнению с данными референтной популяции). Частота рождения КГВ новорожденных увеличивается, и ряд авторов предполагают, что этот увеличение обусловлено повышением частоты избыточной массы тела и ожирения у матерей [1-5]. У КГВ детей повышен риск дистоции плечиков [6, 7], неонатальной гипогликемии [7, 8] и необходимости перевода в отделение интенсивной терапии для новорожденных [7, 8]. У женщин, рожающих КГВ младенцев, повышен риск проведения кесарева сечения [6, 7] и развития послеродового кровотечения [7, 8]. У КГВ новорожденных в отдаленном периоде повышен риск нарушений модели общего развития и ожирения в младенческом и детском возрасте [9-12].
Избыточная масса тела и ожирение у матерей, определяемые как индекс массы тела (ИМТ) ≥25 и ≥30 кг/м2 соответственно, представляют собой независимый фактор риска рождения КГВ младенцев [3, 13-15]. В развитых странах частота вcтречаемости избыточной массы тела и ожирения у матерей быстро растет и выросла вдвое за последние 20 лет [16, 17]. В Австралии примерно 50% женщин на ранних сроках беременности имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [18, 19].
Понимание закономерностей внутриутробного развития КГВ новорожденных может способствовать проведению целенаправленных корректирующих мероприятий для профилактики нарушений роста. Однако, хотя рост во внутриутробном периоде изучали у КГВ младенцев, рожденных женщинами с сахарным диабетом [20-22], существует лишь небольшое количество опубликованных работ, в которых дается описание характеристик роста плода у КГВ детей, рожденных женщинами, не страдающими сахарным диабетом, либо с избыточной массой тела или ожирением.
В ходе проведения данного вторичного анализа авторы сравнивали показатели роста плода и жировой массы у КГВ новорожденных со схожими показателями неКГВ детей, чтобы определить, было рассматриваемое несоответствие при рождении в первую очередь обусловлено более крупным размером плода на протяжении всей беременности или же различными траекториями роста плода. Кроме того, изучалась возможность связи различий этих закономерностей с ИМТ матери.
Материал и методы
Клиническая когорта
В настоящем анализе представлены данные исследовательской ультрасонографии участниц, которые прошли одно или несколько ультразвуковых исследований (УЗИ) в трех согласованных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ): LIMIT [23], GRoW [24] и Optimise [25]. Эти 3 исследования, проведенные авторской исследовательской группой, были разработаны с использованием схожих протоколов с единообразными определениями исходных характеристик, а также исходов беременности и родов. Во всех исследованиях участвовали женщины со сроком беременности менее 20 нед и одноплодной беременностью. В РКИ LIMIT и GRoW участвовали женщины с ИМТ на ранних сроках беременности 25 кг/м2 и более, а в исследовании Optimise - женщины с ИМТ на ранних сроках беременности от 18,5 до 24,9 кг/м2 включительно. В 3 исследованиях, включенных в анализ, измеряли рост и массу тела матери, а также рассчитывали ИМТ в период между 100/7-й и 200/7-й неделями беременности. Были объединены данные женщин, рандомизированных в группы стандартной помощи и интервенционные группы, полученные во всех 3 исследованиях. Связь между ростом плода, жировой массой и КГВ не различалась с точки зрения эффекта исследуемых вмешательств; таким образом, было сочтено целесообразным использовать данные, полученные у участниц из обеих групп.
Женщин набирали для участия в одном из 3 согласованных рандомизированных контролируемых исследований в период с июня 2008 г. по апрель 2017 г. в столичном районе Аделаиды, Южная Австралия. Протоколы исследований были специально разработаны таким образом, чтобы их характеристики были достаточно схожи, что позволяло бы проводить обоснованные сравнения между ними и объединять данные исследований.
В период набора участниц 3 РКИ местные клинические руководства больниц и штатов по плановому ведению беременности оставались неизменными [26], за исключением скрининга и диагностики гестационного сахарного диабета (ГСД) [27]. До 2015 г. местными диагностическими критериями ГСД были положительный пероральный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы на 28-й неделе беременности с концентрацией глюкозы крови натощак >5,5 ммоль/л или через 2 ч после еды ≥7,8 ммоль/л [27]. С 2015 г. рекомендации Австралийского общества по изучению гестационного сахарного диабета изменились [28], пересмотренные диагностические критерии перорального глюкозотолерантного теста с 75 г глюкозы стали включать одно или несколько значений концентрации глюкозы крови натощак ≥5,1 ммоль/л, через 1 ч ≥10,0 ммоль/л или 2 ч ≥8,5 ммоль/л [27, 28]. Это изменение затрагивало женщин, набранных в РКИ GRoW и Optimise. Женщины с диагнозом ГСД оставались в исследованиях и получали лечение в соответствии с рекомендациями лечащей больницы [27] (не включали рекомендации, касающиеся контроля увеличения массы тела во время беременности).
Во всех трех исследованиях женщин приглашали на ультрасонографию на 28-й (диапазон: 260/7-296/7) и 36-й (диапазон: 340/7-376/7) неделе беременности, при этом показатели плода определялись, как описано ниже. Все исследовательские ультрасонографии проводились врачом, имеющим специальную или узкоспециализированную подготовку по акушерской ультрасонографии и не осведомленным о том, к какой группе лечения относилась участница. Небольшое количество женщин, прошедших ультрасонографию по клиническим показаниям в эти сроки беременности, согласились предоставить результаты биометрии плода и не проходили исследовательскую ультрасонографию.
Пренатальная коррекция, контроль рациона питания и образа жизни
У женщин, включенных в группу рекомендаций по образу жизни в рамках РКИ LIMIT и Optimise [25, 29], в течение беременности проводилась комплексная индивидуальная коррекция рациона питания и образа жизни, выполнявшаяся диетологом-исследователем и обученными научными ассистентами. Коррекция рациона питания и образа жизни подробно описана в других публикациях [29, 30].
Пренатальное применение метформина в качестве вспомогательного средства для коррекции рациона питания и образа жизни
Всем женщинам, участвовавшим в РКИ GRoW24, проведена коррекция рациона питания и образа жизни, о которой говорилось выше [23, 30]. Участницы исследования получали внутрь либо метформин (500 мг; группа метформина), либо плацебо (группа плацебо) в таблетках, идентичных по вкусу и внешнему виду. В обеих группах препараты назначали по одной таблетке в сутки в течение первой недели, с последующим увеличением дозы в течение 4 нед до 2 таблеток 2 раза в сутки (максимум 2000 мг в сутки) в зависимости от переносимости с продолжением приема в течение всей беременности.
Показатели ультрасонографии плода
Точный срок беременности и предполагаемую дату родов рассчитывали для каждой женщины на основании данных ультрасонографии на ранних сроках беременности и периода последней менструации. Беременным предлагали проведение ультрасонографии на ранних сроках беременности (11-14 нед), во время этого исследования уточняли гестационный возраст и определяли толщину воротникового пространства плода, а затем выполняли обычное сканирование на наличие аномалий плода на сроке 18-20 нед беременности, в соответствии с Перинатальным практическим руководством Южной Австралии [26]. Также было получено согласие участниц на предоставление результатов исследователям. Всех женщин приглашали на исследовательскую ультрасонографию на 28-й (диапазон: 260/7-296/7-я) и 36-й (диапазон: 340/7-376/7-я) неделях беременности. Все исследовательские ультрасонографии проводились врачом, прошедшим специальную подготовку в области акушерской ультразвуковой диагностики, не осведомленным о распределении женщины в ту или иную группу лечения.
Показатели биометрии плода
Биометрические показатели плода, полученные при обычном сканировании на наличие аномалий и последующей исследовательской ультрасонографии, включали стандартные измерения окружности головы (ОГ), бипариетального размера (БПР), окружности живота (ОЖ) и длины бедренной кости (ДБ) в соответствии с национальными и международными стандартами практики [31]. Показатели биометрии, полученные в ходе исследовательской ультрасонографии, пересчитывали в z-оценки, чтобы учесть вариации гестационного возраста и пола плода, с использованием признанных стандартов австралийской популяции [31-33]. Предполагаемую массу плода (ПМП) определяли по формуле F.P. Hadlock [34].
Скорость роста плода
Скорость роста плода представлена как разница между показателями 28-й и 36-й недели, разделенная на общее изменение/фактическое количество дней между измерениями. Также рассчитывали z-оценки скорости роста плода с использованием общепризнанных стандартов австралийской популяции, если таковые имелись [35].
Показатели жировой массы плода
Измерения толщины подкожной жировой клетчатки плода проводили в ходе обеих исследовательских ультрасонографий. Эти измерения включали безжировую массу в средней трети бедра (MTLM), массу жира в средней трети бедра (MTFM), массу абдоминального жира (AFM) и массу жира в подлопаточной области (SSFM), полученные с помощью методов, описанных ранее [36-42]. Общую массу в средней трети бедра, безжировую массу и массу жира определяли путем визуализации продольного среза бедренной кости с последующим поворотом датчика на 90° для получения поперечного сечения средней трети бедра [37, 38]. MTFM измеряли путем вычитания MTLM (состоящей из центральной безжировой области, включающей мышцы и кости) из общей площади поперечного сечения конечности (MTTM). AFM плода измеряли на уровне ОЖ, между средними подмышечными линиями плода и кпереди от краев ребер [36, 37]. Измерения проводили в миллиметрах с использованием увеличения. SSFM определяли путем визуализации сагиттального среза туловища плода, чтобы осмотреть продольное сечение на уровне лопатки. Измерение подкожной жировой клетчатки проводили на уровне конца лопатки [37]. Ранее авторы продемонстрировали хорошую межисследовательскую вариабельность этих измерений в подгруппе женщин, участвовавших в исследовании LIMIT [41].
Определение крупного для гестационного возраста новорожденного
Новорожденные считались крупными для гестационного возраста, если их масса тела при рождении была >90-го процентиля, соответствовавшего гестационному возрасту и полу ребенка [43].
Статистический анализ
Исходные характеристики женщин, включенных в этот вторичный анализ, описаны для объединенной когорты. Непрерывные переменные представлены в виде средних значений и стандартных отклонений (SD) или в виде медиан и межквартильных диапазонов, если отсутствовало нормальное распределение данных. Категориальные переменные представлены в виде частот и процентов.
Расчет обнаруживаемого эффекта
Доступный объем выборки составил 3260 женщин, в число которых вошли участницы всех 3 исследований, которым была проведена по крайней мере одна ультрасонография плода. Общий показатель КГВ составил 17,58%; 2700 независимых участниц с показателями, полученными при ультрасонографии, обеспечат статистическую мощность 80% (при двустороннем уровне альфа 0,05) для обнаружения разницы приблизительно в 0,12 SD в биометрических показателях плода и показателях жировой массы между КГВ и неКГВ новорожденными.
Для комбинированных КГВ и временных эффектов использовали моделирование с целью определения обнаруживаемого различия в показателях плода в одной временной точке и изменения этого различия с течением времени. При 2700 наблюдениях, двух временных точках и показателе КГВ 17,58% моделирование показало статистическую мощность >80% для обнаружения >0,1 SD между КГВ и неКГВ новорожденными, а также эффектов взаимодействия 0,5× с 0,75× от КГВ-эффекта.
Анализ 1: модели двустороннего взаимодействия
Различия в показателях биометрии во внутриутробном периоде между КГВ и неКГВ новорожденными исследовали с помощью линейных регрессионных моделей, включающих КГВ, время и их взаимодействие. Для учета корреляции, обусловленной повторными измерениями, использовали обобщенные оценочные уравнения (ООУ), а модели корректировали с учетом ИМТ матери, количества родов в анамнезе, возраста, интервенционной группы, статуса курения и квинтиля социально-экономического неблагополучия. Результаты представлены в виде разницы средних значений (КГВ - неКГВ) и 95% доверительного интервала (ДИ) в каждой временной точке, а также значения p для эффекта взаимодействия "КГВ - время".
Анализ 2: модели трехстороннего взаимодействия
На основании результатов анализа двустороннего взаимодействия проведен анализ трехстороннего взаимодействия, чтобы выяснить, влиял ли на различия в характере роста плода между КГВ и неКГВ новорожденными ИМТ матери. В этих анализах учитывали трехстороннее взаимодействие статуса КГВ, времени с ИМТ матери (в качестве непрерывной переменной). Расчетное различие между КГВ и неКГВ, а также исследование взаимодействия КГВ и времени было получено при трех различных уровнях ИМТ матери (22,0; 27,0 и 35,0 кг/м2), кроме того, была проведена проверка эффекта трехстороннего взаимодействия.
Результаты
Характеристики участников
Мы включили данные 3260 женщин с исходными характеристиками, описанными в табл. 1, а количество женщин, у которых имелись данные ультрасонографии в каждую временную точку, представлено в дополнительной табл. S1 (доступно в онлайн-версии). Общее среднее значение ИМТ на момент начала исследования составляло 30,71 кг/м2 (SD 6,92 кг/м2). У большинства женщин беременность была второй или последующей, они не курили и принадлежали к европеоидной расе. Более половины женщин принадлежали к 2 наиболее неблагополучным в социально-экономическом отношении квинтилям Индекса относительного социально-экономического неблагополучия [44]. Эти исходные демографические данные были аналогичны данным 3 включенных в исследование РКИ [24, 25, 29].
)
У женщин этой объединенной когорты родились 573 ребенка, крупных для гестационного возраста (17,58%).
Показатели биометрии плода
Результаты двустороннего взаимодействия КГВ и сроки проведения УЗИ представлены в табл. 2. КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными были крупнее по всем показателям роста плода во все оцениваемые временные точки, и эти различия увеличивались с течением времени (см. табл. 2). Наибольшие различия в показателях биометрии во внутриутробном периоде между КГВ и неКГВ новорожденными демонстрировал ОЖ плода во всех временных точках (см. табл. 2). Предполагаемая масса плода (ПМП) на 28-й и 36-й неделях беременности, являющаяся функцией показателей биометрии плода БПР, ОГ, ДБ и ОЖ [45], также была выше среди КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными.
)
Определение z-оценки роста во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по сравнению с неКГВ новорожденными
В соответствии с вышеизложенным z-показатели плода БПР, ОГ, ДБ, ОЖ и ПМП были значительно выше у КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными во всех рассматриваемых временных точках, и это различие увеличивалось со временем (дополнительная табл. S2, доступна в онлайн-версии).
За исключением z-оценки БПР плода на 36-й неделе беременности среди неКГВ новорожденных [-0,04 (SD 1,15) см], все z-оценки были положительными во всех временных точках; это указывает на то, что даже неКГВ новорожденные во внутриутробном периоде были в среднем крупнее, чем в контрольной популяции [33] (данные не показаны), вероятно, из-за сравнительно непропорционально большого числа женщин с избыточной массой тела или ожирением, включенных в эту когорту. Ранее авторы показали, что у этих женщин средние z-оценки биометрии плода постоянно превышают 0 [41].
Показатели жировой массы во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по сравнению с неКГВ новорожденными
За исключением показателей AFM в 28 нед беременности [среднее значение, не соответствующее КГВ: 3,54 (SD 1,00) мм по сравнению с 3,67 (SD 0,95) мм]; расчетное среднее различие 0,08 (95% ДИ от -0,05 до 0,21) мм; p=0,229, все показатели жировой массы были статистически значимо выше у КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными во всех временных точках, и эти различия увеличивались со временем (табл. 3). Величина расчетных средних различий варьировала от 0,12 мм (95% ДИ 0,00-0,24) для SSFM измерений на 28-й неделе беременности до 0,98 мм (95% ДИ 0,68-1,27) для MTLM измерений на 28-й неделе беременности (см. табл. 3).
)
Влияние индекса массы тела матери на показатели роста и жировой массы во внутриутробном периоде у родившихся крупными для гестационного возраста по сравнению с неКГВ новорожденными
Показатели z-оценки биометрии плода
ИМТ матери не был связан с дополнительными различиями между показателями биометрии во внутриутробном периоде или z-оценками биометрии во внутриутробном периоде у КГВ по сравнению с неКГВ новорожденными (дополнительная табл. S3, доступна в онлайн-версии)
Показатели жировой массы плода
И опять увеличение ИМТ матери не было связано с дополнительными различиями между плодами, родившимися КГВ, по сравнению с неКГВ, с точки зрения показателей жировой массы плода (дополнительная табл. S4, доступна в онлайн-версии).
Обсуждение
Основные результаты
Представленные результаты дают основания полагать, что у КГВ новорожденных во внутриутробном периоде наблюдались более высокие показатели биометрии и более высокие траектории роста, что становится очевидным с 20-й недели беременности. Аналогичным образом показатели жировой массы во внутриутробном периоде неизменно выше среди КГВ новорожденных, и эти различия со временем увеличиваются. Авторы не нашли доказательств того, что различия в показателях биометрии и жировой массы, включая изменения величины с течением времени, зависели от ИМТ матери.
Сильные стороны и ограничения исследования
В представленной работе много сильных сторон. Эти результаты получены в большой проспективной когорте женщин. Хотя включенные в анализ женщины участвовали в нескольких исследованиях, они представляют собой когорту со схожим течением беременности, что позволило провести такую междисциплинарную работу. Кроме того, данная работа позволяет учитывать влияние ИМТ матери на рост плода и траекторию его роста по всему диапазону значений ИМТ. Однако авторы признают, что это всего лишь вторичный анализ, и к его результатам следует относиться с осторожностью.
Интерпретация
Эти результаты дополняют растущее количество научных данных о том, что рост плода и траектории его роста "задаются" с ранних сроков беременности, и у КГВ новорожденных различия проявляются в ранние сроки внутриутробного развития. S.F. Wong и соавт. показали, что z-оценки ОЖ у КГВ новорожденных в среднем были выше, чем у неКГВ уже с 18 нед беременности [46]. Более высокая скорость роста плода в период между I и II триместром была связана с повышенным риском рождения новорожденных с массой тела при рождении более 4500 г или превышением среднего значения более чем на 2 стандартных отклонения [47]. В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что различия в росте плода могут быть очевидны уже с I триместра беременности.
Предыдущие работы по исследованию изменений и траекторий роста плода у КГВ новорожденных были сосредоточены на измерениях ОЖ плода. Y. Madendag и соавт. показали, что КГВ новорожденные имели более высокие средние значения ОЖ и, следовательно, ПМП на 26-28-й неделе беременности [48]. Аналогичным образом J. Caradeux и соавт. показали, что z-оценки ОЖ плода и z-оценки скорости роста ОЖ являются прогностическими факторами риска рождения КГВ новорожденных [49]. Однако представленные здесь анализы учитывали все показатели биометрии плода и показали значительные различия во всех показателях роста плода уже с такого раннего срока внутриутробного развития, как 20-я неделя беременности; это позволяет предположить, что на рост скелета, органов и жировой ткани плода влияют факторы, способствующие КГВ.
Описанные данные представляют самую большую когорту женщин, у которых проводилось сканирование в продольной плоскости с оценкой показателей жировой массы плода. Интересно, что полученные результаты согласуются с результатами исследований в меньших исследуемых группах. В группе из 702 китайских женщин, у которых были выполнены измерения биометрии и жировой массы плода на 28-й и 36-й неделях беременности, L. Chen и соавт. определили диапазоны референтных значений для показателей AFM и SSFM, специфичные для популяции и этнической принадлежности [50]. Средние значения AFM среди КГВ и неКГВ новорожденных в этих исследованиях значимо превышали средние значения AFM в китайской популяции на 28-й и 36-й неделях беременности [50]. Измерения SSFM среди неКГВ новорожденных в рассматриваемой популяции были ближе к среднему значению SFMM в популяции, представленному L. Chen и соавт.; однако средние значения SSFM среди КГВ новорожденных в рассматриваемой популяции были выше, чем средние значения на 28-й и 36-й неделях беременности в популяции, представленной L. Chen и соавт. [50]. Различия в представленных результатах по сравнению с данными исследования L. Chen и соавт. [50], вероятно, объясняются различиями в исследуемых популяциях. Женщины в данном исследовании были преимущественно европеоидной расы (n=2770; 84,97%), а среднее значение ИМТ матери составило 30,71 кг/м2. Для сравнения: популяция, набранная L. Chen и соавт., состояла из женщин азиатской этнической принадлежности, у всех отмечался нормальный ИМТ (18,5-24,9 кг/м2) [50].
Что касается толщины подкожно-жировой клетчатки плода, наибольший интерес в литературе был сосредоточен на измерениях AFM и пользе этого измерения в отношении прогнозирования массы тела при рождении и риска рождения КГВ новорожденных [36, 51-53]. Измерения AFM, проведенные в III триместре, были неоднозначно связаны с массой тела при рождении и жировой массой новорожденных [54-56]. Это дает основания полагать, что измерения AFM плода могут быть не самым надежным показателем для оценки подкожно-жировой клетчатки и определения популяции с повышенным риском КГВ при рождении. Требуются дополнительные исследования толщины подкожно-жировой клетчатки плода и общего состава его тела.
Рождение с биометрическими показателями, соответствующими КГВ, представляет собой независимый фактор риска детского ожирения [57] и может являться одним из этиологических факторов ожирения у разных поколений [58]. В доступной литературе наблюдается значительный интерес к профилактике рождения младенцев с биометрией, соответствующей КГВ, с помощью дородовой коррекции, которая обычно начинается после I триместра беременности [24, 25, 29, 59, 60]. Результаты данного исследования, согласно которым ускоренные траектории роста КГВ новорожденных наблюдались уже на 20-й неделе внутриутробного развития, позволяют понять, почему дородовая коррекция до сих пор являлась неэффективной в профилактике КГВ.