Разнообразные проекции дугообразных нейронов NKB в гипоталамусе и лимбической системе предполагают, что эти нейроны, реагирующие на половые стероиды, участвуют в регуляции многочисленных гомеостатических, поведенческих и нейроэндокринных цепей. Таким образом, в дополнение к важной функции передачи сигналов NKB/NK3R в регуляции секреции ГнРГ нейроны участвуют в передаче информации о половых стероидах для оптимизации внутренней среды организма для размножения [28]. Например, гипертрофированные нейроны NKB у женщин в период постменопаузы могут быть связаны с приливами жара во время менопаузы.
Экспериментальная модель для изучения регулирующей функции нейрокинина В и взаимодействия с рецептором была опубликована в журнале J Neuroendocrinol. Эксперимент состоял в экзогенном введении самкам крыс агониста NK3R - сенктида. Результатом служило наглядное доказательство того, что этот агонист может стимулировать нейроны KNDy. NKB действует в дуге, стимулируя генератор импульсов ГнРГ, но также действует и в других частях гипоталамуса, подавляя секрецию ГнРГ [12].
Несколько линий доказательств, в основном опубликованных в период с 2007 по 2009 г., взятые вместе, повысили вероятность того, что нейроны KNDy являются неотъемлемой частью синхронной активации нейронов гонадолиберина (GnRH), необходимой для его эпизодической секреции. К ним относились: 1) присутствие кисспептина, NKB и динорфина в одной и той же популяции нейронов у нескольких видов; 2) доказательства того, что нейрокинин, как и кисспептин, имеет решающее значение для нормальной секреции ГнРГ у людей [17]. Нейроны KNDy образуют цепочки (рис. 2).
)
Динорфин
Ранние исследования связывали эндогенные опиоидные пептиды (ЭОП) с ингибирующей ролью в контроле секреции ГнРГ/ЛГ. У млекопитающих система ЭОП состоит из 3 семейств лигандов: эндорфинов, энкефалинов и динорфинов. Существует 3 основных класса рецепторов, которые опосредуют функцию ЭОП в головном мозге: δ, μ и κ, все являются трансмембранными рецепторами [2]. Основными ЭОП, которые участвуют в гипоталамическом контроле секреции ЛГ, являются динорфин и β-эндорфин. Большой интерес вызвала ингибирующая роль одного ЭОП - динорфина и его κ-опиоидного рецептора (KOR).
Динорфин является эндогенным опиоидным пептидом, который связывается с κ-опиоидным рецептором. Основная его функция заключается в реализации отрицательной обратной связи между прогестероном и ГнРГ. Стресс и физические нагрузки вызывают повышение уровня динорфина. В свою очередь, это приводит к подавлению секреции ГнРГ и ЛГ, вызывая ановуляцию и даже гипогонадотропную аменорею [29].
Вероятно, динорфин экспрессируется совместно с кисспептином, но в малых концентрациях. В эксперименте на мышах была установлена совместная экспрессия динорфина и кисспептина.
Данные исследований на людях оказывались противоречивыми в отношении совместной экспрессии динорфина и кисспептина в зависимости от пола и возраста. Клеточные тельца, ко-локализованные кисспептином, были обнаружены у молодых мужчин и женщин в период постменопаузы. В отличие от повышения экспрессии генов NKB и кисспептина, экспрессия мРНК динорфина снижается в организме человека в период менопаузы.
В настоящее время остается открытым вопрос о взаимодействии динорфина и кисспептина и их нейронов, не изучены механизмы регуляции KND и GnRH у людей.
Гонадотропин-ингибирующий гормон
Идентификация новых нейрогормонов, регулирующих механизмы репродуктивной системы, имеет важное значение для прогресса нейроэндокринологии. В 2000 г. группа ученых под руководством K. Tsutsui выделила и определила структуру нового гипоталамического нейропептида у перепелов, который ингибирует высвобождение гонадотропина [30]. Из-за его действия на гипофиз он был назван гонадотропин-ингибирующим гормоном (GnIH). Последующие исследования, проведенные группой K. Tsutsui, показали, что GnIH является высококонсервативным гормоном среди позвоночных и действует как ключевой нейропептид, ингибирующий размножение [5, 13].
GnIH - нейрогормон, классифицируемый как RFamide (RFa) или родственный RFamide-пептид (RFRP), кодируемый геном NPVF у млекопитающих. Полная аминокислотная последовательность варьирует в зависимости от вида, но все пептиды RFa и RFRP содержат последовательность аргинин-фенилаланин-амин на С-конце [9, 22]. Интенсивные исследования GnIH показали, что он ингибирует синтез и высвобождение гонадотропина, воздействуя на гонадотропины и нейроны GnRH через GPR147 у птиц и млекопитающих.
Регуляция уровня экспрессии GnIH может осуществляться как через внутренние, так и через внешние воздействия. Так, например, мелатонин стимулирует экспрессию и высвобождение GnIH через рецепторы мелатонина, экспрессируемые нейронами GnIH, что приводит к сезонным колебаниям уровня гормона у млекопитающих - высвобождение GnIH повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина.
Кроме того, GnIH участвует в стресс-опосредованной реакции репродуктивной системы, поскольку GnIH-нейроны имеют контакты с норадренергическими волокнами (экспрессируют мРНК α2 А-адренорецепторов). Норадреналин способствует повышению секреции GnIH и соответственно подавлению продукции ЛГ.
Поскольку репродукция - высокоэнергозатратный механизм, обеспечение зачатия при энергоблагоприятной для организма ситуации - залог успешного выживания будущего поколения. Установлено, что при состояниях метаболического дефицита снижается экспрессия гена, кодирующего кисспептин (KISS1), и повышается экспрессия гена, кодирующего GnIH, что нарушает нормальный выброс ГнРГ и приводит к нарушению зачатия.
GnIH является важным модулятором полового поведения и мотивации у самок. При повышении его уровня, как убедительно доказали D. Piekarski и соавт. в эксперименте с самками хомяков, у животных снижались половая мотивация и количество влагалищной смазки [12, 17]. В эксперименте было также установлено, что GnIH может активировать фермент ароматазу цитохрома Р450 и повышать синтез нейроэстрогенов, что приводит к снижению агрессии у животных.
Открытие GnIH позволило уточнить механизмы работы репродуктивной системы животных и человека и управлять ими с совершенно новой точки зрения. Кроме того, изучение роли GnIH открывает новые возможности для лечения гормонально-зависимых заболеваний, таких как преждевременное половое созревание, эндометриоз, миома матки, рак молочной железы. Также GnIH может рассматриваться как обратимый контрацептив. Интересным представляется изучение его применения и его антагониста в качестве адъювантной терапии при стрессе, нервной анорексии и ожирении.
Заключение
За последнее десятилетие было получено значительное количество доказательств, основанных на исследованиях на грызунах и жвачных животных, подтверждающих гипотезу о том, что существует группа аркуатных нейронов в гипоталамусе, которые продуцируют кисспептин, нейрокинин В и динорфин. Эти нейроны получили название "KNDyнейроны", а пептиды назвали регуляторными. Они играют ключевую роль в синхронизации нервной активности ГнРГ во время его эпизодической секреции.
Открытие регуляторных нейропептидов расширило наши представления о механизмах репродуктивной системы человека, стали понятны механизмы снижения фертильности при ожирении, аменореи на фоне стресса, при дефиците массы тела или морбидном ожирении, были обоснованы сезонные колебания фертильности, причины развития преэкламсии и механизмы приливов жара, открыты новые возможности для лечения гормонозависимых заболеваний и бесплодия. Вместе с тем многие сведения о роли нейропептидов в репродуктивной системе человека носят пока экспериментальный и предположительный характер, что ставит перед специалистами и научными сотрудниками в здравоохранении очень сложную, но актуальную задачу перенесения результатов экспериментальных исследований в медицинскую практику.
Литература/References
1. Abbara A., Clarke S.A., Dhillo W.S. Clinical potential of kisspeptin in reproductive health. Trends Mol Med. 2021; 27 (8): 807-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2021.05.008 Epub 2021 Jun 29. PMID: 34210598.
2. Uenoyama Y., et al Role of KNDy neurons expressing kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin A as a GnRH pulse generator controlling mammalian reproduction. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 9 (12): 724632. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.724632
3. Voigt C., Bennett N.C. Reproductive status-dependent kisspeptin and RFamide-related peptide (Rfrp) gene expression in female Damaraland mole-rats. J Neuroendocrinol. 2018; 30: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12571
4. Abbara A., Clarke S.A., Dhillo W.S. Novel concepts for inducing final oocyte maturation in in vitro fertilization treatment. Endocr Rev. 2018; 39 (5): 593-628. DOI: https://doi.org/10.1210/er.2017-00236 PMID: 29982525 PMCID: PMC6173475
5. Thomas F.S.K., et al. Acute social defeat stress upregulates gonadotrophin inhibitory hormone and its receptor but not corticotropin-releasing hormone and ACTH in the Male Nile Tilapia (Oreochromis niloticus). Peptides. 2021; 138: 170504. DOI: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2021.170504
6. Anjum S., et al. RF-amide related peptide-3 (RFRP-3): a novel neuroendocrine regulator of energy homeostasis, metabolism, and reproduction. Mol Biol Rep. 2021; 48: 1837-52. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-021-06198-z
7. Bédécarrats G.Y., Hanlon C., Tsutsui K. Gonadotropin inhibitory hormone and its receptor: potential key to the integration and coordination of metabolic status and reproduction. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 12: 781543. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.781543
8. Dhillo W.S. Kisspeptin, neurokinin B and new players in reproduction. Semin Reprod Med. 2019; 37 (3): 107-8. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0039-3403461 Epub 2019 Dec 23. PMID: 31869837.
9. Kumar P. Simulation of gonadotropin-inhibitory hormone receptor (GnIHR2) in Labeo catla. Cell Physiol Biochem. 2020; 54: 825-41. DOI: https://doi.org/10.33594/000000272
10. Wahab F., et al. Dynamic regulation of hypothalamic DMXL2, KISS1, and RFRP expression during postnatal development in non-human primates. Mol Neurobiol. 2017; 54: 8447-57. DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-016-0329-x
11. Mills E.G., Dhillo W.S. Invited review: translating kisspeptin and neurokinin B biology into new therapies for reproductive health. J Neuroendocrinol. 2022; 34 (10): e13201. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.13201 Epub 2022 Oct 19. PMID: 36262016. PMCID: PMC9788075.
12. Moriwaki S., et al. Effects of chronic intracerebroventricular infusion of Rfamide-related peptide-3 on energy metabolism in male mice. Int J Mol Sci. 2020; 21: 1-15. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21228606
13. Bakker J. Kisspeptin and neurokinin B expression in the human hypothalamus: relation to reproduction and gender identity. Handb Clin Neurol. 2021; 180: 297-313. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820107-7.00018-5 PMID: 34225936.
14. Hunjan T., Abbara A. Clinical translational studies of kisspeptin and neurokinin B. Semin Reprod Med. 2019; 37: 119-24.
15. Hunjan T., Abbra A. Clinical translational studies of kisspeptin and neurokinin B. Semin Reprod Med. 2019; 37 (3): 119-24. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0039-3400240
16. Nguyen T., Marusich J., Li J.X., Zhang Y. Neuropeptide FF and its receptors: therapeutic applications and ligand development. J Med Chem. 2020; 63: 12 387-402. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00643
17. Peacey L., Elphick M.R., Jones C.E. Roles of copper in neurokinin B and gonadotropin-releasing hormone structure and function and the endocrinology of reproduction. Gen Comp Endocrinol. 2020; 287: 113342.
18. Elhabazi K. RF313, an orally bioavailable neuropeptide FF receptor antagonist, opposes effects of RF-amide-related peptide-3 and opioid-induced hyperalgesia in rodents. Neuropharmacology. 2017; 118: 188-98. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.03.012
19. Schneider J.E., et al. RFamide-related peptide-3 and the trade-off between reproductive and ingestive behavior. Integr Comp Biol. 2017; 57: 1225-39. DOI: https://doi.org/10.1093/icb/icx097
20. Zhang W., et al. RFamide-related peptide-3 promotes alpha TC1 clone 6 cell survival likely via GPR147. Peptides. 2018; 107: 39-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2018.07.009
21. Cázarez-Márquez F., et al. Role of central kisspeptin and RFRP-3 in energy metabolism in the male Wistar rat. J Neuroendocrinol. 2021; 33: 1-15. DOI: https://doi.org/10.1111/jne.12973
22. Saedi S., et al. The role of neuropeptides and neurotransmitters on kisspeptin/kiss1r-signaling in female reproduction. J Chem Neuroanat. 2018; 92: 71-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jchemneu.2018.07.001 Epub 2018 Jul 6. PMID: 30008384.
23. Simonneaux V. A Kiss to drive rhythms in reproduction. Eur J Neurosci. 2020; 51 (1): 509-30. DOI: https://doi.org/10.1111/ejn.14287 Epub 2018 Dec 26. PMID: 30472752.
24. Sivalingam M., Parhar I.S. Hypothalamic kisspeptin and kisspeptin receptors: species variation in reproduction and reproductive behaviours. Front Neuroendocrinol. 2022; 64: 100951. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2021.100951 Epub 2021 Oct 29. PMID: 34757093.
25. Terasawa E. Role of kisspeptin and neurokinin B in puberty in female non-human primates. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 6 (9): 148. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00148 PMID: 29681889.
26. Qinying X., et al. The role of kisspeptin in the control of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and reproduction. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 28 (13): 925206. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.925206 PMID: 35837314. PMCID: PMC9273750.
27. Thorson J.F., et al. Relationship of neuropeptide FF receptors with pubertal maturation of gilts. Biol Reprod. 2017; 96: 617-34. DOI: https://doi.org/10.1095/biolreprod.116.144998
28. Trevisan C.M., et al. Kisspeptin/GPR54 system: what do we know about its role in human reproduction? Cell Physiol Biochem. 2018; 49 (4): 1259-76. DOI: https://doi.org/10.1159/000493406 Epub 2018 Sep 11. PMID: 30205368.
29. Harter C.J.L., Kavanagh G.S., Smith J.T. The Role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism. J Endocrinol. 2018; 238: R173-83. DOI: https://doi.org/10.1530/joe-18-0108
30. Tsutsui K., Ubuka T. Discovery of gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH), progress in GnIH research on reproductive physiology and behavior and perspective of GnIH research on neuroendocrine regulation of reproduction. Mol Cell Endocrinol. 2020; 514: 110914. PMID: 32535039 DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2020.110914
31. Zhang Y., Sun N.X. Research progress of kisspeptin in female reproductive endocrine and assisted reproductive techniques. Sheng Li Xue Bao. 2020; 72 (1): 125-32. PMID: 32099990. (in Chinese)