Abnormal uterine bleeding in obesity in the reproductive period as a manifestation of the universal hypoxic syndrome

• Marina B. Khamoshina
• Mekan R. Orazov
• Yulia S. Artemenko
• Madina M. Azova
• Leyla V. Tskhovrebova
• Anna V. Aghajanyan
• Irina A. Mullina

Abstract

The aim of the study was to study the prevalence of polymorphic variants of the VEGF-A, eNOS, IL6 and HIF-1α genes and to determine the expression features of CD34⁺ and eNOS angiogenesis markers in the endometrium as manifestations of universal hypoxic syndrome in women with AUB (abnormal uterine bleeding) and obesity.

Material and methods. The study included 159 women at reproductive age with AUB. At the first stage, women were stratified into two groups depending on BMI: 1^st group (n=84) – obese patients (BMI ≥30 kg/m²) and 2^nd group (n=75) – patients with normal weight (BMI 18.5–24.9 kg/m²). The genetic control group was represented by women of reproductive age without a history of AUB (n=59). All patients underwent a molecular genetic study to determine single nucleotide polymorphisms (SNP) of the endothelial nitric oxide synthase gene eNOS T786C [rs2070744], the vascular endothelial growth factor gene VEGF-A C2578A [rs699947], the hypoxia-induced factor gene – HIF-1α C1772T [rs11549465], the interleukin – 6 gene IL6 C174G [rs1800795]. At the second stage, all patients from the main group underwent a pathomorphological examination of endometrial biopsies. Based on anamnestic data and the results of histological conclusions of endometrial biopsies, a group of patients with a verified diagnosis of AUB-E was formed, which was also stratified into two groups depending on BMI: 1^st group (n=20) – patients with obese BMI (≥30 kg/m²) and 2^nd group (n=20) – patients with normal weight (BMI 18.5–24.9 kg/m²). The morphological control group included women of reproductive age without a history of AUB (n=10). All patients underwent immunohistochemical examination of CD34⁺ and eNOS angiogenesis markers in endometrial biopsies taken from women of the main group during an episode of abnormal uterine bleeding by separate diagnostic curettage and in women of the control group taken on the 2^nd–3^rd day of the menstrual cycle by aspiration biopsy. Statistical data processing was performed using the SPSS Statistics 26 software package.

Results. It was found that in the group of women with AUB and obesity, the frequency of occurrence of the TC genotype for eNOS T786C was significantly higher than in normoweight patients and women from the control group (p=0.044). Also, in patients with AUB and obesity, a significantly higher prevalence of the CA genotype for the VEGF-A C2578A gene was found compared to the control group (p=0.001), however, no dependence on the presence of obesity was found (p=0.527). When assessing the occurrence of the HIF-1α C1772T gene polymorphism, it was found that the CC genotype was determined significantly more often in the group of normoweight patients compared to obese women and the control group (p<0.02), however, the CT genotype was more common among obese patients than in normoweight patients (p=0.002), without significant differences from the control group (p=1.000). Calculation of the frequency of occurrence of IL6 C174G gene genotypes demonstrated a significant increase in the proportion of patients carrying the CC genotype in the main group compared to the control group (p<0.001), regardless of the presence of obesity (p=1.000). In contrast, the occurrence of the GG genotype was significantly lower in women with AUB and obesity and normoweight compared to women in the control group (p<0.001), without differences within the cohort of patients with AUB (p=1.000). According to the results of the immunohistochemical study and morphometry, a significant increase in the expression area of angiogenesis markers CD34⁺ and eNOS was revealed in the group with AUB-E and obesity compared to normoweight women and women of the morphological control group (p<0.001).

Conclusion. Thus, it is acceptable to assume that in obese women, the formation and strengthening of a pro-inflammatory profile may contribute to the involvement of the endometrium in the inflammatory process and lead to its morphofunctional changes. This is probably largely due to tissue hypoxia. Probably, the development of hypoxic syndrome occurs due to the activation of the pathological process of neovascularization in the endometrium. New pathogenesis pathways of endometrial dysfunction in AUB allow us to consider the manifestations of AUB-E as a clinical marker of universal hypoxia in obesity and metabolic syndrome in women.

Keywords: hypoxic syndrome; obesity; genetic polymorphisms; angiogenesis; hypoxia; VEGF-A; HIF-1α; eNOS; CD34+

References

1. Jain V., Chodankar R.R., Maybin J.A., Critchley H.O.D. Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health. Nat Rev Endocrinol. 2022; 18 (5): 290–308. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-021-00629-4

2. Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical recommendations from 2021 «Abnormal uterine bleeding». URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/645_1 (date of access November 25, 2022).

3. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S.; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet. 2018; 143 (3): 393–408. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12666

4. Armstrong G.M., Maybin J.A., Murray A.A. Endometrial apoptosis and neutrophil infiltration during menstruation exhibits spatial and temporal dynamics that are recapitulated in a mouse model. Sci Rep. 2017; 7: 17416. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-17565-x

5. Cousins F.L., Murray A.A., Scanlon J.P., Saunders P.T. Hypoxyprobe™ reveals dynamic spatial and temporal changes in hypoxia in a mouse model of endometrial breakdown and repair. BMC Res Notes. 2016; 9: 30. DOI: https://doi.org/10.1186/s13104-016-1842-8

6. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M., et al. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation. Physiol Rev. 2020; 100 (3): 1149–79. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2019

7. Maybin J.A., Murray A.A., Saunders P.T.K., et al. Hypoxia and hypoxia inducible factor-1α are required for normal endometrial repair during menstruation. Nat Commun. 2018; 9 (1): 295. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02375-6

8. Middelkoop M.A., Don E.E., Hehenkamp W.J.K., et al. Angiogenesis in abnormal uterine bleeding: a narrative review. Hum Reprod Update. 2023; 29 (4): 457–85. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmad004

9. Harmsen M.J., Wong C.F.C., Mijatovic V., et al. Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review. Hum Reprod Update. 2019; 25 (5): 647–71. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz024

10. Biswas Shivhare S., Bulmer J.N., Innes B.A., et al. Endometrial vascular development in heavy menstrual bleeding: altered spatio-temporal expression of endothelial cell markers and extracellular matrix components. Hum Reprod. 2018; 3 (3): 399–410. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex378

11. Kaygusuz I., Semerci Gündüz N. Investigation of vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphism in patients with idiopathic heavy menstrual bleeding. Arch Gynecol Obstet. 2022; 305 (1): 109–16. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06225-1

12. Itriyeva K. The effects of obesity on the menstrual cycle. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2022; 52 (8): 101241. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cppeds.2022.101241

13. Kontsevaya A., Shalnova S., Deev A., et al. Overweight and obesity in the Russian population: prevalence in adults and association with socioeconomic parameters and cardiovascular risk factors. Obes Facts. 2019; 12 (1): 103–14. DOI: https://doi.org/10.1159/000493885

14. Akalyaa K., Shakuntala P.N., Renuka R. Correlation of body mass index and abnormal uterine bleeding in premenopausal women. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2020; 9: 4640–7. DOI: https://doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20204826

15. Lemaitre M., Christin-Maitre S., Kerlan V. Polycystic ovary syndrome and adipose tissue. Ann Endocrinol (Paris). 2023; 84 (2): 308–15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ando.2022.11.004

16. Reavey J.J., Walker C., Murray A.A., et al. Obesity is associated with heavy menstruation that may be due to delayed endometrial repair. J Endocrinol. 2021; 249 (2): 71–82. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-20-0446

17. Ying W., Fu W., Lee Y.S., Olefsky J.M. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and β-cell abnormalities. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16 (2): 81–90. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0286-3

18. Dutton B., Kai J. Women’s experiences of heavy menstrual bleeding and medical treatment: a qualitative study in primary care. Br J Gen Pract. 2023; 73 (729): e294–e301. DOI: https://doi.org/10.3399/BJGP.2022.0460

19. Kappeler L. Role of adipose tissue microRNAs in the onset of metabolic diseases and implications in the context of the DOHaD. Cells. 2022; 11 (23): 3711. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11233711

Результаты

Как показали результаты исследования, средний возраст пациенток 1-й группы составил 35,7±0,8 года (95% ДИ 34,2-37,2), минимальный - 21 год, максимальный - 49 лет. В группе нормовесных пациенток средний возраст был сопоставим - 36,2±0,9 года (95% ДИ 34,4-38,0), минимальный возраст составил 19 лет, максимальный - 49 лет (p=0,829). Учитывая намеренную стратификацию пациенток в зависимости от ИМТ, отличия двух основных групп по ИМТ были статистически значимы (р<0,001). В 1-й группе медиана ИМТ составила 35,2 (IQR%, 31,2-41), во 2-й группе - 22,3 (IQR%, 20,9-24,5). Средняя масса тела также значимо отличалась между сравниваемыми группами и составляла в 1-й группе 98 кг (IQR%, 78-120), во 2-й группе - 59 кг (IQR%, 56-65) (р<0,001). При сравнении ростовых показателей значимых отличий не зарегистрировано (р=0,326).

Результаты генотипирования по SNP eNOS T786C [rs2070744], VEGF-A C2578A [rs699947], HIF-1a C1772T [rs11549465], IL6 C174G [rs1800795] продемонстрировали значимые отличия между сравниваемыми группами. Так, в группе женщин с ожирением значимо чаще встречался полиморфный вариант ТС по eNOS в сравнении с нормовесными женщинами и показателями группы контроля (р=0,044). Шанс развития АМК при ожирении увеличивается практически в 2 раза по сравнению с контрольной группой [отношение шансов (ОШ) 1,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,9-3,7].

При межгрупповом сравнении показателей встречаемости полиморфизма гена VEGF-A C2578A [rs699947] также были обнаружены значимые различия. Частота встречаемости генотипа CA по VEGF-A [rs699947] была значимо выше у женщин основной группы по сравнению с контрольной (р=0,001). При сравнении женщин внутри основной группы значимых отличий не выявлено (р=0,527) (табл. 2).

При наличии генотипа СА по VEGF-A [rs699947] шанс развития АМК у пациенток с ожирением увеличивается в 3,1 раза (ОШ 3,1; 95% ДИ 1,4-6,5) и в 3,8 раза у нормовесных пациенток (ОШ 3,8; 95% ДИ 1,8-8,2). В контрольной группе значимо чаще встречался генотип АА по VEGF-A [rs699947] в сравнении с двумя основными группами, что говорит о снижении шанса развития эпизодов АМК при носительстве генотипа АА по VEGF-A [rs699947] в 4,7 раза (ОШ 0,214; 95% ДИ 0,102-0,448) у женщин с ожирением и в 3,5 раза (ОШ 0,286; 95% ДИ 0,138-0,594) у нормовесных.

Наличие генотипа СС по HIF-1a C1772T было значимо выше в группе нормовесных пациенток в сравнении с женщинами с ожирением (р=0,015) и контрольной группой (р=0,014), однако генотип СТ значимо чаще встречался в группе с ожирением в сравнении с нормовесными пациентками (р=0,002). При сравнении с контрольной группой значимых отличий не зарегистрировано (р=1,000; табл. 3).

Нами проведен сравнительный анализ встречаемости генотипов гена IL6 C174G, который продемонстрировал значимые различия в частоте встречаемости генотипа СС, который зарегистрирован в большем проценте случаев в основной группе в сравнении с контрольной группой (р<0,001). В то же время наблюдаемость генотипа GG в основной группе женщин с АМК была значимо ниже по сравнению с женщинами контрольной группы (р<0,001). Внутри основной группы значимых отличий в частоте встречаемости полиморфного варианта GG не обнаружено (р=1,000; табл. 4).

Шансы развития АМК у женщин с ожирением и нормовесных в 5,4 (ОШ 5,4; 95% ДИ 2,6-11,1) и в 5,5 раза (ОШ 5,5; 95% ДИ 2,6-11,6) выше при наличии генотипа CC по IL6 [rs1800795], в то время как эти шансы снижаются в 12,8 раза у пациенток с ожирением (ОШ 0,078; 95% ДИ 0,022-0,279) и в 11,4 раза (ОШ 0,088; 95% ДИ 0,024-0,315) у нормовесных при носительстве генотипа GG по IL6 [rs1800795].

Всем женщинам с АМК проведено патоморфологическое исследование биоптатов эндометрия. Результаты гистологического заключения представлены в табл. 5. При сравнении результатов получено, что у женщин с ожирением АМК значимо чаще протекает на фоне фазы десквамации в сравнении с нормовесными (р=0,026). Полип тела матки встречался в 2,5 раза чаще в группе нормовесных с АМК в сравнении с пациентками с ожирением (р=0,013).

На втором этапе исследования была проведена оценка уровня экспрессии маркеров ангиогенеза CD34⁺ и eNOS в биоптатах эндометрия пациенток с АМК-Е и определены их особенности у пациенток с ожирением в сравнении с нормовесными. Биоптаты эндометрия всех пациенток подвергали патоморфологическому исследованию с последующим ИГХ-исследованием. Результаты патоморфологического исследования биоптатов эндометрия пациенток изучаемой когорты представлены в табл. 6.

Результаты экспрессии CD34⁺ в эндотелии сосудов эндометрия представлены на рис. 1. Визуально определяется наиболее выраженная площадь экспрессии CD34⁺ у женщин из 1-й группы, в группе контроля визуализируется более равномерное распределение экспрессии и менее выраженная ее площадь.

Как следует из табл. 7, морфометрическим методом было выявлено, что площадь экспрессии эндотелиального маркера в эндометрии женщин 1-й и 2-й групп значимо выше по сравнению с контрольной группой (р<0,001). При сравнении уровня экспрессии CD34⁺ внутри основной группы были выявлены различия в его площади. У женщин с АМК-Е и ожирением обнаружено значительно более высокое значение этой площади по сравнению с нормовесными женщинами (р<0,001).

Показатель оптической плотности экспрессии CD34⁺ был значимо ниже у пациенток с АМК-Е и ожирением в сравнении с контрольной группой (р=0,005; см. табл. 8).

Полученные результаты свидетельствуют об активации патологического неоангиогенеза в эндометрии пациенток основных групп.

Маркер eNOS экспрессируется в эндотелии сосудов эндометрия и эпителии желез. Данные представлены на рис. 2.

В табл. 9 представлены результаты морфометрического исследования экспрессии eNOS в биоптатах эндометрия. Выявлено значимое повышение экспрессии eNOS у женщин с АМК-Е по сравнению с группой контроля (р<0,001). В то же время уровень экспрессии eNOS в эндометрии у нормовесных с АМК-Е был значимо ниже в сравнении с пациентками с АМК-Е и ожирением (р<0,001).

У женщин с АМК-Е и ожирением обнаружено значительно более низкое значение оптической плотности экспрессии eNOS по сравнению с пациентками с нормальной массой тела и контрольной группой (р<0,001; табл. 10).

Обсуждение

АМК оказывают отрицательное влияние на разные стороны жизни женщины [18], будучи симптомом, который может быть вызван множеством различных причин. Поэтому применение единой стратегии лечения, вероятно, не будет соответствовать потребностям всех пациенток, а существующий на сегодняшний день терапевтических арсенал, к сожалению, ограничен. Ожирение, в свою очередь, является широко распространенным медицинским состоянием во многих странах, что чревато ростом связанных с ним сопутствующих заболеваний и осложнений [19].

Состояние хронического латентного воспаления при избыточной массе тела и ожирении в нашем исследовании рассматривается как один из возможных путей патогенеза эндометриальной дисфункции и, соответственно, АМК-Е. В качестве регуляторных механизмов восстановления эндометрия рассматривают гипоксию эндометрия. У женщин с ОМК было отмечено снижение уровня HIF-1α в эндометрии и его нижестоящих мишеней - VEGF и CXCR4, что демонстрировало дефект гипоксического ответа [7, 16]. В нашем исследовании было отмечено, что частота встречаемости генотипа СС по HIF-1α была значимо выше в группе нормовесных пациенток с АМК, исключая влияние ожирения на генетическую составляющую рассматриваемого механизма. Однако в исследовании J.J. Reavey и соавт. (2021) продемонстрировано, что именно у пациенток с ожирением экспрессия в эндометрии регулируемых гипоксией генов (VEGF, ADM, LDHA, SLC2A1) была выше в сравнении с нормовесными. Авторы предположили, что ожирение приводит к усилению провоспалительной реакции в эндометрии во время менструации, что может задерживать его восстановление и увеличивать объем менструальной кровопотери [16].

Учитывая, что гипоксическая реакция связана с ангиогенезом, нами были изучены генетические и ИГХ-маркеры ангиогенеза. Носительство генотипа TC по eNOS встречалось значимо чаще у женщин с АМК и ожирением в сравнении с нормовесными (p=0,036) и контрольной группой (р=0,04), что положительно коррелировало с уровнем экспрессии eNOS в эндометрии, наиболее выраженным в группе с ожирением (р<0,001). Аналогичные результаты были обнаружены при оценке площади экспрессии CD34⁺ в эндометрии, которая также была значимо выше у женщин с ожирением в сравнении с показателями из группы нормовесных женщин и группы контроля (р<0,001). Совокупность данных изменений в когорте пациенток с ожирением предполагает формирование патологической активации неоангиогенеза на фоне чрезмерного уровня воспаления, что может приводить к дефекту гипоксического ответа, замедленной регенерации и снижению скорости восстановления эндометрия, а это чревато возникновением АМК-Е.

Заключение

Таким образом, можно предположить, что формирование и усиление провоспалительного профиля может способствовать вовлечению эндометрия в воспалительный процесс и приводить к его функциональным изменениям. Вероятно, частично это связано с гипоксией ткани, а развитие гипоксического синдрома происходит за счет активации патологического процесса неоваскуляризации в эндометрии. Новые пути патогенеза эндометриальных причин при АМК позволяют рассматривать проявления АМК-Е как клинический маркер универсальной гипоксии при ожирении и метаболическом синдроме у женщин. С клинических позиций это означает, что АМК-Е и ОМК на фоне ожирения следует рассматривать как системное осложнение последнего, проявление метаболического синдрома.

Литература

1. Jain V., Chodankar R.R., Maybin J.A., Critchley H.O.D. Uterine bleeding: how understanding endometrial physiology underpins menstrual health // Nat. Rev. Endocrinol. 2022. Vol. 18, N 5. P. 290-308. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-021-00629-4

2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации от 2021 г. Аномальные маточные кровотечения. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/645_1 (дата обращения: 25.11.2022).

3. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S.; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12666

4. Armstrong G.M., Maybin J.A., Murray A.A. Endometrial apoptosis and neutrophil infiltration during menstruation exhibits spatial and temporal dynamics that are recapitulated in a mouse model // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. Article ID 17416. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-17565-x

5. Cousins F.L., Murray A.A., Scanlon J.P., Saunders P.T. Hypoxyprobe™ reveals dynamic spatial and temporal changes in hypoxia in a mouse model of endometrial breakdown and repair // BMC Res. Notes. 2016. Vol. 9. P. 30. DOI: https://doi.org/10.1186/s13104-016-1842-8

6. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M. et al. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation // Physiol. Rev. 2020. Vol. 100, N 3. P. 1149-1179. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2019

7. Maybin J.A., Murray A.A., Saunders P.T.K. et al. Hypoxia and hypoxia inducible factor-1α are required for normal endometrial repair during menstruation // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, N 1. P. 295. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02375-6

8. Middelkoop M.A., Don E.E., Hehenkamp W.J.K. et al. Angiogenesis in abnormal uterine bleeding: a narrative review // Hum. Reprod. Update. 2023. Vol. 29, N 4. P. 457-485. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmad004

9. Harmsen M.J., Wong C.F.C., Mijatovic V. et al. Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25, N 5. P. 647-671. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz024

10. Biswas Shivhare S., Bulmer J.N., Innes B.A. et al. Endometrial vascular development in heavy menstrual bleeding: altered spatio-temporal expression of endothelial cell markers and extracellular matrix components // Hum. Reprod. 2018. Vol. 3, N 3. P. 399-410. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex378

11. Kaygusuz I., Semerci Gündüz N. Investigation of vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphism in patients with idiopathic heavy menstrual bleeding // Arch. Gynecol. Obstet. 2022. Vol. 305, N 1. P. 109-116. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-021-06225-1

12. Itriyeva K. The effects of obesity on the menstrual cycle // Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health Care. 2022. Vol. 52, N 8. Article ID 101241. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cppeds.2022.101241

13. Kontsevaya A., Shalnova S., Deev A. et al. Overweight and obesity in the Russian population: prevalence in adults and association with socioeconomic parameters and cardiovascular risk factors // Obes. Facts. 2019. Vol. 12, N 1. P. 103-114. DOI: https://doi.org/10.1159/000493885

14. Akalyaa K., Shakuntala P.N., Renuka R. Correlation of body mass index and abnormal uterine bleeding in premenopausal women // Int. J. Reprod. Contracept. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 9. P. 4640-4647. DOI: https://doi.org/10.18203/2320-1770.ijrcog20204826

15. Lemaitre M., Christin-Maitre S., Kerlan V. Polycystic ovary syndrome and adipose tissue // Ann. Endocrinol. (Paris). 2023. Vol. 84, N 2. P. 308-315. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ando.2022.11.004

16. Reavey J.J., Walker C., Murray A.A. et al. Obesity is associated with heavy menstruation that may be due to delayed endometrial repair // J. Endocrinol. 2021. Vol. 249, N 2. P. 71-82. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-20-0446

17. Ying W., Fu W., Lee Y.S., Olefsky J.M. The role of macrophages in obesity-associated islet inflammation and β-cell abnormalities // Nat. Rev. Endocrinol. 2020. Vol. 16, N 2. P. 81-90. DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-019-0286-3

18. Dutton B., Kai J. Women’s experiences of heavy menstrual bleeding and medical treatment: a qualitative study in primary care // Br. J. Gen. Pract. 2023. Vol. 73, N 729. P. e294-e301. DOI: https://doi.org/10.3399/BJGP.2022.0460

19. Kappeler L. Role of adipose tissue microRNAs in the onset of metabolic diseases and implications in the context of the DOHaD // Cells. 2022. Vol. 11, N 23. P. 3711. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11233711

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)