Morphologic predictors of recurrent intrauterine synechiae in the reproductive age

• Mekan R. Orazov
• Lyudmila M. Mikhaleva
• Sevinc Ya. Ismayilzade

Abstract

Intrauterine synechiae (IUS) are characterised by endometrial fibrosis and can lead to menstrual and reproductive disorders. Despite the urgency of the problem of IUS, the mechanisms of development and recurrence of the disease are poorly understood. According to the literature, the incidence of pregnancy in patients with IUS is 22.5–33.3%, and the recurrence rate after treatment is 21–41.9%. Several data suggest a possible role of chronic endometrial inflammation in the progression of IUS fibrosis. Further investigation of the associations between chronic endometritis and IUS recurrence may contribute to optimising approaches to diagnosis, predicting the course and preventing recurrence of the disease.

The aim of the study was to develop methods of morphological prediction of recurrent intrauterine synechiae.

Material and methods. The study involved 127 patients of childbearing age who were diagnosed with intrauterine synechiae (according to the International Classification of Diseases, 10^th Revision, code N85.6). The age of the participants ranged from 27 to 43 years, with a mean age of 35.30±3.56. During the study, information about the patients’ previous diseases and conditions was collected, anthropometric parameters were measured, ultrasound imaging of the pelvic organs was performed, and endoscopic examination of the uterine cavity with targeted endometrial tissue sampling for histological analysis was conducted. The odds ratio calculation method was used for statistical data processing.

Results. Significant (p<0.05) morphological and IHC predictors of recurrence of intrauterine synechiae were: CD138-positive cells ≥5 count (OR 6.552; 95% CI 3.004 to 14.294), focal stromal fibrosis (OR 5.294; 95% CI 2.415 to 11.629), glandular collagenation (OR 5.600; 95% CI 1.52 to 20.612), stromal fibrosis (OR 4.515; 95% CI 1.404 to 14.502), spiral artery sclerosis (OR 3.143; 95% CI 1.310 to 7.539) and CD20-positive cells >0 count (OR, 2.772; 95% CI 1.052 to 7.302).

Conclusion. The results suggest a leading role of chronic inflammation and endometrial fibrosis in the pathogenesis of recurrent synechiae.

Keywords: intrauterine synechiae; recurrence; immunohistochemical; predictors

References

1. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Ismailzade S.Ya. Adhesion barriers in clinical practice: personalization of patient management. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3 suppl): 69–73. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-69-73 (in Russian)

2. Orazov M.R., Michaleva L.M., Ismailzade S.Ya. Predicting intrauterine synechia recurrence. Trudniy patsient [Difficult Patient]. 2021; 19 (7): 13–15. DOI: https://doi.org/10.224412/2074-1005-2021-7-13-15 (in Russian)

3. Lin X., Zhang Y., Pan Y., He S., Dai Y., Zhu B., et al. Endometrial stem cell-derived G-CSF attenuates endometrial fibrosis via Sonic Hedgehog transcriptional activator Gli2. Biol Reprod. 2018; 98: 480–90.

4. Chen L., Zhang H., Wang Q., Xie F., Gao S., Song Y., et al. Reproductive outcomes in patients with intrauterine adhesions following hysteroscopic adhesiolysis: experience from the largest women's hospital in China. J Minim Invasive Gynecol. 2017; 24: 299–304.

5. Yu D., Li T.C., Xia E., Huang X., Liu Y., Peng X. Factors affecting reproductive outcome of hysteroscopic adhesiolysis for Asherman’s syndrome. Fertil Steril. 2008; 89: 715–22.

6. Evans-Hoeker E.A., Young S.L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease. Semin Reprod Med. 2014; 32: 392–401.

7. Bosteels J., Weyers S., Kasius J., Broekmans F.J., Mol B.W., D’Hooghe T.M. Antiadhesion therapy following operative hysteroscopy for treatment of female subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 11: CD011110.

8. Xiao S., Wan Y., Xue M., Zeng X., Xiao F., Xu D., et al. Etiology, treatment, and reproductive prognosis of women with moderate-to-severe intrauterine adhesions. Int J Gynaecol Obstet. 2014; 125: 121–4.

9. Xiao L., Song Y., Huang W., Yang S., Fu J., Feng X., et al. Expression of SOX2, NANOG and OCT4 in a mouse model of lipopolysaccharide-induced acute uterine injury and intrauterine adhesions. Reprod Biol Endocrinol. 2017; 15: 14.

10. Wang X., Ma N., Sun Q., Huang C., Liu Y., Luo X. Elevated NF-kappaB signaling in Asherman syndrome patients and animal models. Oncotarget. 2017; 8: 15 399–406.

11. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Khamoshina M.B., Ismayilzade S.Y. Intrauterine adhesions: from pathogenesis to effective coping technologies. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2023; 17 (5): 72–80. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-088 (in Russian)

12. Diamond M.P., Freeman M.L. Clinical implications of postsurgical adhesions. Hum Reprod Update. 2001; 7 (6): 567–76.

13. Hellebrekers B.W., Trimbos-Kemper T.C., Trimbos J.B., Emeis J.J., Kooistra T. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation. Fertil Steril. 2000; 74 (2): 203–12.

14. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003–2013. Fertil Steril. 2015; 104 (6): 1561–8.

15. Chen Y., Liu L., Luo Y., Chen M., Huan Y., Fang R. Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions: a prospective cohort study. J Minim Invasive Gynecol. 2017; 24: 74–9.

16. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K., Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa T., et al. Chronic endometritis: potential cause of infertility and obstetric and neonatal complications. Am J Reprod Immunol. 2016; 75: 13–22.

17. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G., Mitola P.C., Tinelli R., Vitagliano A., et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am J Reprod Immunol. 2018; 79: e12782.

18. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M., Sardo A.D.S., Saccone G., Cicinelli E., et al. Effects of chronic endometritis therapy on invitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018; 110: 103–12.e1.

19. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts. Fertil Steril. 2018; 110: 344–50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

20. Kuroda K., Yamanaka A., Takamizawa S., Nakao K., Kuribayashi Y., Nakagawa K., et al. Prevalence of and risk factors for chronic endometritis in patients with intrauterine disorders after hysteroscopic surgery. Fertil Steril. 2022; 118 (3): 568–75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.05.029 Epub 2022 Jun 17. PMID: 35718544.

21. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study. Fertil Steril. 2019; 111 (5): 1002–10.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006 Epub 2019 Mar 25. PMID: 30922643.

22. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges. Int J Fertil Steril. 2020; 13: 250–6.

23. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023; 27 (10): 4601–7. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

24. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q., et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH. iScience. 2023; 26 (7): 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

ХЭ - это персистирующее воспаление слизистой оболочки матки, при котором наблюдается инфильтрация стромального компонента плазмацитами [19, 22]. К. Kuroda и соавт. (2022) в проспективном когортном исследовании оценили частоту встречаемости и предрасполагающие факторы ХЭ у женщин с различными патологическими состояниями полости матки, включая ВМС [20]. Частота выявления ХЭ (при обнаружении ≥5 CD138-позитивных клеток) у пациенток с ВМС достигала 78,9%. Результаты мультивариантного анализа продемонстрировали статистически значимую взаимосвязь между ВМС и ХЭ (ОШ 8,85; 95% ДИ 3,26-24,05). Следовательно, ВМС выступают в качестве важного фактора риска развития ХЭ, что согласуется с выявленной в нашем исследовании ассоциацией между данными состояниями.

Кроме того, в ретроспективном исследовании Z.N. Wang и соавт. (2023) проанализированы данные пациенток после гистерорезектоскопии по поводу ВМС [23]. Рецидивирование в послеоперационном периоде у пациенток с подтвержденным ХЭ встречалось у 67% женщин, в то время как в группе без хронического воспаления лишь у в 33% случаев. При этом у пациенток из группы ХЭ отмечались более тяжелые формы ВМС. Таким образом, наличие ХЭ ассоциировано как с более выраженным фиброзом эндометрия, так и с более высоким риском рецидива после хирургического лечения.

В проспективной работе L. Liu и соавт. (2019) тоже продемонстрировано негативное влияние ХЭ на течение ВМС [21]. У пациенток с умеренными и тяжелыми формами ВМС на фоне ХЭ достоверно чаще рецидивировал спаечный процесс и отмечался худший репродуктивный прогноз по сравнению с группой без ХЭ.

Кроме того, в экспериментальной работе S. Yao и соавт. (2023) был предложен возможный молекулярный механизм, объясняющий взаимосвязь между хроническим воспалением эндометрия и его фиброзом у пациенток с ВМС [24]. Согласно полученным данным, воспалительные медиаторы могут стимулировать поляризацию макрофагов в профибротическом направлении, способствуя прогрессированию фиброзных изменений.

Наше исследование демонстрирует патогенетическую связь между ХЭ и рецидивированием ВМС. Более высокая частота гистологических признаков хронического воспаления в группе рецидивирующих синехий свидетельствует о ключевой роли персистирующего воспалительного процесса в рецидиве заболевания. Кроме того, согласно данным научной литературы, выявленные предикторы (склероз спиральных артерий, наличие CD138- и CD20-позитивных клеток) также ассоциированы с ХЭ [20, 24].

Персистирующее воспаление при ХЭ приводит к повреждению эндометрия и нарушению процессов регенерации, что лежит в основе фиброза и образования синехий в полости матки [20]. Кроме того, активированные лейкоциты и макрофаги продуцируют профибротические цитокины, такие как TGF-β (трансформирующий фактор роста β), PDGF (тромбоцитарный фактор роста) и IL-6 (интерлейкин-6), стимулирующие избыточный синтез внеклеточного матрикса фибробластами [21].

Полученные нами данные увеличивают понимание патогенетических механизмов рецидивирования ВМС и определяют роль ХЭ в их развитии. Поскольку ХЭ тесно ассоциирован с фиброзными изменениями эндометрия и повышенным риском повторного образования спаек, его своевременная диагностика и санация может оптимизировать результаты лечения. Выявленные в исследовании маркеры рецидивирующих синехий могут использоваться для разработки неинвазивных методов оценки риска рецидива и персонализированного подхода к ведению пациенток.

Заключение

Повторное формирование ВМС после адгезиолизиса остается нерешенной задачей в современной гинекологической практике. В ходе исследования были установлены статистически значимые (p<0,05) морфологические и ИГХ-факторы, ассоциированные с повышенным риском рецидива ВМС: количество CD138 ≥5 (ОШ 6,552; 95% ДИ 3,004-14,294), очаговый фиброз стромального компонента (ОШ 5,294; 95% ДИ 2,415-11,629), отложения коллагеновых волокон в железистых структурах (ОШ 5,600; 95% ДИ 1,52-20,612), диффузный фиброз стромы (ОШ 4,515; 95% ДИ 1,404-14,502), склеротические изменения спиральных артерий (ОШ 3,143; 95% ДИ 1,310-7,539) и количество CD20 >0 (ОШ 2,772; 95% ДИ 1,052-7,302). Полученные данные указывают на ключевую роль персистирующего воспалительного процесса и фиброзных изменений эндометрия в развитии рецидивирующих синехий.

Внедрение выявленных маркеров в клиническую практику открывает перспективы для разработки персонализированного подхода к ведению пациенток с ВМС. Оценка индивидуального риска рецидива на основании результатов первичной биопсии позволит дифференцированно подходить к выбору тактики наблюдения, лечения и профилактики повторного формирования синехий. В дальнейшем будет целесообразно провести клинические исследования, направленные на сравнительный анализ эффективности различных профилактических мероприятий у пациенток с высоким риском рецидива, стратифицированных на основе выявленных предикторов.

Литература

1. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. Противоспаечные барьеры в клинической практике: персонификация менеджмента пациенток // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Прил. С. 69-73. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-69-73

2. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Исмаилзаде С.Я. Прогнозирование рецидивирования внутриматочных синехий // Трудный пациент. 2021. Т. 19, № 7. С. 13-15. DOI: https://doi.org/10.224412/2074-1005-2021-7-13-15

3. Lin X., Zhang Y., Pan Y., He S., Dai Y., Zhu B. et al. Endometrial stem cell-derived G-CSF attenuates endometrial fibrosis via Sonic Hedgehog transcriptional activator Gli2 // Biol. Reprod. 2018. Vol. 98. P. 480-490.

4. Chen L., Zhang H., Wang Q., Xie F., Gao S., Song Y. et al. Reproductive outcomes in patients with intrauterine adhesions following hysteroscopic adhesiolysis: experience from the largest women's hospital in China // J. Minim. Invasive Gynecol. 2017. Vol. 24. P. 299-304.

5. Yu D., Li T.C., Xia E., Huang X., Liu Y., Peng X. Factors affecting reproductive outcome of hysteroscopic adhesiolysis for Asherman’s syndrome // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89. P. 715-722.

6. Evans-Hoeker E.A., Young S.L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32. P. 392-401.

7. Bosteels J., Weyers S., Kasius J., Broekmans F.J., Mol B.W., D’Hooghe T.M. Antiadhesion therapy following operative hysteroscopy for treatment of female subfertility // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 11. CD011110.

8. Xiao S., Wan Y., Xue M., Zeng X., Xiao F., Xu D. et al. Etiology, treatment, and reproductive prognosis of women with moderate-to-severe intrauterine adhesions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2014. Vol. 125. P. 121-124.

9. Xiao L., Song Y., Huang W., Yang S., Fu J., Feng X. et al. Expression of SOX2, NANOG and OCT4 in a mouse model of lipopolysaccharide-induced acute uterine injury and intrauterine adhesions // Reprod. Biol. Endocrinol. 2017. Vol. 15. P. 14.

10. Wang X., Ma N., Sun Q., Huang C., Liu Y., Luo X. Elevated NF-kappaB signaling in Asherman syndrome patients and animal models // Oncotarget. 2017. Vol. 8. P. 15 399-15 406.

11. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Хамошина М.Б., Исмаилзаде С.Я. Внутриматочные спайки: от патогенеза к эффективным технологиям преодоления // Медицинский совет. 2023. Т. 17, № 5. С. 72-80. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-088

12. Diamond M.P., Freeman M.L. Clinical implications of postsurgical adhesions // Hum. Reprod. Update. 2001. Vol. 7, N 6. P. 567-576.

13. Hellebrekers B.W., Trimbos-Kemper T.C., Trimbos J.B., Emeis J.J., Kooistra T. Use of fibrinolytic agents in the prevention of postoperative adhesion formation // Fertil. Steril. 2000. Vol. 74, N 2. P. 203-212.

14. Hanstede M.M.F., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery, 2003-2013 // Fertil. Steril. 2015. Vol. 104, N 6. P. 1561-1568.

15. Chen Y., Liu L., Luo Y., Chen M., Huan Y., Fang R. Prevalence and impact of chronic endometritis in patients with intrauterine adhesions: a prospective cohort study // J. Minim. Invasive Gynecol. 2017. Vol. 24. P. 74-79.

16. Kitaya K., Matsubayashi H., Yamaguchi K., Nishiyama R., Takaya Y., Ishikawa T. et al. Chronic endometritis: potential cause of infertility and obstetric and neonatal complications // Am. J. Reprod. Immunol. 2016. Vol. 75. P. 13-22.

17. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G., Mitola P.C., Tinelli R., Vitagliano A. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception // Am. J. Reprod. Immunol. 2018. Vol. 79. Article ID e12782.

18. Vitagliano A., Saccardi C., Noventa M., Sardo A.D.S., Saccone G., Cicinelli E. et al. Effects of chronic endometritis therapy on invitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 103-112.e1.

19. Kitaya K., Takeuchi T., Mizuta S., Matsubayashi H., Ishikawa T. Endometritis: new time, new concepts // Fertil. Steril. 2018. Vol. 110. P. 344-350. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.012

20. Kuroda K., Yamanaka A., Takamizawa S., Nakao K., Kuribayashi Y., Nakagawa K. et al. Prevalence of and risk factors for chronic endometritis in patients with intrauterine disorders after hysteroscopic surgery // Fertil. Steril. 2022. Vol. 118, N 3. P. 568-575. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.05.029 Epub 2022 Jun 17. PMID: 35718544.

21. Liu L., Yang H., Guo Y., Yang G., Chen Y. The impact of chronic endometritis on endometrial fibrosis and reproductive prognosis in patients with moderate and severe intrauterine adhesions: a prospective cohort study // Fertil. Steril. 2019. Vol. 111, N 5. P. 1002-1010.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.01.006 Epub 2019 Mar 25. PMID: 30922643.

22. Puente E., Alonso L., Laganà A.S., Ghezzi F., Casarin J., Carugno J. Chronic endometritis: old problem, novel insights and future challenges // Int. J. Fertil. Steril. 2020. Vol. 13. P. 250-256.

23. Wang Z.N., Wang M.S., Xi X. Clinical evidence of positive correlation between intrauterine adhesions and chronic endometritis: a retrospective study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2023. Vol. 27, N 10. P. 4601-4607. DOI: https://doi.org/10.26355/eurrev_202305_32467 PMID: 37259742.

24. Yao S., Zhou Z., Wang L., Lv H., Liu D., Zhu Q. et al. Targeting endometrial inflammation in intrauterine adhesion ameliorates endometrial fibrosis by priming MSCs to secrete C1INH // iScience. 2023. Vol. 26, N 7. Article ID 107201. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107201 PMID: 37456855; PMCID: PMC10344943.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)