Clinical observation of a patient with atypical hemolytic-uremic syndrome, complicated by pre-eclampsia and HELLP syndrome

• Mark A. Kurtser
• Elena I. Spiridonova
• Anastasia V. Khvatova
• Boris A. Konoplev
• Petros M. Bagdasaryan
• Oleg N. Kotenko
• Kutakova Yu.Yu.
• Tatyana Yu. Semenova
• Olga N. Kurbatskaya
• Ruslana A. Petrulevich
• Anastasia K. Medvedskaya

Abstract

Patient L., 28 years old, was admitted to the intensive care unit (ICU) of Clinical Hospital “Lapino” on September 23, 2021 at 14:53 with complaints of an increase in blood pressure (BP) to 235 and 140 mm Hg, loss of consciousness in the car for 2–3 minutes, swelling of the lower extremities, weakness, seeing dark spots in one’s vision, blurred vision at 24 weeks and 4 days of pregnancy.

From the anamnesis it is known: in 2015, a cyst and hypoplasia of the left kidney, nephroptosis on the right according to ultrasound data were diagnosed. Since 2018, she has repeatedly undergone inpatient treatment in the nephrology department with a diagnosis of chronic kidney disease, chronic glomerulonephritis (grade 3) hypertension, stage 1, risk 4.

According to MRI of the brain from 2015: aneurysm of the internal carotid artery, without surgical treatment. The previous 2 pregnancies were spontaneous, occurred against the background of increased blood pressure and ended with operative childbirth at 38 weeks and the birth of healthy children.

This pregnancy is the third, spontaneous one.

This is the third pregnancy, spontaneous. In the second trimester, episodes of increased blood pressure were noted, therapy was not taken in full. From the 24^th week swelling of the hands appeared. Complex intensive therapy was performed in ICU conditions. Due to the lack of effect from the therapy, she was urgently submitted to the operating room.

At 18:30 on September 24, 2021, a dead premature male fetus weighing 480 g, 31 cm long was born in the fetal bladder. Upon opening the fetal bladder, 50 ml of meconial amniotic fluid was poured out. Blood loss was 1000 ml (1.6% of body weight). In the early postoperative period improvement was noted.

On September 28, 2021, on the fourth day after delivery, an emergency median relaparotomy, revision, and drainage of the abdominal cavity were performed. 09/29/2021, 10/05/2021, 10/12/2021, 10/19/2021, pathogenetic complement-blocking therapy with eculizumab (elizaria) was performed in an induction regimen of 900 mg once a week for 4 weeks, and on 10/26/2021 and 11/09/2021 – in a maintenance regimen (1200 mg per week, then 1200 mg every 2 weeks). Due to the lack of positive dynamics from conservative treatment, persistent fever up to 39 °C, on October 15, 2021, diagnostic laparoscopy, sanitation and drainage of the abdominal cavity were performed. Antihypertensive therapy, antibacterial, infusion, diuretic, and anticoagulant therapy were carried out.

A total of 30 doses of freshly frozen plasma (FFP), 22 doses of erythrocyte mass, 60 doses of albumin 20% were transfused. From 10/09/2021 to 10/28/2021, 15 hemodiafiltration procedures were carried out, and daily plasma exchange procedures were carried out from 09/24/2021. The patient was discharged on 11/10/2021 in satisfactory condition to go home with clinical recommendations.

The presented clinical case will make it possible to identify risk groups among pregnant women, develop differential diagnostics, and develop treatment algorithms for the group of patients with complications under consideration. A review of the clinical example shows that timely diagnosis and adequate treatment determine a favorable prognosis.

Keywords: HELLP syndrome; thrombotic microangiopathy; atypical hemolytic-uremic syndrome; thrombocytopenia; hemodiafiltration; plasma exchange

References

1. Yan K., Desai K., Gullapalli L., et al. Epidemiology of atypical hemolytic uremic syndrome: a systematic literature review. Clin Epidemiol. 2020; 12: 295–305.

2. Loirat C., Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 60. DOI: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-60

3. Campistol J.M., Arias M., Ariceta G., et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nephrologia 2013; 33 (1): 27–45.

4. Loirat C., Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 60. DOI: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-60

5. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallee M., Caillard S., Couzi L., et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations. J Am Soc Nephrol. 2010; 21: 859–67.

6. Gupta M., Burwick R.M. Pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome. A systematic review. Obstet Gynecol 2020; 135: 46–58. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG0000000000003554

7. Bruel A., Kavanagh D., Noris M., Delmas Y., Wong E.K.S., Bresin E., et al. Hemolytic uremic syndrome in pregnancy and postpartum. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (8): 1237–47. DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.00280117

8. Huerta A., Arjona E., Portoles J., et al. A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2018; 93 (2): 450–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.06.022

9. Kozlovskaya N.L., Korotchaeva Yu.V., Shifman E.M., Kudlay D.A. Obstetric atypical hemolytic-uremic syndrome: is pregnancy or its complications to blame? Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii [Problems of Gynecology, Obstetrics and Perinatology]. 2020; 19 (4): 81–91. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-4-81-91 (in Russian)

10. Kirsanova T.V., Vinogradova M.A., Fedorova T.A. Simulators of severe preeclampsia and HELLP syndrome: various types of thrombotic microangiopathy associated with pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2016; (12): 5–14. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2016.12.5-14 (in Russian)

11. Goodship T.H., Cook H.T., Fakhouri F., Fervenza F.C., Frémeaux-Bacchi V., Kavanagh D., et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusion from a «Kidney Disease: Improving Global Outcomes» (KDIGO) controversies conference. Kidney Int. 2017; 91 (3): 539–1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.10.005

12. Clinical guidelines «Atypical hemolytic-uremic syndrome». 2021. (in Russian)

13. Clinical guidelines «Preeclampsia. Eclampsia. Edema, proteinuria and hypertensive disorders during pregnancy, childbirth and the postpartum period». 2020. (in Russian)

Учитывая повышенные маркеры воспаления, с 03.10.2021 (лейкоцитоз 17×10⁹/л, п/я 5%, СРБ - 150 мг/л, ИЛ-6 153 пг/мл, ПКТ 0,8 нг/мл) решено усилить антибактериальную терапию препаратом сульперазон 4 г 2 раза в день внутривенно. Начата процедура постоянной вено-венозной гемодиафильтрации с удалением жидкости 200 мл/ч. К терапии добавлен препарат калия хлорид 4% - 50 мл внутривенно, учитывая гипокалиемию (1,8 ммоль/л). Диурез составил 100 мл/сут.

Через 3 дня, 06.10.2021, состояние оставалось тяжелым, с клинически отрицательной динамикой, проявлялось упорной лихорадкой до 39,4 °С, общей слабостью. Тяжесть состояния обусловлена пневмонией, системностью воспалительного процесса, перитонитом, сепсисом, вызванным Klebsiella pneumonia (по результатам бактериологического посева крови).

Продолжена медикаментозная седация и искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с высокоточной оксигенацией. SpO₂ - 100%, частота дыхательных движений (ЧДД) - 20 в минуту.

Пациентка гемодинамически стабильна, АД - 130-140 мм рт.ст. Продолжается олигурия до 40 мл/ч. Питание смешанное (кабивен 2000 мл и солувит 1 флакон внутривенно, суппортан 200 мл перорально). По назогастральному зонду сброса нет.

Назначена усиленная антибактериальная терапия: колистин 1 млн ЕД по 1 флакону 3 раза в день ингаляционно и парацетамол 100 мл внутривенно при лихорадке выше 38 °С. В лабораторных показателях сохраняются высокие маркеры воспаления (лейкоцитоз до 9,18×10⁹/л, п/я 6%, СРБ - 184,1 мг/л, ИЛ-6 - 1,3 пг/мл, прокальцитонин - 1,2 нг/мл), умеренно повышены уровни мочевины и креатинина (14,1 ммоль/л и 247 мкмоль/л соответственно), ЛДГ - 461 ЕД/л, гипопротенемия - до 50,9 г/л. Диурез составил 80 мл/сут.

По результатам УЗИ брюшной полости от 06.10.2021: кпереди от подвздошно-поясничной мышцы, распространяясь до уровня нижнего полюса левой почки, визуализируется гематома размерами 115×62×70 мм (объемом ~ 500 мл). В нижних отделах брюшной полости между передней стенкой матки и задней стенкой мочевого пузыря визуализуется 500 мл свободной жидкости. В плевральных полостях около 400 мл свободной жидкости.

КТ-картина органов грудной клетки от 06.10.2021 соответствует сочетанию двусторонней полисегментарной пневмонии, ателектазов, интерстициального отека легких, двустороннему гидротораксу. По сравнению с предыдущим исследованием от 28.09.2021 значительно увеличился объем инфильтрации по типу "матового стекла".

КТ головного мозга от 06.10.2021 - сохранение признаков отека головного мозга без отрицательной динамики по сравнению с предыдущим исследованием.

08.10.2021 проведен повторный междисциплинарный консилиум. 28.09.2021 и 10.10.2021 - введение элизария в индукционном режиме 900 мг в неделю, с 26.10.2021 показано продолжение проводимой терапии 1200 мг 1 раз в 2 нед внутривенно капельно.

На фоне проводимой терапии отмечалась разнонаправленная динамика: положительная динамика в виде коррекции гематологических нарушений (тромбоцитопения до 164×10⁹/л), почечных показателей (АЛТ - 3,2 ммоль/л, АСТ - 20 мкмоль/л, ЛДГ - 474 ЕД/л), сохраняется анемия смешанного генеза средней степени тяжести (гемоглобин - 91 г/л), снижение АД в пределах 130-160/90 мм рт.ст., но сохраняются высокие провоспалительные изменения: лейкоциты - 13,1×10⁹/л, СРБ - 128 мг/л, ИЛ-6 - 40 пг/мл, ПКТ - 1 нг/мл.

Доминировали проявления сепсиса, двусторонней полисегментарной пневмонии, пареза кишечника. Отмечались анурия, умеренный отечный синдром; сохранялись признаки отека головного мозга. Менингиальной симптоматики на момент осмотра нет. Запланированы повторная установка назоеюнального зонда, продолжение проводимой антибактериальной терапии в прежнем объеме, коррекции электролитных нарушений, проведение процедур гемодиафильтрации с учетом нефротоксичности препаратов в интермитирующем режиме под контролем лабораторных показателей.

09.10.2021 продолжены ИВЛ, медикаментозная седация в связи с нарастанием отека головного мозга. Температура тела - 36,8-38,4 °С. Начата заместительная почечная терапия в связи с продолжающейся и некорригируемой консервативно олигоанурией, которая была продолжена до 28.10.2021 включительно.

Пациентка экстубирована 11.10.2021, дыхание спонтанное, адекватное. Медикаментозная седация прекращена. Общее состояние тяжелое, с положительной динамикой. Сознание ясное, пациентка контактна.

АД максимально 140 и 73 мм рт.ст., ЧСС - 85 в минуту.

УЗИ от 11.10.2024 в сравнении с предыдущим исследованием от 06.10.2021 с положительной динамикой в виде уменьшения размеров и объема гематомы между передней стенкой матки и задней стенкой мочевого пузыря до 62×48×61 мм (200-300 мл соответственно); в полости малого таза кзади от мочевого пузыря - до 148×78×128 мм (~700 мл). В плевральных полостях ~500 мл свободной жидкости.

Учитывая сохраняющуюся лихорадку до 39 °С, отсутствие положительной динамики клинически, диурез 100 мл/сут, 15.10.2021 консилиумом решено провести диагностическую лапароскопию, в ходе которой вскрыты пред- и околопузырная гематомы в левой подвздошной области, гематома в малом тазу, эвакуировано большое количество сгустков. Установлены дренажи в пузырно-маточное углубление и околопузырное пространство.

При контрольном УЗИ от 19.10.2021 наблюдается положительная динамика в виде минимального объема гематомы (150 мл) в районе подзвдошно-поясничной мышцы. В плевральных полостях 200 мл свободной жидкости.

На 28-е сутки стационарного лечения, 21.10.2021, учитывая положительную динамику по данным клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, пациентка была переведена в хирургическое отделение для дальнейшего динамического наблюдения и лечения.

За время наблюдения (до выписки): состояние средней тяжести, стабильное. Сознание ясное, ориентирована, контактна, на вопросы отвечает адекватно. Жалобы на слабость. Кожные покровы бледно-розовые, умеренно отечные. Дыхание адекватное, ЧДД - 19 в минуту, SpO₂ 99%, аускультативно жесткое, проводится по всем легочными полям.

Сохраняется гипердинамический тип кровообращения, АД максимально 150 и 90 мм рт.ст., снижается самостоятельно без гипотензивной терапии. По дренажам брюшной полости геморрагическое, серозное отделяемое. 02.11.2021 дренажи удалены. Послеоперационные повязки сухие. На протяжении всего наблюдения с 21.10.2021 темп диуреза понижен, ежедневно - по 300-400 мл желтой мочи. Питание энтеральное. Провоспалительные маркеры - с тенденцией к снижению, лейкоциты - 4×10⁹/л без лейкоцитарного сдвига, тромбоциты (по Фонио) - 147×10⁹/л. Электролитных нарушений не выявлено. Продолжена антибактериальная и диуретическая терапия.

За время наблюдения по результатам УЗИ: уменьшение гематомы кзади от мочевого пузыря до 150 мл и плеврального выпота до 100 мл. С 03.11.21 диурез составил 2000-2500 мл в стуки без диуретической терапии.

Пациентка выписана 10.11.2021 на амбулаторное лечение с клиническими рекомендациями.

Анализы при выписке: гемоглобин - 94 г/л, эритроциты - 3,4×10¹²/л, гематокрит - 27%, тромбоциты - 178×10⁹/л, лейкоциты - 3×10⁹/л, общий белок - 65,2 г/л, глюкоза - 4,3 ммоль/л, мочевина - 17 ммоль/л, креатинин 370 мкмоль/л, билирубин общий - 37 мкмоль/л, АЛТ - 2,6 Ед/л, АСТ - 4,2 Ед/л, ЛДГ - 262 Ед/л; общий анализ мочи: pH - 6,0, относительная плотность <1,003, белок - 500 мг/л.

В настоящее время пациентка находится на диспансерном наблюдении у врача-терапевта и нефролога в удовлетворительном состоянии.

Результаты и обсуждение

При выявлении у беременной тромбоцитопении необходимо проводить дифференциальную диагностику между гестационной изолированной тромбоцитопенией, первичными и вторичными ТМА.

К первичным ТМА относятся тромботическая и тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), ГУС. ТТП обусловлена дефицитом активности металлопротеиназы ADAMTS-13, расщепляющей мультимеры фактора фон Виллебранда, которые в условиях дефицита активности фермента индуцируют образование тромбов в микроциркулярном русле [11]. В лабораторных показателях выявляется повышение уровня ЛДГ и/или шизоцитоз (число шизоцитов в мазке периферической крови >1%), гаптоглобина, а также снижение активности ADAMTS-13.

Типичный ГУС [STEC-ГУС (STEC - шига-токсин продуцирующая Esherihia coli)] - инфекционно-опосредованный ГУС, наиболее частая форма ТМА (90%), этиологией которого является инфекция шига-токсин продуцирующей Escherihia coli, реже Shigella dysenteriae. Проявляется тромбоцитопенией, синдромом диареи и острой почечной недостаточностью, группа риска - дети от 6 мес до 5 лет. Клинически данный диагноз удалось исключить ввиду возраста пациентки, отсутствия диареи, рвоты, гемоколита и отсутствия лабораторного подтверждения ГУС: шига-токсина в крови и стуле.

На сегодняшний день специфических маркеров аГУС не существует, диагноз устанавливается на основании клинической картины после исключения первичных ТМА. Учитывая значения уровня креатинина >150 мкмоль/л в сочетании уровнем тромбоцитов крови >30 000/1 мкл диагноз ТТП маловероятен [12]. Уровень ЛДГ от 250 до 1056 Ед/л, гаптоглобин - 0,4% и активность ADAMTS-13 66% позволяют исключить ТТП.

Классическая триада аГУС: тромбоцитопения (<150 000×10⁹/л), гемолитическая анемия (гемоглобин <100 г/л, высокая активность ЛДГ и отрицательная проба Кумбса) и острое почечное повреждение (олиго/анурия, протеинурия). При аГУС клинически выявляются периферические и полостные отеки, поражение центральной нервной системы (отек головного мозга), сердца (дилатационная кардиомиопатия), легких (острый респираторный дистресс-синдром), желудочно-кишечного тракта, описано острое развитие сахарного диабета, полиорганной недостаточности, что также наблюдается в данном клиническом наблюдении. Основу лечения составляет плазмотерапия (плазмообмен и трансфузии СЗП). В случае почечной недостаточности выполняют гемодиафильтрацию. К патогенетической комплемент-блокирующей терапией относится препарат экулизумаб, представляющий собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG к С5 компоненту комплемента [12].

ПЭ, HELLP-синдром, аутоиммунные (системная красная волчанка, системная склеродермия, антифосфолипидный синдром, гломерулопатии) и онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция, лекарственные средства (противоопухолевые средства, ингибиторы кальциневрина, оральные контрацептивы и др.), злокачественная артериальная гипертония, трансплантация солидных органов и костного мозга составили группу вторичных ТМА [12].

Заключение

Таким образом, необходимо выделять группы риска по развитию аГУС: повторнородящие; преждевременные роды в анамнезе; хронические заболевания почек, сердца; аутоиммунные заболевания; предыдущие беременности, протекающие на фоне повышенного АД, отеков, ПЭ, HELLP-синдрома, послеродовых кровотечений. Своевременное выявление аГУС, ассоциированного с беременностью, позволяет начать терапию, положительно влияющую на проспективные результаты.

Литература

1. Yan K., Desai K., Gullapalli L. et al. Epidemiology of atypical hemolytic uremic syndrome: a systematic literature review // Clin. Epidemiol. 2020. Vol. 12. P. 295-305.

2. Loirat C., Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome // Orphanet J. Rare Dis. 2011. Vol. 6. P. 60. DOI: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-60

3. Campistol J.M., Arias M., Ariceta G. et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document // Nephrologia. 2013. Vol. 33, N 1. P. 27-45.

4. Loirat C., Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome // Orphanet J. Rare Dis. 2011. Vol. 6. P. 60. DOI: https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-60

5. Fakhouri F., Roumenina L., Provot F., Sallee M., Caillard S., Couzi L. et al. Pregnancy-associated hemolytic uremic syndrome revisited in the era of complement gene mutations // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 21. P. 859-867.

6. Gupta M., Burwick R.M. Pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome. A systematic review // Obstet. Gynecol 2020. Vol. 135. P. 46-58. DOI: https://doi.org/10.1097/AOG0000000000003554

7. Bruel A., Kavanagh D., Noris M., Delmas Y., Wong E.K.S., Bresin E. et al. Hemolytic uremic syndrome in pregnancy and postpartum // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017. Vol. 12, N 8. P. 1237-1247. DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.00280117

8. Huerta A., Arjona E., Portoles J. et al. A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome // Kidney Int. 2018. Vol. 93, N 2. P. 450-459. DOI: https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.06.022

9. Козловская Н.Л., Коротчаева Ю.В., Шифман Е.М., Кудлай Д.А. Акушерский атипичный гемолитико-уремический синдром: виновата беременность или ее осложнения? // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020. Т. 19, № 4. С. 81-91. DOI: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2020-4-81-91

10. Кирсанова Т.В., Виноградова М.А., Федорова Т.А. Имитаторы тяжелой преэклампсии и HELLP-синдрома: различные виды тромботической микроангиопатии, ассоциированной с беременностью // Акушерство и гинекология. 2016. № 12. С. 5-14. DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2016.12.5-14

11. Goodship T.H., Cook H.T., Fakhouri F., Fervenza F.C., Frémeaux-Bacchi V., Kavanagh D. et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusion from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) controversies conference // Kidney Int. 2017. Vol. 91, N 3. P. 539-531. DOI: https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.10.005

12. Клинические рекомендации "Атипический гемолитико-уремический синдром". 2021.

13. Клинические рекомендации "Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде". 2020.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)